WO2011034396A2 - 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2011034396A2
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김경희
이현기
배철민
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주식회사 삼양사
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a solid dispersion of a fibrate-based drug prepared using a heat melting process and a method for preparing the same. More specifically, the present invention, in order to improve the bioavailability of the fibrate-based drugs used in the treatment of hyperlipidemia, to form a molten complex by thermal melting the fibrate-based drugs, polymer melt base, surfactant and polymer solubilizer, The present invention relates to a solid dispersion of a fibrate-based drug obtained by solidifying and grinding the powder, and a method for producing the same.
  • solid dispersion has been widely studied as a method for dispersing a drug in an inert carrier.
  • solvent method After dissolving a water-soluble polymer as a carrier in a solvent such as an organic solvent, the solvent is distilled off or a drug is dissolved in a solvent to disperse in a carrier and then the solvent is distilled off to prepare a solid dispersion.
  • Japanese Patent Publication No. 3-1288 and Japanese Patent No. 3028404 which are prior art documents on the solvent method, are granules in which lactose and the like are granulated with a water-soluble polymer such as hydroxypropylcellulose.
  • a solid dispersion obtained by spraying and drying a liquid obtained by dissolving a polymer base of polyvinylpyrrolidone, hydroxymethyl cellulose, and methyl cellulose in an organic solvent.
  • WO 01/80828 discloses a process for preparing a mixture of a drug and one or more surfactants, heating the mixture to the melting point or higher of the poorly soluble drug, and then homogenizing the heated suspension. have.
  • the process of obtaining the final formulation is complicated and there is a fear that the drug may be recrystallized by homogenization in water.
  • 'fenofibrate 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 1-methelethyl ester
  • 'fenofibrate' 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 1-methelethyl ester
  • Micronization of fenofibrate the combination of micronized fenofibrate and surfactant, to some extent increases the bioavailability of fenofibrate, which has the advantage that the bioavailability in the fed state is the same, but the amount administered can be reduced.
  • the actual bioavailability of fenofibrate is still low, and there is room for improvement since the use of surfactants harmful to the human body can cause toxicity.
  • the present inventors have endeavored to find the optimum process conditions for preparing solid dispersions in consideration of the specificity that the fibrate-based drugs have a relatively low melting point.
  • the fibrate-based drugs, polymer melt groups, surfactants and polymers When the solubilizer is melted by heat (hot melt) to prepare a solid dispersion of the amorphous fibrate-based drug, the dissolution rate and bioavailability are remarkably improved compared to the conventional spray drying method, so that even when a small amount of drug is administered, an equivalent drug can be obtained. And the present invention was completed.
  • the solid dispersion according to the heat melting method of the present invention has the following advantages over the spray drying method.
  • the spray drying method must use high pressure and must use organic solvents, so it can be harmful to human body such as workers, environmental pollution, and organic solvents may remain in the final product.
  • the spray-dried ' manufactured by the spray drying method is too large to be difficult to formulate a large volume and the process of smashing for the reduction of the volume is essential.
  • the heat-dissolving solid dispersion according to the present invention does not use the organic solvent, there is no problem caused by the use of the organic solvent as described above, the volume of the powder is convenient to handle and layer the molten composition in the accelerator The advantage of being able to make a product have.
  • the present invention is to improve the dissolution rate and bioavailability of fibrate, a poorly soluble drug, by providing a solid dispersion of the fibrate-based drug obtained by thermal melting of the fibrate-based drug, a polymer melting base, a surfactant and a polymer solubilizer. .
  • the present invention is to provide a method for producing a solid dispersion of the fibrate-based drug by a heat melting method.
  • the present invention provides a solid dispersion of a fibrate drug obtained by thermal melting a fibrate drug, a polymer melting base, a surfactant, and a polymer solubilizer.
  • Another aspect of the present invention comprises the steps of melting the fibrate-based drug, the polymer melt base, the surfactant and the polymer solubilizer at 50 to 150 ° C to form a polymer melt complex; Cooling the polymer melt mixture to 15 to 30 ° C. to solidify it; And to provide a method for producing a solid dispersion of the fibrate-based drug comprising the step of preparing the fine particles by grinding the solidified polymer complex.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating hyperlipidemia, which comprises a solid dispersion of a fibrate drug obtained by thermal melting a fibrate drug, a polymer melting machine, a surfactant, and a polymer solubilizer as an active ingredient.
  • the present invention provides a solid dispersion of the fibrate-based drug comprising a fibrate-based drug, a polymer melt base, a surfactant, and a polymer solubilizer.
  • the present invention provides a solid dispersion of a fibrate drug obtained by thermal melting a fibrate drug, a polymer melt base, a surfactant, and a polymer solubilizer.
  • the fibrate-based drug is used to treat hyperlipidemia.
  • Fenofibric acid esters including fenofibrate, known to be shown, fenofibric acid, benzafibrate, binifibrate, clinofibrate, ciprofibrate, clofibrate ), Clofibride, etofibrate, etofiline clofibrate, gemfibrozil, pirifibrate, ronifibrate, ronfibrate, simfibrate ( simfirate), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention prepares a solid dispersion by melting the fibrate-based drug and the polymer melt base with heat so that the fibrate-based drug is eluted in the intestinal tract, which is an absorption site.
  • polymer melt base examples include polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinylpyrrolidone binil acetate copolymer, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid polymer, and the like, and preferably polystyrene glycol.
  • the average molecular weight of the polymer melter agent is 2,000 to 10,000 Daltons, preferably 4,000 to 8,000 Daltons.
  • the melter agent helps to melt the drug to be uniformly mixed in the oil phase and serves as an absorption improvement mechanism.
  • the weight ratio of the fibrate-based drug and the polymer melter may be in the range of 1: 0.1 to 1: 3, preferably, 1 : 5 to 1: 2. If the ratio of the polymer melt base to the drug is greater than 3, it is unsuitable for formulation due to the sticky surface properties, and if it is less than 0.1, there is no effect of improving the bioavailability of the drug.
  • the surfactant of the present invention is a polymer surfactant, preferably poloxamer, alpha tocopheryl polyethylene glycol succinate, polyoxyl 40 stearate, polysorbate, Sodium lauryl sulfate, docusate sodium (docusate) one or two or more combinations selected from the group consisting of sodium). More preferably poloxamer. Since the surfactant of the present invention mediates the bond between the amorphous fibrate-based drug produced after melting and cooling and the polymer melt base, the surfactant and the polymer melt base serve to increase the dissolution of the fibrate-based drug.
  • the poloxamer may have a HLB value of 20 to 30, and preferably poloxamer 188,407 and the like.
  • the weight ratio of the fibrate-based drug and the surfactant may range from 1: 0.1 to 1: 5, preferably 1: 1 to 1: 3. If the ratio of the surfactant to the drug is less than 0.1, there is no effect of improving the bioavailability of the drug, and if it exceeds 5, the dosage of the agent increases, which causes problems in formulation.
  • the weight ratio of polymer melt base to surfactant is 10: 1 to 1:10, more preferably 2: 1 to 1: 2.
  • the polymer solubilizer according to the present invention preferably has a melting temperature of 40 to 60 ° C, a glass transition temperature of 100 to 200 ° C. Specifically, it is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyvinylpyridone (PVP), etc., Preferably it is HPMC.
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • PVP polyvinylpyridone
  • HPMC HPMC
  • the weight ratio of the fibrate-based drug and the polymer solubilizer may range from 1: 0.1 to 1: 2, preferably from 1 :(). 5 to 1: 2. If the weight ratio of the polymer solubilizer is greater than 2, the amount of the polymer solubilizer is too high to prepare a melt mixture, and if it is less than 0.1, there is no solubility improvement effect.
  • the polymer solubilizing agent of the present invention is included to increase the solubility of the solid dispersion, and may be included in the solid dispersion by melting and cooling with the fibrate-based drug.
  • the dissolution rate of the drug may be increased. I can regulate it. As the content of the surfactant and the polymer solubilizing agent increases, the dissolution rate of the drug increases, but it is preferable not to exceed 10 times the weight of the fibrate-based drug in consideration of one dose.
  • the size and shape of the solid dispersion according to the present invention is not particularly limited, but is in the form of fine particles of 10 to l, 000 um, more preferably 500 to 800 um, more preferably 300 to 800 um.
  • the most preferred weight ratio of fibrate-based drug: polymer melt base: surfactant: polymer solubilizer is 1: 1: 2: 1.
  • a fibrate-based drug, a polymer melting base, a surfactant, and a polymer solubilizing agent are melted under 50 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C., more preferably 80 to 100 ° C. Forming a homogeneous melt mixture; Cooling the polymer melt mixture to 15 to 30 ° C. to solidify it; And to provide a method for producing a solid dispersion of the fibrate-based drug comprising the step of preparing the fine particles by grinding the solidified polymer complex.
  • the drug, the polymer melt base, the surfactant and the polymer solubilizer may be melted at the same time after mixing or individually melted in any order.
  • a surfactant such as poloxamer and 10 to 40 parts by weight of polyethylene glycol are mixed and melted under stirring at 80 to 100 ° C., followed by 10 to 40 parts by weight of hydroxypropylmethylsalose.
  • the mixture is homogenized with stirring, 20 parts by weight of the fibrate-based drug is added thereto, melted with stirring, and finely pulverized into fine particles to prepare a solid dispersion.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating hyperlipidemia comprising a solid dispersion of a fibrate drug obtained by thermal melting of a fibrate drug, a polymer melting base, a surfactant, and a polymer solubilizer.
  • the solid dispersion of the fibrate-based drug according to the present invention has a markedly improved dissolution rate and bioavailability, so that even when a small amount of drug is administered, an equivalent drug can be obtained.
  • the solid dispersion obtained by thermal melting of the fibrate-based drug, the polymer melt base, the surface active agent, the polymer solubilizing agent is the dissolution test according to the second method (Rotational speed lOOrpm) to 80 by weight of the drug 0/0 or higher is eluted within 30 minutes.
  • the solid dispersion according to the invention for Pharmacopoeia ninth revised second method for measuring the dissolution rate by, within 5 minutes fibrate 30 parts by weight of a drug 0/0 or more has a dissolution pattern that is dissolved within 60 parts by weight of a drug 0/0 or more, at least 80 wt% of the drug within 30 minutes and 15 minutes.
  • the present invention provides a method for Pharmacopoeia ninth revised second method (paddle method, rotation number lOOrpm) for measuring the dissolution rate by, within 5 minutes fibrate 50 parts by weight of a drug 0/0 or more, within 15 minutes of drug of 80 wt% or more, within 30 minutes 95 parts by weight of a drug 0/0 provides a solid dispersion having an elution pattern is dissolved.
  • addle method rotation number lOOrpm
  • Solid dispersions or pharmaceutical compositions according to the invention may be prepared from pharmaceutically acceptable surfactants, preservatives, complexes, electrolytes, diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, sweeteners, flavoring agents, and coloring agents as necessary. It may further include one or more selected, and may further include an antihypertensive agent, an antihyperlipidemic agent and the like as other active ingredients. Any of the above components can be added during formulation of the solid dispersion of the present invention or after preparation.
  • Solid dispersions or pharmaceutical compositions of the fibrate-based drugs prepared according to the present invention may be formulated into pharmaceutical preparations containing a therapeutically effective amount of the drug.
  • it may be prepared as an oral dosage form such as tablets, tablets, granules and dry syrups, eye drops, nasal sprays or inhaled pharmaceutical compositions.
  • tablet formulations more preferably tablets by direct method, are most preferred, in which case they can be prepared by excipients and manufacturing techniques for conventional tablet formulations.
  • Oral dosage forms formed into tablets can be prepared by conventional tablet preparation techniques, including conventional ingredients or excipients, including surfactants, preservatives, complexes, electrolytes, diluents, disintegrants, binders, lubricants, glidants, Sweetening, flavoring or coloring agents may be further included.
  • the tablets have stability, flavor, convenience of taking, appearance, etc. Film-coating can be done for the purpose of improvement.
  • Dosage and frequency of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention may be adjusted in consideration of factors such as the age, condition, weight of the patient, the severity of the disease to be treated.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention may be about 40 to 200 mg / day, which may be administered once or in several doses.
  • the solid dispersion of the fibrate-based drug according to the present invention has a remarkably improved dissolution rate and bioavailability compared to the fenofibrate preparation prepared by the conventional spray drying method, so that even when a small amount of drug is administered, an equivalent drug can be obtained.
  • the method for producing a solid dispersion according to the present invention is not only economical process because the process is simple and does not require additional equipment, and there is no fear that the organic solvent will remain in the final product because the organic solvent is not used in the chemical manufacturing step. It is an environmentally friendly and bio-friendly manufacturing process with no possibility of environmental pollution by organic solvents.
  • Example 1 is a SEM photograph of the solid dispersion of Example 1.
  • FIG. 2 is a DSC analysis result of the solid dispersion and the control sample 1 (lipidyl supra ® tablet) of Example 1 based on the control sample 2 (crystalline fenofibrate).
  • the solidified mass was crushed to a suitable size and pulverized into fine particles using ERWEKA AR402 (ERWEKA GmbH, Germany) equipped with 800um stainless steel sieve to obtain a solid dispersion.
  • Example 3 Fine particles were obtained by the same ingredients and processes as in Example 1, except that 10 g of hydroxypropylmethylcell was used.
  • Fine particles were obtained by the same ingredients and processes as in Example 1, except that 4 g of hydroxypropylmethylsalose was used.
  • Example 4 20 g polyethylene glycol 4000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, Japan), 20 g poloxamer 188 (Lutrol F68, BASF, Germany), 10 g hydroxypropylmethylcelose 2910 (Pharmacoat 606, ShinEtsu, Japan).
  • 20 g of fenofibrate was placed in a beaker and mixed while heating to about 90 ° C. After complete melting and mixing, it was spread out in a separate container for 4 hours, and allowed to stand at room temperature.
  • Example 2 the solid dispersion obtained in Example 1 was used, and Lipidyl Supra 8 tablet (Green Cross, South Korea) and crystalline fenofibrate (East FTL, South Korea), which are commercially available fenofibrate formulations, were used as Control Samples 1 and 2.
  • Control Sample 1 (lipidyl supra ® tablets) showed the same crystallinity as Control Sample 2 (crystalline fenofibrate), it can be seen that the solid dispersion of Example 1 is present in an amorphous form.
  • Dissolution test conditions are as follows.
  • the test method was the 9th amendment of the Korean Pharmacopoeia and the 2nd method (paddle method) and LABFINE Dissolution tester (LABFINE, Republic of Korea) was used as the dissolution apparatus.
  • LABFINE Dissolution tester (LABFINE, Republic of Korea) was used as the dissolution apparatus.
  • Sodium lauryl sulfate (Sigma, USA) 0.025M solution in 100 mL of temperature was maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C, each group was tested for dissolution behavior by rotating the paddle at 100 rpm.
  • Control sample 2 (crystalline fenofibrate) showed a very low dissolution rate at a given dissolution condition, whereas commercial control sample 1 (lipidyl supra ® tablets) showed a relatively high dissolution rate, and the solid dispersion according to the invention Excellent dissolution rate and dissolution rate were shown.
  • Test Example 2
  • Example 2 showed an excellent aspect in both dissolution rate and dissolution rate compared to the sample of Comparative Example 1 or 2.
  • Test Example 3
  • Example 1 the solid dispersion obtained in Example 1 was used, and as a control sample, Lipidyl Supra 8 tablet (Green Cross, South Korea), a commercially available fenofibrate formulation, was administered to white rats under the following conditions.
  • Lipidyl Supra 8 tablet Green Cross, South Korea
  • AUC 24hr and Cmax increased by approximately 14 and 172%, respectively, compared to the control sample, which is a commercial product, indicating that the bioavailability was improved.

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Abstract

피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 고체 분산체를 얻어지고, 고지혈증의 치료에 사용되는 피브레이트계 약물의 생체이용률이 개선된 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체, 및 그 제조 방법이 제공된다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 【기술분야】
본 발명은 열용융 공정을 이용하여 제조된 피브레이트계 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 고지혈증 치료에 사용되는 피브레이트계 약물의 생체이용률을 개선하기 위하여, 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융하여 용융 흔합체를 형성하고， 이를 넁각하여 고형화하고, 분쇄하여 얻어진 피브레이트계 약물의 고체분산체， 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
【배경기술】
약학의 눈부신 발달로 여러 가지 고성능 신약들이 개발되고 있다. 그러나, 개발되는 많은 약물들은 낮은 용해도로 인하여 임상에서의 사용이 극히 제한되고 있다.
이러한 난용성 약물의 용출률 개선을 위하여 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법에는 약물의 화학적 변형 또는 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형을 위한 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 프로드럭법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기， 결정형 변형법， 결정 다형체 형성법， 계면활성제 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 특히, 약물의 용해성 및 흡수성을 높이기 위해서, 약물의 미세화, 비결정화， 고체 분산체화 등 다양한 제제화 방법이 제안되고 있다.
이 중에서 고체 분산체화는 불활성인 담체 중에 약물을 분산시키는 방법으로서 널리 검토되어 왔다.
고체 분산체의 제조 방법으로서 몇몇 방법이 제안되어 있지만, 일반적으로 사용되는 방법으로서 용매법을 들 수 있다. 용매법은 약물과 담체인 수용성 고분자를 유기 용제 등의 용매 중에 용해시 킨 후에 용매를 증류 제거하거나， 또는 약물을 용매에 용해시켜 담체 중에 분산시 킨 후 용매를 증류 제거하여 고체 분산체를 제조하는 방법 이다.
용매법 에 대한 선행 기술 문헌인 일본 특허 공고 (평) 3-1288호와 일본 특허 제 3028404호는 락토오스 등을 히드톡시프로필셀를로오스와 같은 수용성 고분자로 조립한 세 립상으로， 난용성 약물인 니페디핀과 폴리 비 닐피롤리돈， 히드록시메틸셀를로오스, 메틸셀를로오스 둥의 고분자 기 제를 유기 용제에 용해시 킨 액을 분무, 건조시켜 얻어진 고체 분산체를 개시하고 있다.
한편, WO 01/80828호는 약물 및 1종 이상의 계면활성 제로 이루어진 흔합물을 제조하고, 이 흔합물을 난용성 약물의 융점 또는 그 이상까지 가열한 후, 가열된 현탁액을 균질화하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 최종 제형을 얻기까지 의 공정 이 복잡하고， 물에서 균질화함으로써 약물이 재결정화 될 우려 가 있다.
특히 세계적으로 널리 사용되고 있는 고지 혈증 치료제인 피브레이트계 약물 중 하나인 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시 ]-2-메틸 -프로판산, 1-메텔에틸 에스테르 (이하 '페노피브레이트'라 한다)는 물에 잘 녹지 ᅳ않는 난용성 약물이다. 따라서， 페노피브레이트의 경구투여시 용출률이 낮아 신속한 약물방출이 이루어지지 않고 이로 인하여 생체이용률이 낮다는 문제점 이 있어， 페노피브레이트 제제의 생체이용률 개선을 위 한 많은 노력 이 이루어져 왔다.
이 중 일부는 페노피브레이트의 에 멀션 및 현탁액을 이용하여 생체 이용률을 개선하고자 하였으며 , 또 다른 일부의 경우는 특정 중합체 또는 계면 활성 제 첨가제 및 미세화된 페노피브레이트 제제를 개시하고 있다. 예를 들어， 미국 특허 게 4,895,726호 및 제 5,880,148호는 페노피브레이트를 계면 활성 제와 함께 공동 미세화 (tnicronized)하는 것을 개시하고 있고， 미국 특허 출원 공개 제 20030224059호는 약학적 활성성분의 미세 입자, 이를 포함하는 약물 전달 비히클 및 이 의 제조 방법을 개시하고 있다. 페노피브레이트의 미세화， 미세화된 페노피브레이트와 계면 활성제의 조합은 페노피브레이트의 생체이용률을 어느 정도까지는 높여, 섭식 상태에서의 생체이용률은 동일하지만 투여하는 양을 감소시킬 수 있다는 장점을 가진다. 하지만， 페노피브레이트의 실제 생체이용률은 여전히 낮고， 인체에 유해한 계면활성제의 사용으로 독성을 유발할 수 있으므로 개선의 여지가 있다.
따라서， 고지혈증의 치료에 사용되는 약물인 피브레이트계 약물의 생체이용률을 안전한 방법으로 보다 효율적으로 개선하기 위한 기술의 개발이 요구된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】 °
이에, 본 발명자는 피브레이트계 약물이 비교적 낮은 융점을 갖는다는 특수성을 고려하여 고체분산체 제조시의 최적의 공정 조건을 찾아 내기 위하여 노력한 결과, 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기게, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열로 용융시켜 (핫 멜트) 무정형 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제조하면 종래의 분무건조 방식 등에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 열용융 방법에 따른 고체분산체는 분무건조 방식에 비하여 다음과 같은 장점이 있다. 분무건조 방식은 고압을 이용하고 유기용매를 필수적으로 사용하여야 하므로 작업자 등의 인체에 유해할 수 있고 환경 오염의 가능성이 있으며 최종 제품에 유기용매가 잔존할 가능성도 있다. 또한 분무건조 방식으로 ' 제조된 분무건조체는 부피가 너무 커서 제형화하는데 어려움이 많으며 부피의 감소를 위하여 강타하는 과정이 필수적으로 요구된다. 그러나, 본 발명에 따른 열용융 방식의 고체분산체는 유기용매를 사용하지 않아 상기한 바와 같은 유기용매 사용에 의해 발생되는 문제점이 없고, 분체의 부피가 작아서 다루기 편리하며 용융된 조성물을 갑셀에 층진하거나 타정하여 바로 제품을 만들 수 있다는 장점이 있다.
본 발명은 피브레이트계 약물， 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻어진 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공하여 난용성 약물인 피브레이트의 용출률 및 생체이용률을 개선하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 열용융 방식에 의하여 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다.
본 발명의 다른 한 면은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 50 내지 150°C에서 용융시켜 고분자 용융 흔합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 흔합체를 15 내지 30°C로 냉각하여 고형화하는 단계; 및 상기 고형화된 고분자 흔합체를 분쇄하여 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기계, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
이하， 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제， 계면활성제 및 고분자 가용화제를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다. 구체적으로， 본 발명은 피브레이트계 약물， 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다.
피브레이트계 약물
본 명세서에서 피브레이트계 약물이란 고지혈증 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 페노피브레이트를 포함하여 페노피브린산 에스테르， 페노피브린산, 벤자피브레이트 (benzafibrate), 비 니피브레이트 (binifibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 클로피브리드 (clofibride), 에토피브레이트 (etofibrate), 에토필린 클로피브레이트 (etofylline clofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 피 리피브레이트 (pirifibrate), 로니피브레이트 (ronifibrate), 심피브레이트 (simfirate), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 해석 된다.
고분자 용융 기 제
피브레이트계 약물과 같은 난용성 약물의 고체분산체를 제조하여 약물의 용출을 개선하여 생체이용률을 높이 기 위해서는 약물의 홉수부위에서 용출률을 높게 유지할 수 있는 담체의 종류와 함량비를 결정하는 것이 중요하다. 본 발명은 피브레이트계 약물이 흡수 부위 인 장관에서 다량 용출되도록 피브레이트계 약물과 고분자 용융 기 제를 열로 용융시 켜 고체분산체를 제조한다.
고분자 용융 기제의 예로는 폴리에 틸렌글리콜， 폴리프로필렌글리콜， 폴리 비 닐피롤리돈비 닐아세테이트 공중합체, 폴리 비 닐알코을， 폴리아크릴산중합체 등을 들 수 있으며， 바람직하게는 폴리에 틸렌글리콜이다. 상기 고분자 용융기 제의 평균 분자량은 2,000 내지 10,000달톤， 바람직하게는 4,000 내지 8,000달톤이다. 상기 용융기 제는 약물의 용융을 도와 균일하게 오일상으로 흔합시 키고， 흡수개선 기 제로서 역할을 한다.
피브레이트계 약물과 고분자 용융기 제의 중량비는 1 :0.1~1 :3, 바람직하게는 1 :으5~1 :2 범위 일 수 있다. 약물에 대한 고분자 용융 기 제의 증량비가 3을 초과하면 끈적 한 표면 물성으로 인해 제형화에 부적합하며， 0.1 미 만이면 약물의 생체이용율 개선 효과가 없다.
계면활성 제
본 발명의 계면활성제는 고분자 계면활성제이며， 바람직하게는 폴록사머， 알파 토코페릴 폴리 에 틸렌 글리콜 숙시 네 이트 (alpha tocopheryl polyethylene glycol succinate), 폴리옥실 40 스테아레이트 (polyoxyl 40 stearate), 폴리솔베 이트, 소디움 라우릴 설페이트， 도쿠세이트 소디움 (docusate sodium)으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 흔합물이다. 더 바람직하게는 폴록사머이다. 본 발명의 계면활성제는 용융 및 냉각 후 생성된 무정형의 피브레이트계 약물과 고분자 용융기제 사이의 결합을 매개하므로, 계면활성제 및 고분자 용융 기제는 피브레이트계 약물의 용출을 증가시키는 역할을 한다. 본 발명의 구체예에서 폴록사머는 HLB의 값이 20 내지 30인 것일 수 있고, 바람직하게는 폴록사머 188,407 등을 들 수 있다. 피브레이트계 약물과 계면활성제의 중량비는 1:0.1 내지 1:5， 바람직하게는 1:1 내지 1:3 범위일 수 있다. 약물에 대한 계면활성제의 비율이 0.1 미만이면 약물의 생체이용률 개선 효과가 없으며， 5를 초과하면 제제의 용량이 커져 제형화에 문제가 있다.
바람직한 구체예에서, 고분자 용융기제와 계면활성제의 중량비는 10:1 내지 1:10이며， 보다 바람직하기는 2:1 내지 1:2이다.
고분자 가용화제
본 발명에 따른 고분자 가용화제는 용융온도가 40 내지 60°C이고, 유리 전이 온도가 100 내지 200°C인 것이 바람직하다. 구체적으로, 히드록시프로필메틸셀를로스 (HPMC), 폴리비닐피를리돈 (PVP) 등이며, 바람직하게는 HPMC이다. 고분자 용융기제와 고분자 가용화제를 동시에 기제로 사용할 경우, 고분자 용융기제에 가용화제가 용해되어 고분자 용융기제를 단독으로 사용할 경우보다 약물의 용해도를 극대화 시킬 수 있다. 본 발명에 따른 HPMC의 예로 HPMC 2910， 2906， 2208, 1828 등을 들 수 있다. 피브레이트계 약물과 고분자 가용화제의 중량비는 1:0.1~1:2, 바람직하게는 1:().5 내지 1:2 범위일 수 있다. 고분자 가용화제의 중량비가 2를 초과하면 고분자 가용화제의 양이 너무 많아 용융흔합체를 제조할 수 없으며 ,0.1 미만이면 용해도 개선 효과가 없다.
본 발명의 고분자 가용화제는 고체 분산체의 용해도 증가를 위하여 포함되며, 피브레이트계 약물과 함께 용융 및 냉각되어 고체분산체에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체 제조시 고분자 용융기계, 계면활성제, 및 고분자 가용화제의 종류 및 함량을 적절히 조절하면 약물의 용출 속도를 조절할 수 있다. 계면활성제 및 고분자 가용화제의 함량이 증가할수록 약물의 용출 속도가 증가되지만 1회 복용량을 고려하여 피브레이트계 약물 중량의 10배를 넘지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 고체분산체의 크기 및 형태는 특별히 제한되지는 않으나, 10 내지 l,000um, 더 바람직하게는 500 내지 800um, 더욱 바람직하게는 300 내지 800um의 미립자 형태인 것이다.
본 발명의 일 구현예에서 피브레이트계 약물:고분자 용융기제:계면활성제:고분자 가용화제의 가장 바람직한 중량비는 1:1:2:1이다. 본 발명의 다른 한 면은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 50 내지 150°C, 바람직하게는 80 내지 120°C, 더 바람직하게는 80 내지 100 °C 하에서 용융시켜 균질한 용융 혼합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 흔합체를 15 내지 30°C로 냉각하여 고형화하는 단계; 및 상기 고형화된 고분자 흔합체를 분쇄하여 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 약물， 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제는 흔합 후 동시에 용융시키거나, 순서에 상관없이 개별적으로 용융시킬 수 있다.
바람직한 구체예에서， 폴록사머와 같은 계면활성제 20 내지 60중량부 및 폴리에틸렌글리콜 10 내지 40중량부를 흔합하여 80 내지 100°C 하에서 교반하면서 용융시킨 다음， 히드록시프로필메틸샐를로오스 10 내지 40중량부를 추가하여 교반하면서 균질화시키고， 여기에 피브레이트계 약물 20중량부를 넣고 교반하면서 용융시킨 다음 넁각하여 미립자로 분쇄하여 고체분산체를 제조한다.
본 발명은 또한 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제， 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피브레이트계 약물의 고체분산체는 용출률과 생체이용률이 현저하게 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서， 피브레이트계 약물， 고분자 용융기제, 계면활성게, 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 고체분산체는 대한약전 용출시험법 제 2법 (회전수 lOOrpm)에 따라 용출시험할 때， 약물의 80중량0 /0 이상이 30분 이내에 용출된다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 고체분산체는 대한약전 제 9개정 제 2법 (패들법， 회전수 lOOrpm)에 의해 용출율을 측정할 때, 5분 이내 피브레이트계 약물의 30중량0 /0 이상, 15분 이내 약물의 60중량0 /0 이상, 30분 이내 약물의 80중량 % 이상이 용해되는 용출패턴을 가진다. 바람직하게는， 본 발명은 대한약전 제 9개정 제 2법 (패들법, 회전수 lOOrpm)에 의해 용출율을 측정할 때, 5분 이내 피브레이트계 약물의 50중량0 /0 이상， 15분 이내 약물의 80중량 % 이상, 30분 이내 약물의 95중량0 /0이 용해되는 용출패턴을 가지는 고체분산체를 제공한다.
본 발명에 따른 고체분산체 또는 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 계면활성제， 보존제, 착제, 전해질, 희석계, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제， 감미제, 향미제， 및 착색제로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며， 또한 다른 활성성분으로서 항고혈압제， 항고지혈증제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기한 임의 성분은 본 발명의 고체분산체 제조시 또는 제조 후 제형화할 때 넣을 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 피브레이트계 약물의 고체분산체 또는 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 함량의 약물을 함유하는 약제학적 제제로 제형화할 수 있다. 예컨대, 정제， 갑샐제， 과립제 및 건조시럽제와 같은 경구 투여용 제형， 점안용, 비강 분무용 또는 흡입용 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 인，허가 상의 용이성과 상품성을 판단할 때, 정제 제형， 더 바람직하게는 직타법에 의한 정제가 가장 바람직하며 이 경우 통상적인 정제 제형에 대한 부형제와 제조기술로 제조할 수 있다. 정제로 성형된 경구 투여용 제제의 경우 통상적인 성분 또는 부형제를 포함하여 통상적인 정제 제조기술로 제조할 수 있는데, 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제， 감미제, 향미제 또는 착색제를 추가로 포함될 수 있다. 또한, 정제는 안정성, 향미， 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅을 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령， 상태, 체중， 치료하고자 하는 질환의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 조절될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량은 약 40 내지 200mg/day 정도일 수 있으며， 이를 1회 투여하거나 분량하여 여러 번 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 피브레이트계 약물의 고체분산체는 종래의 분무건조 방식 등에 의하여 제조된 페노피브레이트 제제에 비하여 용출률과 생체이용률이 현저하게 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다.
또한， 본 발명에 따른 고체분산체 제조방법은 공정이 단순하고 별도의 설비가 필요 없어 경제적인 공정일 뿐만 아니라， 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없는 환경 친화적, 생체 친화적 제조 공정이다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 실시예 1의 고체분산체의 SEM사진이다.
도 2는 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)를 기준으로 나타낸 실시예 1의 고체분산체 및 대조시료 1(리피딜 슈프라 ®정)의 DSC 분석결과이다.
도 3은 시험예 1에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 4는 시험예 2에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 5는 시험예 3에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 6은 시험예 4에 따른 약물 투여 후 측정한 혈중 약물 농도 그래프이다. 【발명의 실시를 위한 형태】
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. 실시예 1
폴리에틸렌글리콜 6000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 20 g과 폴록사머 188 (Lutrol F68, BASF, 독일) 40g을 비커에 넣고 약 90°C로 가열하여 녹이며 교반하여 흔합하였다. 완전히 용융된 후 히드록시프로필메틸 샐를로오스 2910(Pharmacoat 606, ShinEtsu, 일본) 20g을 앞의 용융액에 가하고 교반하여 균일하게 하였다. 여기에 페노피브레이트 20g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융, 흔합된 후 4시간 동안 별도의 용기에 넓게 펼쳐 실온으로 넁각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고， 이를 800um stainless steel sieve가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.
얻어진 고체분산체를 주사 전자 현미경 (SEM, 모델명: FE-SEM: Jeol (Japan) / JSM-6335F)을 이용하여 관찰하였다 (도 1). 실시예 2
히드록시프로필메틸셀를로오스 10g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다. 실시예 3
히드록시프로필메틸샐를로오스 4g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다. 실시예 4 폴리에틸렌글리콜 4000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 20g, 폴록사머 188 (Lutrol F68, BASF, 독일) 20g, 히드록시프로필메틸셀를로오스 2910 (Pharmacoat 606, ShinEtsu, 일본) 10g 및 . 페노피브레이트 20g을 비 커 에 넣고 약 90°C로 가열하면서 흔합하였다. 완전히 용융, 흔합된 후 4시 간 동안 별도의 용기에 넓 게 펼쳐 실온으로 넁각하였다.
완전히 굳은 덩어 리를 적 당한 크기로 부수고， 이를 800um stainless steel sieve가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미 립자로 분쇄하여 고체분산체를 얻었다. 비교예 1
히드록시프로필메틸셀를로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시 예 1과、동일한 성분 및 공정으로 미 립자를 얻었다. 비교예 2
폴록사머 및 히드록시프로필메틸샐를로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시 예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미 립자를 얻었다. 비교예 3
페노피브레이트 10g 및 히드톡시프로필메틸셀를로오스 (HPMC) 10g을 비 커 에 넣고 가열하였으나 녹지 않고 탄화되 었다. 따라서 , HPMC 만을 사용할 경우는 고체분산체가 얻어지지 않았다. 비교예 4
라우로일 마크로골글리세라이드 20g을 비 커에 넣고 약 80°C로 가열하여 녹이며 교반하였다. 완전히 용융된 후 페노피브레이트 20g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융, 흔합된 후 별도의 용기 에 넓 게 펼쳐 넁각하였다.
실온에 방치하여도 고화되지 않고 액상으로 남아있어 미 립자로 만들 수 없었다. 시험예 1
시료로서 실시예 1에서 얻어진 고체 분산체를 사용하고, 대조시료 1 및 2로서 시판되고 있는 페노피브레이트 제제인 리피딜 슈프라⑧정 (녹십자, 대한민국) 및 결정질 페노피브레이트 (동방 FTL, 대한민국)를 사용하였다.
시료 및 대조시료를 시차주사열량계 (DSC)(모델명 ： TA Instrument (USA) I DSC Q100, 온도조건: 0°C~300°C)로 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2로부터 대조시료 1(리피딜 슈프라 ®정)은 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)와 같이 결정성을 나타내었으나， 실시예 1의 고체분산체는 무정형으로 존재함을 알 수 있다.
또한, 시료 및 대조시료에 대해 아래의 조건으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 표 1 및 도 3에 나타내었다.
용출 시험 조건은 다음과 같다. 시험방법은 대한약전 제 9개정, 제 2법 (패들법)을 사용하였으며 용출기구는 LABFINE Dissolution tester (LABFINE, 대한민국)를 사용하였다. 라우릴황산나트륨 (Sigma, 미국) 0.025M 용액 lOOOmL에 온도는 37±0.5°C로 유지시키며, lOOrpm으로 패들을 회전시키며 각 군의 용출 양상을 시험하였다.
[표 1]
Figure imgf000014_0001
1) 리피딜 슈프라⑧정
2) 결정질 페노피브레이트
주어진 용출 조건에서 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)는 매우 낮은 용출률을 보인 반면, 시판되는 대조시료 1(리피딜 슈프라 ®정)은 비교적 높은 용출률을 보였고, 본 발명에 따른 고체분산체는 그 보다 더 우수한 용출속도 및 용출률을 보였다. 시험예 2
실시 예 2， 비교예 1 및 2에서 얻어진 시료에 대해 시험 예 1과 동일한 조건으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 표 2 및 도 4에 나타내었다.
[표 2]
Figure imgf000015_0001
도 4 및 표 2에 나타난 바와 같이 , 실시 예 2의 시료가 비교예 1 또는 2의 시료에 비하여 용출 속도 및 용출률 모두에서 우수한 양상을 보였다. 시험예 3
실시 예 1 내지 3에서 얻어진 시료에 대하여 시험 예 1과 같은 조건으로 용출 시험올 실시하고 그 결과를 표 3 및 도 5에 나타내었다.
[표 3]
Figure imgf000015_0002
표 3에 나타난 용출 양상에 따르면, 사용된 히드록시프로필메틸셀를로오스의 양이 증가함에 따라 용출 속도가 크게 개선됨을 확인할 수 있다. 시험 예 4
시료로서 실시 예 1에서 얻어진 고체분산체를 사용하고， 대조시료로서 시판되고 있는 페노피브레이트 제제인 리피 딜 슈프라⑧정 (녹십자, 대한민국)을 사용하여 다음과 같은 조건으로 흰 쥐 에 투여 한 뒤， 주성분인 페노피브레이트의 체내 대사체인 페노피브레이트의 약물동력학적 변수들， AUC(Area Under Concentration)24hr, Cmax (maximum concentration), 및 ti/2(half life)을 측정하고, 그 결과를 표 4 및 도 6에 나타내었다.
- 실험동물: 스프라그 -돌리 (Sprague-Dawley)계 웅성 흰쥐 (Charles River Laboratories (Orient, Korea))
- 투여 량 : 50mg/kg
1% CMC (High viscosity carboxymethylcellulose, Sigma, 미국) 용액에 현탁 후 경구 투여 .
- 채혈량 : 400uL
- 채혈시 간: 투여 후 30분, 1, 1.5, 2, 4, 6， 8, 24시 간
[표 4]
Figure imgf000016_0001
시판 제품인 대조시료에 비하여 AUC24hr 및 Cmax가 각각 약 14으¼, 172% 증가하였으므로， 생체이용률이 향상되 었음을 알 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
1. 피브레이트계 약물， 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체.
2. 제 1항에 있어서, 상기 피브레이트계 약물은 페노피브레이트, 페노피브린산 에스테르, 페노피브린산, 벤자피브레이트， 비니피브레이트, 클리노피브레이트， 시프로피브레이트, 클로피브레이트， 클로피브리드, 에토피브레이트, 에토필린 클로피브레이트, 겜피브로질， 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트， 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인, 고체 분산체.
3. 제 1항에 있어서， 상기 고분자 용융 기제는 폴리에틸렌글리콜， 폴리프로필렌글리콜， 폴리비닐피^리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 및 폴리아크릴산중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로서, 평균 분자량이 2,000 내지 10,000달톤인 고분자인 것인, 고체 분산체.
4. 제 1항에 있어서, 피브레이트계 약물에 대한 고분자 용융 기제의 중량비는 1:0.1 내지 1:3인 것인 고체 분산체.
5. 계 1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴록사머, 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리솔베이트, 소디움 라우릴 설페이트, 및 도쿠세이트 소디움으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 흔합물인 것인 고체분산체.
6. 제 1항에 있어서, 피브레이트계 약물에 대한 계면활성제의 중량비는 1:0.1 내지 1:5인 것인 고체 분산체.
7. 제 1항에 있어서, 상기 고분자 가용화제는 용융온도가 40 내지 60°C이고, 유리 전이 온도가 100 내지 200 °C인 히드록시프로필메틸샐를로스 (HPMC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)인 것인 고체분산체.
8. 계 1항에 있어서, 피브레이트계 약물에 대한 고분자 가용화제의 중량비는 ι:αι 내지 1:2인 것인 고체 분산체.
9. 계 1항에 있어서， 상기 고체 분산체가 10 내지 l,000um 크기의 미립자인 것인 고체 분산체.
10. 피브레이트계 약물， 고분자 용융 기제， 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체로서， 대한약전 계 2법 (패들법)에 의한 용출율 측정시 30분 이내에 피브레이트계 약물의 80중량 % 이상이 용출되는 고체분산체.
11. 제 10항에 있어서， 상기 고체분산체는 대한약전 제 2법 (패들법)에 의한 용출율 측정시 5분 이내 피브레이트계 약물의 30중량0 /0 이상, 15분 이내 피브레이트계 약물의 60중량0 /0 이상, 30분 이내 피브레이트계 약물의 80중량 % 이상이 용출되는 용출패턴을 가지는 고체분산체.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물. .
13. 제 12항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 보존제， 착제, 전해질, 희석제, 붕해게, 결합제, 윤활제， 활주제, 감미제, 향미제, 및 착색제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
14. 피브레이트계 약물， 고분자 용융 기 제， 계면활성제 및 고분자 가용화제를 50 내지 150°C 하에서 용융시켜 고분자 용융 흔합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 흔합체를 15 내지 30°C로 넁각하여 고형화하는 단계 ; 및 상기 고형화된 고분자 흔합체를 분쇄하여 미 립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법 .
PCT/KR2010/006464 2009-09-21 2010-09-20 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 WO2011034396A2 (ko)

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KR20090089048 2009-09-21
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