CN101836957A - 熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂，其中，所述固体分散体包括(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料，其中，(A)和(C)的重量比为(A)/(C)＝1∶5-1∶0.1，并且，(B)在所述熊去氧胆酸固体分散体的含量为2-60wt％。

Description

熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂

技术领域

本发明涉及熊去氧胆酸固体分散体、制备方法和固体制剂。

背景技术

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid)，其化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量：392.57，具有下述化学结构，

熊去氧胆酸最早是从熊的胆汁中分离出来的，在生理情况下其占人体胆汁酸的比例不超过2％，是亲水性第三级胆汁酸。熊去氧胆酸除了能有效溶解胆固醇性结石外，还有利胆和保护肝细胞的作用，免疫调节，尤其是降低肝内淋巴细胞和胆管上皮的免疫应答；抑制细胞凋亡等。近30年的临床使用证明，熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化的唯一有效药物；是治疗妊娠期肝内胆汁淤积的最佳药物；也是能改善原发性硬化性胆管炎术后预后的最佳药物。

但是熊去氧胆酸在临床应用过程中遇到了各种各种的问题，导致个体差异较大，临床效果不明显。究其原因，主要在于熊去氧胆酸易溶于乙醇和冰醋酸，微溶于氯仿和乙醚，几乎不溶于水。由于熊去氧胆酸为难溶性药物，在生理体液中的溶解度和溶解速度较低，溶出度往往较低，最终导致生物利用度较低。

中国专利申请公开号为CN101028274的专利文献中，提出了将熊去氧胆酸制备成注射剂，以及胶囊剂、滴丸剂等常规口服制剂，以及缓释或控释制剂。但是，这些制剂均未能解决工艺生产中熊去氧胆酸的溶解性问题，从而不能达到快速溶出的目的，以及有效解决临床疗效问题。而且，注射剂的制备工艺复杂，目前无法实现工业化大生产。

国际专利申请公开号为WO2008/062475A2的专利文献中，提供了通过将熊去氧胆酸原料进行微粉化(将粒径减小到7～20微米)，增大粉末的表面积，从而改善其溶出度。但是由于熊去氧胆酸为难溶性药物，微粉状态的熊去氧胆酸在人体内很容易形成疏水层，包裹其它粉末，导致大部分药物无法很快溶出，因此会导致微粉化的熊去氧胆酸在体内溶出和吸收不完全。所以微粉化的效果十分有限，并不能充分保证熊去氧胆酸的溶出度，须采用更为有效的方法来进一步提高溶出度。

固体分散体是制剂领域中提高药物溶出度的一种方法，为提高熊去氧胆酸的溶出度，现有技术中有人将熊去氧胆酸加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制备成固体分散体。然而，其所制备的固体分散体在短期放置后，药物即会产生结晶，从固体分散体中析出，从而使其溶解度下降。

因此，到目前为止，尚没有熊去氧胆酸制剂可以很好的提高溶出度，并且，即使在中国药典中，对于现在的制剂也没有记载关于溶出度的标准，由此也说明熊去氧胆酸的现有制剂未能很好的解决溶出度的问题，从而提高生物利用度。

发明内容

本发明提供以下(1)-(3)方面的内容：

(1)熊去氧胆酸固体分散体，其中，所述固体分散体包括(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料，

其中，(A)和(C)的重量比为(A)/(C)＝1∶5-1∶0.1，并且，(B)在所述熊去氧胆酸固体分散体的含量为2-60wt％。

(2)熊去氧胆酸固体分散体的制备方法。

(3)通过熊去氧胆酸固体分散体制成的固体制剂。

具体实施方式

本发明的发明人在经努力研究后发现：在向熊去氧胆酸和亲水性材料中加入表面活性剂制成固体分散体后，不仅能起到使熊去氧胆酸增溶的效果，还可以出人意料地抑制熊去氧胆酸固体分散体放置后产生结晶析出的现象，使固体分散体的稳定性提高，从而在此发明的基础上完成了本发明。

本发明涉及能够使熊去氧胆酸快速溶出、制备简便、适于工业化生产的固体分散体，及其制备方法，以及通过该固体分散体制备而成的固体制剂。

以下分别对熊去氧胆酸固体分散体固体分散体、制备方法、以及通过该固体分散体制备的固体制剂进行详细描述。

(1)熊去氧胆酸固体分散体

本发明提供的熊去氧胆酸固体分散体以一定比例包括：(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料。

作为成分(B)的表面活性剂，其在所述固体分散体中的作用为增溶剂。由于熊去氧胆酸为难溶性药物，为增加其在水中的溶解性。以及与亲水性材料材料形成的固体分散体中的药物的分散状态稳定性的提高，所以加入表面活性剂。而且在制备固体分散体的过程中，通过加入一定量的表面活性剂，可以降低溶液粘度，更加适宜于工业化大生产。

作为成分(B)的表面活性剂，可以为阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。作为相关的表面活性剂，可以举出例如，吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶和聚氧乙烯山梨醇酯类(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯)等。

其中，优选吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和十二烷基硫酸锂，更优选十二烷基硫酸钠。

成分(B)的表面活性剂可以单独使用1种，也可以组合2种或以上使用。所述成分(B)在所述固体分散体中的含量为2-60wt％，优选为5-50wt％，更优选为10-40wt％。当所述成分(B)在所述固体分散体中的含量小于2wt％时，则在用本发明的固体分散体来制备固体制剂时，会造成粘连现象；当所述成分(B)在所述固体分散体中的含量大于60wt％时，则无法形成固体分散体。

作为成分(C)的亲水性材料，其在所述固体分散体中的作用为：就难溶性药物而言，利用亲水性材料制备的固体分散体，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。通过提高药物溶解度，加快药物溶出速率，从而提高药物的生物利用度。

作为成分(C)的亲水性材料，可以举出例如，纤维素、透明质酸盐、藻酸盐、糖醇类、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、保丽视明、乙烯醋酸乙烯、聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、聚乙烯醇、丙二醇、聚乙烯乙酸酯、磷脂酰胆碱、饱和的植物脂肪酸三甘油酯、聚乳酸、聚羟丁酸、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘露醇、环糊精及其衍生物。

其中，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆，更优选聚乙烯吡咯烷酮。

不同的亲水材料，其成型原理略有不同。例如，对于上述聚乙二醇类高聚物而言，其成型原理为：在熔融状态下，药物分子进入亲水性材料的卷曲链中形成分子分散体的固态或玻璃态溶液；或者，部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。对于聚乙烯吡咯烷酮类高聚物而言，其成型原理为：药物分子进入PVP分子的网状骨架中而呈分子状态分散，不易形成药物结晶，使药物成为具有较高能量的无定性物。

成分(C)的亲水性材料可以单独使用1种，也可以组合2种或以上使用。所述成分(C)和所述成分(A)的重量比为(A)/(C)＝1∶5-1∶0.1，优选为1∶3-1∶0.5，更优选为1∶1.5-1∶0.75。当(A)/(C)＜1∶5药物溶出缓慢，不能达到快速溶出的结果；当(A)/(C)＞1∶0.1溶出减慢，药物制备产品无法成型。

本发明的熊去氧胆酸的固体分散体，其中，熊去氧胆酸以无定性的形式存在。并且，该存在形态是稳定的，优选在室温、RH75％的条件下2年内，熊去氧胆酸仍以无定形态存在于本发明的固体分散体中，不会结晶析出。

(2)熊去氧胆酸固体分散体的制备方法

本发明提供的熊去氧胆酸固体分散体的制备方法包括熔融法、溶剂法或溶剂熔融法。其中，优选溶剂法。

所述熔融法就是将药物与载体混匀(载体粗粉粹)，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入表面活性剂熔融后，最后加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体。

根据本发明的熔融法包括下述步骤：

取适量的亲水性材料，置于40-90℃水浴加热，使其熔融，再加入表面活性剂，搅拌20-50分钟使其熔融，然后加入熊去氧胆酸，再次搅拌30-150分钟，随后将熔融物倒出平铺，置-20℃冷冻2-8小时，然后将冷冻物在25℃左右真空干燥10-30小时；或将冷冻物置于干燥器中在室温下放置1-5天，然后粉粹干燥物，并过60目到80目筛。

所述溶剂法为将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使得药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。

根据本发明的溶剂法包括以下步骤：

(1)将药物加入一定比例的醇溶液，搅拌使其完全溶解；再加入亲水性材料，搅拌使溶解；最后加入表面活性剂。在表面活性剂不能完全溶解的情况下，可用筛过滤，除去较大粒子，滤液用于喷雾干燥操作。

(2)上述溶液或混悬液用市售的喷雾干燥器来进行喷雾干燥。例如，可采用BUCHI192型台式喷雾干燥器(BUCHI)进行，其基本过程包括将待喷雾料液采用蠕动泵等设备输送至喷嘴处，在压缩气流的作用下，将料液雾化成细小的液滴，并喷射入干燥腔中，在干燥气流的作用下，将小液滴瞬间加热，溶剂迅速气化，同时形成固体粒子，通过旋涡分离器收集固体分散体粉末，即得。

所述溶剂熔融法为将药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体、以及表面活性剂混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

根据本发明的溶剂熔融法包括以下步骤：

取亲水性材料于40-90℃水浴中加热使其熔融，滴加并搅拌用有机溶剂如无水乙醇、甲醇、95％乙醇、丙酮、氯仿或乙醚溶解的熊去氧胆酸，然后加入表面活性剂，根据投料量继续搅拌30-150分钟，将混合物倒入培养皿或在不锈钢平板上平铺，在-20℃下冷冻2-8小时；将冷冻物置真空干燥箱中在25-65℃下干燥10-30小时；或将冷冻物置于干燥器中，在室温下放置1-5天，然后干燥物粉粹，过60～120目筛，即得本发明的固体分散体。

(3)固体制剂

本发明提供的由熊去氧胆酸固体分散体制得的固体制剂为散剂、干混悬剂、颗粒剂、微丸剂、胶囊剂或片剂。其中优选微丸剂或片剂，更优选微丸剂。

本发明的微丸剂由本发明的熊去氧胆酸固体分散体制得。在一个优选的实施方式中，所述微丸剂是由本发明的熊去氧胆酸固体分散体和空白丸芯构成，其中，所述空白丸芯的粒径在0.1-1.2mm，优选0.3-1.0mm。

作为空白丸芯，可以使用微晶纤维素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料颗粒等市售的空白丸芯。

作为上述微丸剂的制备方法，可以举出例如，将空白丸芯为起始物，将本发明的熊去氧胆酸固体分散体包附在空白丸芯表面而制备，或者，先在空白丸芯表面先包一层隔离衣，然后再在隔离衣的表面包附本发明的熊去氧胆酸固体分散体而制备。

具体而言，根据本发明的微丸剂的具体制备过程如下：

(1)将熊去氧胆酸加入水醇溶液中，搅拌使其完全溶解；然后向溶液中加入亲水性材料，搅拌使亲水性材料溶解；最后加入表面活性剂，搅拌使其完全溶解，并将所得溶液用于喷雾干燥操作。或者，当表面活性剂不能完全溶解时，可用100目筛过滤，除去较大粒子，将所得滤液用于喷雾干燥操作。

(2)将空白丸芯置流化床包衣机中，在热空气流的作用，呈悬浮(沸腾)状态。将(1)中的药液用蠕动泵输送至喷枪，在压缩气流的作用下呈细小的雾滴喷射至干燥腔中，遇悬浮的空白丸芯而附着，同时在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，熊去氧胆酸固体分散体呈固体沉积于丸芯表面，此过程反复进行，直至所有熊去氧胆酸固体分散体均沉积完毕。通过以上操作得到本发明的微丸剂。

此外，在本发明的微丸剂的另一个优选的实施方式中，所述微丸剂是由本发明的熊去氧胆酸固体分散体和辅料一起形成。所述药物辅料为蔗糖、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙、磷酸三钙等可以发挥支持作用的辅料，此外，还可以含有粘合剂和其它辅料。

作为上述微丸剂的制备方法，可以举出例如，将本发明的熊去氧胆酸固体分散体与辅料混合在一起，利用流化床造粒机(优选侧喷式)、离心造粒机、挤出滚圆造粒机等来制备。

实施例

(评价方法)

1.溶出度的测定

按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC溶出度测定法装置进行溶出度考察，条件如下：

溶出介质：美国药典27版的pH8.4的磷酸盐缓冲液600ml，

温度：恒温37±0.5℃，

转速：100转/分钟。

实施例1

按照表1所示配方，取熊去氧胆酸和泊洛沙姆置烧杯中，加入无水乙醇，搅拌使完全溶解，加入十二烷基磺酸钠，搅拌溶解。在40℃水浴中，用旋转蒸发仪蒸发35分钟，将溶剂蒸干。转移至真空干燥箱中继续干燥24h，取出，研磨，过80目筛，即得熊去氧胆酸固体分散体。

将上述本发明的熊去氧胆酸固体分散体进行压片，得到本发明的片剂。对本发明的片剂的溶出度和产率进行测定，结果示于表1。

表1

原/辅料	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6
							熊去氧胆酸	10g	20g	30g	150g	150g	150g
泊洛沙姆	50g	60g	45g	20g	75g	15g
							十二烷基磺酸钠	1.5g	5g	10g	100g	200g	250g
溶出度	91.9％	92.7％	98.1％	97.9％	95.3％	93.2％
							产率	93.6％	91.3％	95.7％	96.2％	93.5％	97.9％

实施例2

按照表2所示配方，称取配方量的熊去氧胆酸加入90％的乙醇中，搅拌溶解至澄清溶液，加入配方量的PVPK30，搅拌溶解，得到澄清溶液。

称取配方量的十二烷基硫酸钠溶于水中，搅拌溶解，至溶液澄清。

将上述两种溶液混合，形成混合溶液或均匀的混悬液。

包衣在流化床喷雾包衣机中进行，启动机器后，将空白丸芯置于流化床包衣机中，在热空气流的作用下，呈悬浮状态。将上述药液以蠕动泵输送至流化床，喷雾包衣，直至所有的药液均包衣完毕，于流化床内继续流化，干燥。流化床参数如下：底喷；风机频率20；物料温度30℃；进风温度70℃；雾化压力0.20MPa；供液速度10rpm。)

通过上述操作，得到本发明的微丸剂。对本发明的微丸剂的溶出度和产率进行测定，结果示于表2。

表2

实施例3

(1)将药物加入水醇溶液，搅拌使其完全溶解；在加入亲水性材料，搅拌使溶解；最后加入表面活性剂。在表面活性剂不能完全溶解的情况下，可用100目筛过滤，除去较大粒子，滤液用于喷雾干燥操作。

(2)将微丸成型材料，通常为药物制剂领域固体制剂常用的成型材料如乳糖、蔗糖、微晶纤维素等，置流化床包衣机中，使之在热空气流的作用下呈悬俘状态，将(1)中的药液用蠕动泵输送至喷枪，在压缩气流的作用下呈细小的雾滴喷射至干燥腔中，首选采用侧喷方式，料液遇成型材料使之粘结成粒，在干燥气流的作用下，使溶剂挥发，固体分散体呈固体沉积于惰性成型材料中，此过程反复进行，直至所有固体分散体均沉积完毕。

通过上述操作，得到本发明的微丸剂。对本发明的微丸剂的溶出度和产率进行测定，结果示于表3。

表3

原/辅料	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6
							熊去氧胆酸	300g	150g	600g	300g	600g	150g
泊洛沙姆	50g	150g	200g	150g	/	/
							聚乙二醇	/	/	50g	100g	200g	300g
吐温	300g	200g	85g	200g	500g	40g
							溶出度	93.2％	92.8％	97.6％	95.3％	97.1％	96.9％

原/辅料	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6
							产率	95.6％	92.7％	93.1％	94.3％	96.8％	92.9％

Claims (12)

1.熊去氧胆酸固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包括(A)熊去氧胆酸、(B)表面活性剂和(C)亲水性材料，

其中，(A)和(C)的重量比为(A)/(C)＝1∶5-1∶0.1，并且，

(B)在所述熊去氧胆酸固体分散体的含量为2-60wt％。

2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸固体分散体，其特征在于，所述(B)表面活性剂为选自吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、聚氧乙烯山梨醇酯类的至少一种。

3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸固体分散体，其特征在于，所述(B)表面活性剂为所述的表面活性剂为吐温、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂的至少一种。

4.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸固体分散体，其特征在于，所述(C)亲水性材料为选自纤维素、透明质酸盐、藻酸盐、糖醇类、泊洛沙姆、保丽视明、乙烯醋酸乙烯、聚乙二醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、聚乙烯乙酸酯、磷脂酰胆碱、饱和的植物脂肪酸三甘油酯、聚乳酸、聚羟丁酸、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘露醇、环糊精及其衍生物的至少一种。

5.根据权利要求4所述的熊去氧胆酸固体分散体，其特征在于，所述(C)亲水性材料为选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆和聚乙二醇的至少一种。

6.如权利要求1-5的任意一项所述的熊去氧胆酸固体分散体的制备方法。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为熔融法、溶剂法或溶剂熔融法。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为溶剂法。

9.通过如权利要求1-5的任意一项所述的熊去氧胆酸固体分散体制成的固体制剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述固体制剂为散剂、干混悬剂、颗粒剂、微丸剂、胶囊剂或片剂。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述固体制剂为微丸剂或片剂。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述固体制剂为微丸剂。