CN114515268A

CN114515268A - 熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂

Info

Publication number: CN114515268A
Application number: CN202210165768.9A
Authority: CN
Inventors: 沈建人; 李坤; 万建胜
Original assignee: Shanghai Xuantai Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Xuantai Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-02-21
Filing date: 2022-02-21
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2042-02-21
Also published as: CN114515268B

Abstract

本发明涉及药物组合物，其中包含熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

Description

熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂

技术领域

本发明涉及一种包含活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法和药物制剂。具体而言，本发明涉及包含熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

背景技术

熊去氧胆酸，化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，最早是从熊的胆汁中分离出来的，在生理情况下其占人体胆汁酸的比例不超过2％，是亲水性第三级胆汁酸。熊去氧胆酸是目前市场上批准用于原发性胆汁郁积性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等各种胆汁郁积性肝病的首选药物，也是治疗妊娠期肝内胆汁淤积的最佳药物。但是熊去氧胆酸在水中几乎不溶(水中溶解度：0.0064mg/ml)，为难溶性药物，导致其体内生物利用度低，需要提高给药剂量，如市售的德国进口制剂优思弗(熊去氧胆酸胶囊)的规格为250mg，患者服用剂量较高。且由于熊去氧胆酸味极苦，有刺鼻的酸味，临床给药顺应性较差。

CN 109908088 A公开了以一种脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂，但是未对熊去氧胆酸的增溶效果进行报道，仍然无法解决水溶性差的问题。

CN 101836957 A提供了一种熊去氧胆酸固体分散体及其制备方法，可提高体外溶出度，但是未提及去除熊去氧胆酸的苦味和刺鼻酸味，且制备方法为熔融法、溶剂法等非常规制剂生产工艺，工艺化生产能力较差，对环境不友好，且有溶剂残留的风险。

WO 2008/062475公开了将熊去氧胆酸原料药进行微粉化，增大粉末的比表面积，从而改善溶出度。但是由于微粉状态的熊去氧胆酸在体内很容易聚团形成疏水层，导致大部分药物在吸收窗口时间内无法快速溶出，微粉化增溶效果有限，需要采取进一步更为有效的增溶方法提高溶出度。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供克服现有技术的上述缺陷的熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物:

在第一方面，本发明提供药物组合物，其中包含熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂，其中

所述载体材料为选自以下的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物；

所述的增溶剂为月桂山梨坦；

其中所述活性成分溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。

在第二方面，本发明提供制备本发明第一方面的药物组合物的方法，其包括：

①将热熔挤出机预热至约110℃-约200℃；

②向所述热熔挤出机中进料混匀的计量比的各成分的混合物，或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分；

③挤出；和

④将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。

在第三方面，本发明提供包含本发明第一方面的药物组合物的药物制剂，其是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

附图说明

图1表示熊去氧胆酸-

VA64载体制成的药物组合物的XRPD图谱。

图2表示熊去氧胆酸-

VA64载体制成的药物组合物1-2(上方曲线)及原料药(下方曲线)在pH 6.8缓冲液中的溶出曲线。

具体实施方式

以下将对本发明进一步详细说明。这样的描述为说明目的，而非限制本发明。本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可以通过其它不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员在不背离本发明的精神前提下，可进行各种修饰与变更。

一般定义和术语

如果没有另行指出，在此所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过援引以其全部并入本文。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。

当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围之内的所有整数和分数。本发明的范围并不限制于当定义范围时所引用的特定数值。例如“1-20”涵盖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以及由其中任何两个值组成的任何亚范围，例如2-6、3-5、2-10、3-15、4-20、5-19等。

术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

术语“计量比”是将各种物质按一定重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分(熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐)与载体材料、增溶剂及任选存在的药学上可接受的药用辅料按一定重量的比例进行配比。

术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

术语“选自…”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。

本文所使用的术语“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”指一种、两种、三种、四种、五种或更多种。

除非另有说明，术语“其组合”及“其混合物”，表示所述各元素的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

此外，本发明的部件或组分之前未标明个数的，表示对于部件或组分的出现(或存在)数是没有限制的。因此，应当解读为包括一个或至少一个，并且部件或组分的单数词形式也包括复数，除非该数值明显地表示单数。

表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。

术语“药学上可接受”的物质指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。

术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体物质。“药学上可接受的辅料”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。

术语“表面活性剂”是指能使目标溶液表面张力显著下降的物质。其具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，分为离子型表面活性剂(包括阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂)、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、其他表面活性剂等。

术语“药物组合物”指一种或多种活性成分与载体材料和任选存在的一种或多种药学上可接受的药用辅料组成的物质。在本发明中可将其简称为组合物。例如药物组合物1-1可简称为组合物1-1。

术语“K值”又称为Fikentscher K值，其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量，并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,13(1932),58-64/71-74中所述的方法以1重量％水溶液进行测定。

术语“空白组合物”是指相对于药物组合物而言，其活性成分(即熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐)没有溶解或以分子水平分散在载体材料中，而仅是活性成分与载体材料和任选存在的其他药学上可接受的药用辅料的物理混合物。

术语“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“药物制剂”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂或贴剂等。

术语“以分子水平分散”指药物分散在所述载体材料中，形成单相药物组合物。在本发明中，该术语即指熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐分散在所述载体材料中，形成单相药物组合物(也称为固体溶液、分散体或固体分散体)，所得熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物的Tg值不同于载体材料和熊去氧胆酸原料药的熔点值。

术语“溶解在”、“以分子水平分散”、“分散体”、“固体溶液”、“固体分散体”在本文中视方便使用，以描述在制备的各阶段中和在各温度下的本发明的药物组合物。

术语“药物活性成分”、“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。

术语“表观溶解度”是指溶质在溶剂体系中的经验确定溶解度。由于短暂的过饱和或不完全溶解或达到平衡的时间不足，表观溶解度可能高于或低于平衡溶解度。

除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

药物组合物及其药物制剂和制备

在一方面，本发明涉及一种熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中包含熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。

在本发明的一个实施方案中，载体材料为选自以下的一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，增溶剂为选自以下的一种或多种：月桂山梨坦、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸钠。

在本发明的一个实施方案中，熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。在另外一个实施方案中，本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也称为共聚维酮(Copovidone)，可以为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约1:9-约9:1，优选为约4:6-约6:4。所述共聚物的K值为约25-约70，优选为约25-约35。本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可以为购自例如德国巴斯夫公司的市售产品

VA64和/或International Specialty Products公司市售的产品

S30，但不限于此。

本发明中适用作载体材料还包括但不限于含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，其可为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物，可以为购自例如BASF公司的市售产品

在本发明的一个实施方案中，所述聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物为泊洛沙姆。

在本发明的一个实施方案中，所述聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯是吐温80。

在本发明一个实施方案中，本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮(Povidone)，是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，例如可以是基于K值为10-120或基于分子量为2500-2,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮，包括K12(约2,000-3,000道尔顿)、K17(约7,000-10,000道尔顿)、K25(约28,000-34,000道尔顿)、K29-32(约44,000-58,000)和K90(约100万-150万道尔顿)。优选基于K值为29-32或基于分子量为约44,000-58,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮，可以为购自例如德国巴斯夫公司的市售产品

30和/或英国ALSHLAND公司的市售产品Plasdone^TM K-29/32，但不限于此。

在本发明的一个实施方案中，本发明中使用的聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物，可以为由约70％氧化乙烯和约30％氧化丙烯聚合而成的共聚物，可以为购自例如德国巴斯夫公司的市售产品Poloxamer P407，但不限于此。

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含月桂山梨坦，例如司盘20。本发明的月桂山梨坦为山梨坦与单月桂酸形成的混合物，系山梨醇脱水，在碱性催化剂下，与月桂酸酯化而成，或由山梨醇与月桂酸在180-280℃下直接酯化而成。含脂肪酸为55.0％-63.0％，含多元醇为39.0％-45.0％。月桂山梨坦在本发明的药物组合物和药物制剂中作为增溶剂起作用，并且可作为热熔挤出工艺的增塑剂，降低工艺操作温度，避免药物高温降解。本发明中可使用的月桂山梨坦的实例为法国Seppic SA公司的市售产品司盘20，但不限于此。

在本发明一个实施方案中，所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物或其组合，优选聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，所述载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。

在本发明的一个实施方案中，所述载体材料为聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物，优选泊洛沙姆。

在本发明的一个具体实施方案中，所述载体材料为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为6:4的共聚物，例如

VA64和/或

S30。

在本发明的一个具体实施方案中，所述载体材料为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物例如

在本发明的一个具体实施方案中，所述载体材料为K值为29-32的聚乙烯吡咯烷酮，例如

30和/或Plasdone^TM K-29/32。

在本发明的一个具体实施方案中，所述载体材料为由约70％氧化乙烯和约30％氧化丙烯聚合而成的共聚物，例如Poloxamer P407。

在本发明的一个实施方案中，所述增溶剂为月桂山梨坦(司盘20)。

在本发明的一个实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。

在本发明的一个具体实施方案中，所述增溶剂为吐温80。

在本发明的一个具体实施方案中，所述增溶剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。

在本发明的一个具体实施方案中，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠。

在本发明的一个实施方案中，所述载体材料为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为6:4的共聚物，所述增溶剂为司盘20。

在本发明的一个具体实施方案中，所述载体材料为

VA64，所述增溶剂为司盘20。

本发明中采用的增溶剂(例如，司盘20)的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。通常，增溶剂以相对于活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、所述载体材料和增溶剂的总重量的约1-12重量％的量存在，例如，增溶剂以相对于活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、所述载体材料和增溶剂总重量的约1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％。

在本发明的一个实施方案中，活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与载体材料的重量比为1:1-1:5，例如，1:1、1:2、1:3、1:4、1:5；优选为1:2-1:4，例如，1:2、1:3、1:4；更优选为1:3。

在本发明的一个实施方案中，活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与增溶剂的重量比为5:1-5:3，例如5:1、5:2、5:3；优选5:2。

在本发明的一个实施方案中，活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料、增溶剂的重量比为1:2:0.4-1:4:0.4，例如，1:2:0.4、1:3:0.4、1:4:0.4；优选为1:3:0.4。

本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料包括但不限于以下的一种或多种：表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

另一方面，本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法，其包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。例如，热熔挤出法的具体步骤如下：

①将热熔挤出机预热至约110℃-约200℃；

③挤出；和

④将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。

在本发明的一个实施方案中，所述热熔挤出法中各成分包括熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物(或进料已混匀的计量比的熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料、司盘20及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物)。

在本发明的一个实施方案中，所述热熔挤出法还包括将步骤④的挤出物冷却后，粉碎并过筛，任选地与药学上可接受的药用辅料混合。

对于本发明的制备方法中所述的冷却方式没有特别限制，其可包括风冷、水冷、机械冷却等。

对于适用于本发明的挤出机的类型没有特别限制，其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。在本发明的一个实施方案中，用于制备本发明的药物组合物的挤出机是双螺杆型挤出机。在该情况下，对于螺杆转动的类型没有特别限制，其包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。

在本发明的一个优选实施方案中，用于制备本发明的药物组合物的挤出机优选是同向双螺杆型挤出机。热熔挤出机设定的温度为约110℃-约200℃，例如，110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃；优选为约120℃-190℃；更优选为125℃；螺杆转速为约100-约400rpm，例如100rpm、150rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm。螺杆长度和直径的比例(L/D)可选取约25-约40，例如，螺杆长度和直径的比例(L/D)为25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。如果热熔挤出机温度过低，L/D过短，螺杆转速过慢，则热熔过程中热能和机械能提供不足，进而熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料或增溶剂(例如司盘20)达不到熔融状态，或者熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐不能溶解在熔融的载体材料中。因此熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与载体材料虽然充分混合，但不能得到熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液)。如果热熔挤出机温度过高，L/D过长，螺杆转速过快，则热熔过程中热能和机械能提供过量，即使得到的是熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液)，也会造成熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐和/或载体材料和/或增溶剂(例如司盘20)不必要的降解。

另外，本发明还提供包含本发明的药物组合物的药物制剂。即本发明的药物组合物可根据需要进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种剂型。在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂可以是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

所述药学上可接受的药用辅料包括但不限于以下的一种或多种：表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

应强调的是，该列举的药学上可接受的药用辅料只是阐述性的、代表性的而不是绝无遗漏的。因此，本发明并不限于本文所列举的药学上可接受的辅料。

有益效果

本发明提供了一种熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，与现有技术相比，本发明的药物组合物提高了熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐体外溶出度和体内的生物利用度。此外，熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐分散在本发明所述的载体中的药物组合物可去除熊去氧胆酸的苦味和刺激酸味，大大改善熊去氧胆酸服用时的口感，提高临床用药的顺应性。另外，本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备，与现有技术相比，改善了工艺，降低了能耗，提高了生产能力。

具体地，本发明的发明人发现，一定比例的本发明所述的载体材料和熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐经过本发明的热熔挤出工艺的处理即可制备成熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的药物组合物。本发明的发明人更出人意料地发现，熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐分散在本发明所述的载体中的药物组合物可提高熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐在胃肠道的溶解度，增加熊去氧胆酸在体内的吸收，提高体内的生物利用度。同时，所述药物组合物还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨、较好的可压性、崩解时间短等。

另外，本发明的发明人还进一步出人意料地发现，熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐分散在本发明所述的载体中的药物组合物可去除熊去氧胆酸的苦味和刺激酸味，大大改善熊去氧胆酸服用时的口感，提高临床用药的顺应性。

再者，本发明的发明人又出人意料地发现，向所述药物组合物中加入增溶剂(例如，司盘20)后，可进一步提高熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐在胃肠道的溶解度，从而进一步增加熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的吸收和生物利用度。此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备所述药物组合物时，加入增溶剂(例如，司盘20)使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高。

实施例

下面结合具体实施例对本发明的方案做进一步详细的描述。

需要说明的是，以下实施例仅仅是为清楚地说明本发明的技术方案所作的举例，而并非对本发明的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。除非另外指明，本文所用的仪器设备和试剂材料都是可以商购的。

各实施例中进行物理化学性质评价所用的测定方法如下：

1.玻璃化转换温度(Tg)：精密称取大于3mg的待测物(熊去氧胆酸原料药(以下简称原料药)、载药组合物(即本发明的药物组合物)、空白组合物进行调制式差示扫描量热分析(mDSC，TA Q2000差示扫描量热仪)，扫描温度范围为40-180℃。

2.粉末X射线衍射(XRPD)：取待测物(原料药、载药组合物或空白组合物)适量，在Cu靶、电压45kv、电流45mA的条件下记录粉末X射线衍射图谱(BRUKER制造的D8ADVANCE型X射线衍射仪)。

3.表观溶解度：称取过量的熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐的药物组合物放入容器中，加入约相当于容器体积2/3的pH 1.2或pH 6.8磷酸盐缓冲液后，将容器置于37℃的摇床中震荡2h。将容器内容物用0.45μm滤膜过滤后，收集滤液，用适量的乙腈稀释，经涡旋混合后以HPLC分析方法测定熊去氧胆酸浓度，HPLC分析方法如下：

4.溶出度

溶出样品分析方法：与上述表观溶解度测定中所述HPLC分析方法相同。

实施例1熊去氧胆酸-聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物药物组合物的制备方法及评价

1.制备

熊去氧胆酸-

VA64药物组合物的组成及各组分用量如表1-1所示。

制备方法：按表1-1中所示的用量将熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐和载体材料

VA64或计量比的载体材料

VA64和增溶剂直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，即得到熊去氧胆酸-

VA64药物组合物。

表1-1熊去氧胆酸-

VA64药物组合物的组成及各组分用量(重量g)

2.物理化学性质评价

2.1.玻璃化转换温度(Tg)测定

测试结果详见表1-2。

表1-2熊去氧胆酸-

VA64药物组合物的玻璃化转变温度(Tg)测试

由表1-2可知，载药组合物与对应的空白组合物的Tg值相比，Tg值均发生了明显的偏移，且与熊去氧胆酸原料药的Tg值(202.3℃)不同，熊去氧胆酸的熔融峰已消失。上述结果清楚地表明，在本发明的各药物组合物中，熊去氧胆酸是溶解在或以分子水平分散在载体材料中的，形成了分子分散状固体分散体即玻璃溶液。

2.2.粉末-X射线衍射表征(XRPD图谱)

图1显示熊去氧胆酸-

VA64载体制成的药物组合物的XRPD图谱，从下至上依次为原料药、组合物1-4、组合物1-3、组合物1-2、组合物1-1的XRPD图谱。从图1可以看出，各组合物的XRPD图谱中均未见熊去氧胆酸的晶体衍射峰，表明在本发明的药物组合物中，熊去氧胆酸是溶解在或以分子水平分散在载体材料中的。

2.3.表观溶解度测定

测试结果详见表1-3。

表1-3熊去氧胆酸-

VA64药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的表观溶解度

由表1-3可知，使用热熔挤出法制备的本发明的各药物组合物对熊去氧胆酸都具有明显的增溶作用，说明

VA64对熊去氧胆酸的增溶效果较好。

将药物组合物内的载体材料

VA64和原料药的重量比从2:1(组合物1-1)调整到3:1(组合物1-2)使表观溶解度从0.43mg/ml增加到0.51mg/ml，表明载体材料与原料药的重量比对熊去氧胆酸溶解度的影响不大，且当载体材料增加到一定程度时(组合物1-2和组合物1-6)，溶解度基本保持不变；但是，在组合物1-2的基础上加入少量的司盘20(组合物1-3)就使表观溶解度从0.51mg/ml增加到0.73mg/ml。上述情形表明包含司盘20的药物组合物即使在减少载体材料用量(组合物1-3与组合物1-6相比)的情况下，也能大幅度提高熊去氧胆酸的溶解度。可是，同样在组合物1-2的基础上加入少量的吐温80(组合物1-4)和TPGS(组合物1-5)，表观溶解度基本均无明显变化。说明吐温80和TPGS作为增溶剂并不能提高熊去氧胆酸的表观溶解度。

2.4.pH 6.8溶出度测定

大部分药物在人体内的主要吸收部位在小肠，而小肠的pH值约为6.8，对本发明的所有药物组合物测试了在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果见表1-4。

表1-4熊去氧胆酸-

VA64药物组合物在pH 6.8缓冲液中的溶出度

由上表数据可知，原料药和组合物1-2的空白组合物在2h内的溶出度分别仅为47.2％和50.4％。而和两者相比，本发明的药物组合物(特别是组合物1-3)在pH 6.8磷酸盐缓冲液中终点2h的溶出度均高于85％，并且所有本发明的药物组合物在45min之后各个时间点的溶出度均在50％以上，最高达到101.3％，显著高于原料药的溶出度，表明它们均能够显著提高熊去氧胆酸在体内的吸收。特别地，组合物1-3在30min的溶出度在60％以上，表明它能更好地提高熊去氧胆酸在体内的吸收。

实施例2熊去氧胆酸-聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物药物组合物的制备方法及评价

1.制备

熊去氧胆酸-

药物组合物的组合及各组分用量如表2-1所示。

表2-1熊去氧胆酸-

药物组合物的组成及各组分用量(重量g)

制备方法：按表2-1中所示的用量将熊去氧胆酸和载体材料

或计量比的载体材料

和司盘20直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，即得到熊去氧胆酸

药物组合物。

2.物理化学性质评价

2.1.表观溶解度测定

表2-2熊去氧胆酸-

药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度

由表2-2可知，当原料药和载体材料的重量比为1:2-1:4时，各熊去氧胆酸-

药物组合物均能显著提高熊去氧胆酸的表观溶解度，其中添加了司盘20的组合物2-3提高最为明显，说明含有司盘20的药物组合物可进一步提高熊去氧胆酸在体内的吸收。

2.2.pH 6.8溶出度测定

表2-3熊去氧胆酸-

药物组合物在pH 6.8中的溶出度

由表2-3可知，与原料药相比：

1)本发明的药物组合物在pH 6.8中2h内的溶出度均有显著的提高，说明采用

作为载体材料可明显提高熊去氧胆酸的溶出度，进一步提高熊去氧胆酸在体内的吸收；

2)含有司盘20的药物组合物2-3的溶出度均高于不含司盘20的组合物2-2和组合物2-1，说明司盘20可进一步提高熊去氧胆酸的溶出度，也可进一步提高熊去氧胆酸在体内的吸收。

实施例3熊去氧胆酸-聚乙烯吡咯烷酮、熊去氧胆酸-聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物药物组合物的制备方法及评价

1.制备

熊去氧胆酸-

30、熊去氧胆酸-Poloxamer P407药物组合物的组合及个组分用量如表3-1所示。

表3-1熊去氧胆酸-

30、熊去氧胆酸-Poloxamer P407药物组合物的组成及各组分用量(重量g)

制备方法：按表3-1中所示的用量将熊去氧胆酸和载体材料(

30或泊洛沙姆)、十二烷基硫酸钠分别直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到固体粉末，即得到熊去氧胆酸

30药物组合物和熊去氧胆酸-Poloxamer P407药物组合物。

2.物理化学性质评价

2.1.表观溶解度测定

表3-2熊去氧胆酸-

30、熊去氧胆酸-Poloxamer P407药物组合物在pH6.8缓冲液中的表观溶解度

由表3-2可知，熊去氧胆酸-

30药物组合物和熊去氧胆酸-PoloxamerP407药物组合物均能显著提高熊去氧胆酸的表观溶解度，说明含有

30和Poloxamer P407的药物组合物可提高熊去氧胆酸在体内的吸收。

2.2.pH 6.8溶出度测定

表3-3熊去氧胆酸-

30、熊去氧胆酸-Poloxamer P407药物组合物pH6.8中的溶出度

由表3-3可知，与原料药相比：

1)本发明的药物组合物在pH 6.8中2h内的溶出度均有明显的提高，说明采用

30、Poloxamer P407、

和

VA64作为载体材料可明显提高熊去氧胆酸的溶出度，进一步提高熊去氧胆酸在体内的吸收；

2)以

VA64作为载体材料制备的固体分散体较以载体

和

30、Poloxamer P407作为载体制备的固体分散体的体外增溶效果表现明显较好一些，优选以

VA64作为载体材料，且配方中添加一定量的司盘20会进一步提高增溶效果。

实施例4熊去氧胆酸-聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物/司盘20药物组合物的制备方法评价

1.热熔挤出工艺

表4-1热熔挤出工艺参数

具体的工艺见实施例1-1中各药物组合物的制备。如表4-1所示，与不含司盘20的组合物1-1、组合物1-2和组合物1-4相比，制备组合物1-3的每千克能耗更低，所产生的扭矩百分比也更低，表明使用司盘20作为增溶剂制备的药物组合物能显著降低热熔挤出工艺的能耗和仪器扭矩，大幅度提升其可操作性。

2.粉碎工艺

表4-2挤出物粉碎工艺参数

将各药物组合物制备所得的挤出物用剪刀切割成约2cm的条状物，用Fitzmill粉碎机(型号：RP-L1A)在3500RPM条件下粉碎60s。将粉碎后的颗粒过60目筛，称量过晒后所得粉末重量，计算粉碎收率。

如表4-2所示，各组合物的粉碎收率均可达到80％以上，且含有司盘20的组合物1-3的收率为92％，表现最为突出，表明其粉碎工艺的可操作性也更强。

实施例5熊去氧胆酸固体分散体临床口感及胃肠道刺激测试

为考察熊去氧胆酸固体分散体的口感及胃肠道刺激性，选择10名健康志愿者，对实施例中的组合物1-3、组合物2-3、组合物3-1、组合物3-2及熊去氧胆酸非固体分散体等样品进行口感及胃肠道刺激性测试，测试结果表5-1。

口感及胃肠道刺激性测试方法：选择10名无吸烟、喝酒等不良嗜好且有一定感官品评基础的健康志愿者。每人于每天上午10:00将其中一个样品放入口腔并用温水送服，20分钟后记录真实感受。连续6天，每个受试者逐一服用所有样品。

表5-1熊去氧胆酸固体分散体口感及胃肠道刺激性测试结果

“*”：熊去氧胆酸非固体分散体为熊去氧胆酸原料药。

结果表明，与熊去氧胆酸非固体分散体相比较，将熊去氧胆酸与

VA64制备成固体分散体后，有效掩盖和去除了熊去氧胆酸的苦味及刺激性酸味，大大降低或者避免了熊去氧胆酸的胃部不适感，可增加患者的顺应性。而采用

30、Poloxamer P407为载体制备的固体分散体配方无法完全去除熊去氧胆酸的苦味感，适口性表现不如

VA64制备的固体分散体配方。

Claims

1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂，其中

所述的增溶剂为月桂山梨坦；

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中

所述含乙二醇单元的聚合物是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。

3.如权利要求1-2的任一项所述的药物组合物，其中

所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物或其组合，优选聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。

4.如权利要求1-3的任一项所述的药物组合物，其中

所述聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约1:9-约9:1的共聚物，优选为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约6:4的共聚物；

所述聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物；

所述聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物为泊洛沙姆。

5.如权利要求1-4的任一项所述的药物组合物，其中

所述增溶剂以相对于活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、所述载体材料和增溶剂总重量的1-12重量％的量存在。

6.如权利要求1-5的任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与所述组合物中其他成分的比例为以下中的至少一个：

所述活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与载体材料的重量比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，更优选为1:3；

所述活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐与增溶剂的重量比为5:1-5:3，优选5:2；

所述活性成分熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、载体材料、增溶剂的重量比为1:2:0.4-1:4:0.4，优选为1:3:0.4。

7.一种制备权利要求1-6的任一项的药物组合物的方法，其特征在于，其为热熔挤出法或喷雾干燥法。

8.如权利要求7所述的方法，其为热熔挤出法，并且包括以下步骤：

①将热熔挤出机预热至110℃-200℃；

③挤出；和

④将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。

9.如权利要求8所述的制备药物组合物的方法，其中所述方法采用以下参数中的至少一个：

所述热熔挤出机设定的温度为120℃-190℃，优选温度为125℃，螺杆转速为100-400rpm，优选螺杆转速为200rpm；

所述热熔挤出机的螺杆长度和直径的比例(L/D)为25-40。

10.一种药物制剂，其包含权利要求1-6的任一项所述的药物组合物。

11.如权利要求1-6的任一项所述的药物组合物或如权利要求10所述的药物制剂在制备用于预防或治疗胆汁郁积性肝病的药物中的用途。