CN116077440A - 叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了应用于药物领域的叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂，该组合药物与现有技术相比，明显增加了叶黄素溶解度和溶出度；此外，本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备，与现有技术相比，未使用有机溶剂，且降低了能耗，有效提高了生产能力；同时向药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后，可进一步提高叶黄素在胃肠道的溶解度和溶出度，从而可能进一步增加叶黄素的体内吸收和生物利用度；此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备药物组合物时，加入TPGS使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高，且还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨等。
Description
技术领域
本申请涉及药物领域，特别涉及叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂。
背景技术
叶黄素是自然界广泛存在的类胡萝卜素，是一种具有很强着色能力和抗氧化能力的天然色素。科学研究报道叶黄素与降低由氧化损害视网膜黄斑区引起的年龄相关黄斑变性(AMD)的危险性有关，有效服用叶黄素能够防治和延缓老年性视网膜黄斑退化引起的视力下降与失明症或白内障等眼部疾病。同时叶黄素还可以预防因机体衰老而引发的心血管硬化、肿瘤和冠心病等，以及预防机体的衰老，提高身体的免疫功能，现已广泛应用于药品、保健食品等领域。但是由于叶黄素具有独特的共轭多烯结构，使其化学稳定性差，在光照和氧气的环境下容易氧化降解而失去原有的生物活性，同时水中或脂肪中的溶解度极低，导致叶黄素生物利用度很低，这些特性极大地限制了叶黄素的生产应用。
目前现有技术和公开的文献中大多数的叶黄素固体分散体增溶制剂均采用溶剂法制备叶黄素固体分散体，从而增加其溶解度。但是溶剂法对环境不友好，且残留溶剂容易引起安全性风险，批量大生产的加工难度也较大，经济成本高。
发明内容
本申请目的在于不使用有机溶剂，降低能耗，提高生产力，相比现有技术提供叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂，叶黄素药物组合物包括，其特征在于，包括按照质量份计的以下配料：叶黄素、载体材料和增溶剂，载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，其中增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
叶黄素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1、将热熔挤出机预热至约120℃-约190℃；
S2、向热熔挤出机中进料已混匀的计量比的叶黄素、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物；
S3、通过热熔挤出机，将上述混合物挤出，得到挤出物；
S4、和将所得挤出物冷却、粉碎并过筛，任选地与药学上可接受的药用辅料混合，由此得到药物组合物。
与现有技术相比，明显增加了叶黄素溶解度和溶出度；此外，本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备，与现有技术相比，未使用有机溶剂，且降低了能耗，有效提高了生产能力；同时向药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后，可进一步提高叶黄素在胃肠道的溶解度和溶出度，从而可能进一步增加叶黄素的体内吸收和生物利用度；此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备药物组合物时，加入TPGS使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高，且还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨等。
进一步的，药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂中的一种或多种。
进一步的，药物组合物还包括药学上可接受的药用辅料，药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
进一步的，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成，相对分子量为1513，TPGS以相对于叶黄素、载体材料和TPGS的总重量的约1-30％。
进一步的，步骤S4中对物料的冷却方式为风冷、水冷、机械冷却以及风冷加水冷方式中的一种，风冷加水冷的冷却方式中使用双冷装置，通过风冷加水冷的方式，可大幅度加快挤出物的冷却速度，进而有效加快药物组合物的制备效率。
进一步的，双冷装置包括底板以及转动安装在底板上的冷却筒，底板中部开凿有落料口，冷却筒左上端以及右下端分别连接有进气孔和排气孔，二者均与冷却筒内相通，冷却筒中部设置有两个密封门，冷却筒内部中部固定连接有间隔板，两个密封门分别位于间隔板上下两侧，冷却筒上下内壁通过电动推杆均安装均包粒水囊，冷却筒内壁固定连接有两个限位条，两个限位条分别与两个包粒水囊相互远离的一端相互接触，包粒水囊靠近冷却筒内壁的一端固定连接有两个导水管，两个导水管均活动贯穿冷却筒。
进一步的，包粒水囊包括与电动推杆固定的定型衬板以及固定连接在定型衬板靠近间隔板一端的包粒层，定型衬板为硬质结构，包粒层为弹性密封结构。
进一步的，间隔板的横向长度小于冷却筒内部腔体的长度，包粒层内壁以及间隔板内部均固定镶嵌有多个均匀分布的磁片，两个包粒层上的磁片均与间隔板内磁片相互吸附。
相比于现有技术，本申请的优点在于：
(1)明显增加了叶黄素溶解度和溶出度；此外，本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备，与现有技术相比，未使用有机溶剂，且降低了能耗，有效提高了生产能力。
(2)同时向药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后，可进一步提高叶黄素在胃肠道的溶解度和溶出度，从而可能进一步增加叶黄素的体内吸收和生物利用度。
(3)此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备药物组合物时，加入TPGS使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高，且还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨等。
附图说明
图1为本申请叶黄素-
VA64载体制成的药物组合物2-3及原料药在pH6.8缓冲液中的溶出曲线；
图2为本申请双冷装置正面的结构示意图；
图3为本申请双冷装置截面的结构示意图；
图4为本申请双冷装置内上方的包粒水囊下移后的结构示意图；
图5为本申请冷却筒俯视截面的结构示意图；
图6为本申请包粒水囊包裹挤出物颗粒时部分的结构示意图；
图7为本申请下方包粒水囊截面的结构示意图；
图8为本申请上方的包粒水囊下移直至包裹挤出物颗粒时的过程结构示意图。
图中标号说明：
1冷却筒、21进气孔、22排气孔、3底板、4落料口、5密封门、6间隔板、7电动推杆、8限位条、9包粒水囊、91定型衬板、92包粒层、10导水管、11磁片。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例：
本申请公开了叶黄素药物组合物包括，包括按照质量份计的以下配料：叶黄素、载体材料和增溶剂，载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，其中增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
叶黄素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1、将热熔挤出机预热至约120℃-约190℃；
S2、向热熔挤出机中进料已混匀的计量比的叶黄素、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物；
S3、通过热熔挤出机，将上述混合物挤出，得到挤出物；
S4、和将所得挤出物冷却、粉碎并过筛，任选地与药学上可接受的药用辅料混合，由此得到药物组合物。
步骤S4中对物料的冷却方式为风冷、水冷、机械冷却以及风冷加水冷方式中的一种，其中风冷、水冷、机械冷却为现有技术，在此不做过多赘述，风冷加水冷的冷却方式中使用双冷装置，通过风冷加水冷的方式，可大幅度加快挤出物的冷却速度，进而有效加快药物组合物的制备效率。
乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约4:6-约6:4，共聚物的K值为约25-约70。
载体材料还包括但不限于含乙二醇单元的聚合物以及聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。
药物组合物还包括药学上可接受的药用辅料，药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成，相对分子量约为1513，TPGS以相对于叶黄素、载体材料和TPGS的总重量的约1-30％。
药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂中的一种或多种。
请参阅图2-3，双冷装置包括底板3以及转动安装在底板3上的冷却筒1，底板3中部开凿有落料口4，冷却筒1左上端以及右下端分别连接有进气孔21和排气孔22，二者均与冷却筒1内相通，冷却筒1中部设置有两个密封门5，冷却筒1内部中部固定连接有间隔板6，两个密封门5分别位于间隔板6上下两侧，冷却筒1上下内壁通过电动推杆7均安装均包粒水囊9，包粒水囊9包括与电动推杆7固定的定型衬板91以及固定连接在定型衬板91靠近间隔板6一端的包粒层92，定型衬板91为硬质结构，包粒层92为弹性密封结构，冷却筒1内壁固定连接有两个限位条8，两个限位条8分别与两个包粒水囊9相互远离的一端相互接触，包粒水囊9靠近冷却筒1内壁的一端固定连接有两个导水管10，一个导水管10用于进水，另一个导水管10用于排水，两个导水管10均活动贯穿冷却筒1，使用时，通过进气孔21向冷却筒1内通入冷风，有效维持冷却筒1内相对较低的环境温度；如图4，配合包粒水囊9的设置，位于间隔板6下方的挤出物颗粒，可直接与包粒水囊9接触，如图7，在重力作用下部分颗粒甚至可以嵌入包粒水囊9内，实现全方位包裹，使挤出物内的热量能更快被转移至包粒水囊9内冷却水中；如图4-5，位于间隔板6上方的包粒水囊9可向下移动，从而将部分挤出物被夹持在间隔板6和包粒水囊9之间，使该处挤出物同样能被包粒水囊9包裹，加速冷却，通过风冷加水冷的方式，使挤出物上的热量能更快被转移，使降温更快。
如图6，间隔板6的横向长度小于冷却筒1内部腔体的长度，包粒层92内壁以及间隔板6内部均固定镶嵌有多个均匀分布的磁片11，两个包粒层92上的磁片11均与间隔板6内磁片11相互吸附，如图8，当包粒水囊9位于上方时，其在下移靠近间隔板6上的挤出物颗粒时，其会与包粒水囊9与间隔板6之间产生相互吸附力，进而拉扯包粒层92向下移动形变，进而使对挤出物颗粒的包裹感更好，加快冷却。
值得注意的是，在冷却时，控制冷却筒1的转动为正向逆向交叉转动。
另外，在制备得到药物组合物后，对药物组合物进行物理化学性质评价，测定方法如下：
玻璃化转换温度(Tg)：精密称取大于3 mg的待测物(xxxx原料药(以下简称原料药)、载药组合物(即本发明的药物组合物)或空白组合物)进行调制式差示扫描量热分析，扫描温度范围为40-200℃。
粉末X射线衍射(XRPD)：取待测物(原料药、载药组合物或空白组合物)适量，在Cu靶、电压45 kv、电流45 mA的条件下记录粉末X射线衍射图谱(BRUKER制造的D8ADVANCE型X射线衍射仪)。
表观溶解度：称取过量的叶黄素药物组合物放入容器中，加入约相当于容器体积2/3的pH 6.8磷酸盐缓冲液后，将容器置于37℃的摇床中震荡2 h。将容器内容物用0.45μm滤膜过滤后，收集滤液，用适量的乙腈稀释，经涡旋混合后以HPLC分析方法测定叶黄素浓度，HPLC分析方法如下：
溶出度：
溶出样品分析方法：与上述表观溶解度测定中所述HPLC分析方法相同。另外，值得注意的是：空白组合物指一种或多种活性成分与载体材料和
任选存在的一种或多种药学上可接受的药用辅料组成的物质
实施例1：
1、叶黄素-
VA64药物组合物制备
叶黄素-
VA64药物组合物的组成及各组分用量如表1-1所示。
制备方法：按表1-1中所示的用量将叶黄素和载体材料
VA64和/或增溶剂
TPGS直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约100-约300rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到固体粉末。然后按表1-1中所示的用量将其他药用辅料与该固体粉末混合均匀，即得到叶黄素-
VA64药物组合物。
表1-1叶黄素-
VA64药物组合物的组成及各组分用量(重量％)
2.物理化学性质评价
2.1.玻璃化转换温度(Tg)经测定
测试结果详见表1-2。
表1-2叶黄素-
VA64药物组合物的玻璃化转变温度(Tg)测试
由表1-2可知，载药组合物均仅有一个Tg值，且与对应的空白组合物的Tg值相比，Tg值均发生了明显的偏移，且与叶黄素原料药的熔融峰相差较明显。上述结果清楚地表明，在本发明的各药物组合物中，叶黄素是溶解在或以分子水平分散在载体材料中的，形成了分子分散状固体分散体即玻璃溶液。
2.2.表观溶解度测定
测试结果详见表1-3。
表1-3叶黄素-
VA64药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度
由表1-3以及图1可知，使用热熔挤出法制备的本发明的各药物组合物对叶黄素都具有明显的增溶作用，说明
VA64对叶黄素的增溶效果较好。在组合物1-2的基础上加入少量的
TPGS(组合物1-3)就使表观溶解度从0.14mg/ml增加到0.34mg/ml，表明包含TPGS的药物组合物在减少载体材料用量的情况下，能大幅度提高叶黄素的溶解度。
2.3pH6.8溶出度测定
大部分药物在人体内的主要吸收部位在小肠，而小肠的pH值约为6.8，对本发明的所有药物组合物测试了在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果见表1-4。
表1-4叶黄素-
VA64药物组合物在pH 6.8缓冲液中的溶出度
由上表数据可知，和原料药相比，本发明的药物组合物可明显提高原料药的溶出度，特别是加了TPGS的组合1-3，表明它们均能够显著提高叶黄素在体内的吸收。
实施例2：
1、叶黄素-
药物组合物制备
叶黄素-
药物组合物的组合及个组分用量如表2-1所示。
表2-1叶黄素-
药物组合物的组成及各组分用量(重量％)
制备方法：按表2-1中所示的用量将叶黄素和载体材料
直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到固体粉末。然后按表2-1中所示的用量将其他药用辅料和该固体粉末混合均匀，即得到叶黄素-
药物组合物。
2.物理化学性质评价
2.1.表观溶解度测定
表2-2叶黄素-
药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度
由表2-2可知，各叶黄素-
药物组合物均能显著提高叶黄素的表观溶解度，其中组合物2-3提高最为明显，说明采用
作为载体材料可明显提高叶黄素的表观溶解度，可进一步提高其在体内的吸收。
另一方面，当保持原料药和载体材料的的重量比为1:3不变时，在组合物2-2基础上加入适量的
TPGS后(对应组合物2-3)，表观溶解度明显增加，说明含有
TPGS的药物组合物可进一步提高叶黄素在体内的吸收。
2.2.pH6.8溶出度测定
表2-3叶黄素-
药物组合物在pH 6.8中的溶出度
由表2-3可知，与原料药相比：
本发明的药物组合物在pH6.8中2h内的溶出度均有显著的提高，其中组合物2-3提高最为明显，在120min的溶出度达到92.3％，说明采用
载体材料可明显提高叶黄素的溶出度，进一步提高叶黄素在体内的吸收；
含有
TPGS的药物组合物2-3的溶出度明显高于不含
TPGS的组合物2-2，说明
TPGS可进一步提高叶黄素的溶出度，也可进一步提高叶黄素在体内的吸收。
实施例3：
1、叶黄素-
药物组合物的制备方法评价
1.1.热熔挤出工艺
表3-1热熔挤出工艺参数
具体的工艺见实施例2中各药物组合物的制备。如表3-1所示，相同载体材料条件下，添加适量
TPGS制成的组合物2-3、组合物1-3的每千克能耗更低，所产生的扭矩百分比也更低，表明使用
TPGS制备药物组合物能显著降低热熔挤出工艺的能耗和仪器扭矩，大幅度提升其可操作性。
1.2.粉碎工艺
表3-2挤出物粉碎工艺参数
将各药物组合物制备所得的挤出物用剪刀切割成约2cm的条状物，用Fitzmill粉碎机(型号：RP-L1A)在4500RPM条件下粉碎60s。将粉碎后的颗粒过60目筛，称量过晒后所得粉末重量，计算粉碎收率。
如表3-2所示，与配方中不含有
TPGS制成的组合物2-1和2-2的过筛效率相比(小于75％)，添加
TPGS的配方制成的药物组合物的过筛效率更高(高于85％)，表明其粉碎工艺的可操作性更强。
综上可知，与现有技术相比，明显增加了叶黄素溶解度和溶出度；此外，本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备，与现有技术相比，未使用有机溶剂，且降低了能耗，有效提高了生产能力；
同时向药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后，可进一步提高叶黄素在胃肠道的溶解度和溶出度，从而可能进一步增加叶黄素的体内吸收和生物利用度；
此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备药物组合物时，加入TPGS使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高，且还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨等。
以上所述，仅为本申请较佳的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，根据本申请的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本申请的保护范围内。
Claims (9)
1.叶黄素药物组合物包括，其特征在于，包括按照质量份计的以下配料：叶黄素、载体材料和增溶剂，所述载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，其中所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
所述叶黄素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1、将热熔挤出机预热至约120℃-约190℃；
S2、向所述热熔挤出机中进料已混匀的计量比的叶黄素、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物；
S3、通过热熔挤出机，将上述混合物挤出，得到挤出物；
S4、和将所得挤出物冷却、粉碎并过筛，任选地与药学上可接受的药用辅料混合，由此得到药物组合物。
2.根据权利要求1所述的叶黄素药物组合物，其特征在于，所述载体材料还包括但不限于含乙二醇单元的聚合物以及聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。
3.根据权利要求1所述的叶黄素药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的叶黄素药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成，相对分子量为1513，所述TPGS以相对于叶黄素、载体材料和TPGS的总重量的约1-30％。
5.根据权利要求1所述的叶黄素药物组合物的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的叶黄素药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中对物料的冷却方式为风冷、水冷、机械冷却以及风冷加水冷方式中的一种，所述风冷加水冷的冷却方式中使用双冷装置。
7.根据权利要求6所述的叶黄素药物组合物的制备方法，其特征在于，所述双冷装置包括底板(3)以及转动安装在底板(3)上的冷却筒(1)，所述底板(3)中部开凿有落料口(4)，所述冷却筒(1)左上端以及右下端分别连接有进气孔(21)和排气孔(22)，二者均与冷却筒(1)内相通，所述冷却筒(1)中部设置有两个密封门(5)，所述冷却筒(1)内部中部固定连接有间隔板(6)，两个所述密封门(5)分别位于间隔板(6)上下两侧，所述冷却筒(1)上下内壁通过电动推杆(7)均安装均包粒水囊(9)，所述冷却筒(1)内壁固定连接有两个限位条(8)，两个所述限位条(8)分别与两个包粒水囊(9)相互远离的一端相互接触，所述包粒水囊(9)靠近冷却筒(1)内壁的一端固定连接有两个导水管(10)，两个所述导水管(10)均活动贯穿冷却筒(1)。
8.根据权利要求7所述的叶黄素药物组合物的制备方法，其特征在于，所述包粒水囊(9)包括与电动推杆(7)固定的定型衬板(91)以及固定连接在定型衬板(91)靠近间隔板(6)一端的包粒层(92)，所述定型衬板(91)为硬质结构，所述包粒层(92)为弹性密封结构。
9.根据权利要求8所述的叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂，其特征在于，所述间隔板(6)的横向长度小于冷却筒(1)内部腔体的长度，所述包粒层(92)内壁以及间隔板(6)内部均固定镶嵌有多个均匀分布的磁片(11)，两个所述包粒层(92)上的磁片(11)均与间隔板(6)内磁片(11)相互吸附。
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|---|---|
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Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102451179A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 香港双健现代药物技术有限公司 | 一种含番茄红素,白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| US20120225118A1 (en) * | 2009-08-25 | 2012-09-06 | Latitude Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for delivery of insoluble agents |
| CN104971045A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
| US20160271077A1 (en) * | 2013-11-15 | 2016-09-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Formulation of sparingly soluble compounds by hot-melt extrusion |
| CN107088186A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-25 | 华南理工大学 | 一种含叶黄素的固体分散体及其制备方法 |
| CN107693516A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 |
| CN210121913U (zh) * | 2019-04-28 | 2020-03-03 | 苏州市双虎科技有限公司 | 一种高效挤出造粒装置 |
| KR20200058863A (ko) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | 중앙대학교 산학협력단 | 루테인 장용성 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 위산보호용 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| CN111841444A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-30 | 杭州仁和热熔胶有限公司 | 一种热熔胶熔融挤出造粒装置及其工艺 |
| CN114407225A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-04-29 | 江苏绿禾新材料有限公司 | 一种一次性薄膜手套制备用全降解塑料及其制备方法 |
| CN114515268A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-20 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
| CN115054603A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-09-16 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
-
2022
- 2022-12-03 CN CN202211543590.3A patent/CN116077440A/zh active Pending
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120225118A1 (en) * | 2009-08-25 | 2012-09-06 | Latitude Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for delivery of insoluble agents |
| CN102451179A (zh) * | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 香港双健现代药物技术有限公司 | 一种含番茄红素,白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| US20160271077A1 (en) * | 2013-11-15 | 2016-09-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Formulation of sparingly soluble compounds by hot-melt extrusion |
| CN104971045A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
| CN107693516A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 |
| CN107088186A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-25 | 华南理工大学 | 一种含叶黄素的固体分散体及其制备方法 |
| KR20200058863A (ko) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | 중앙대학교 산학협력단 | 루테인 장용성 고체분산체를 유효성분으로 함유하는 위산보호용 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| CN210121913U (zh) * | 2019-04-28 | 2020-03-03 | 苏州市双虎科技有限公司 | 一种高效挤出造粒装置 |
| CN111841444A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-30 | 杭州仁和热熔胶有限公司 | 一种热熔胶熔融挤出造粒装置及其工艺 |
| CN114407225A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-04-29 | 江苏绿禾新材料有限公司 | 一种一次性薄膜手套制备用全降解塑料及其制备方法 |
| CN114515268A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-20 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
| CN115054603A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-09-16 | 上海宣泰医药科技股份有限公司 | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李森;郭小然;项文娟;孙建;韩静;: "叶黄素固体分散体的制备及体外溶出研究", 食品与药品, no. 11, 10 November 2011 (2011-11-10) * |
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