CN107693516A - 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途。所述药物组合物包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。所述药物制剂为口服固体制剂形式。所述药物组合物及其药物制剂可用于制备预防或治疗慢性铁超负荷的药物。

Description

一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途，具体涉及一种包含活性成分地拉罗司的药物组合物以及包含所述药物组合物的药物制剂、制备方法和用途。

背景技术

地拉罗司(Deferasirox)是一种铁螯合剂，其化学名称为4-[3,5-二(2-羟基苯基)-[1,2,4]三唑-1-基]苯甲酸，结构如式(I)所示。地拉罗司是一种新型口服三齿状铁螯合剂，是美国FDA批准的第一个能够常规施用的口服驱铁剂。地拉罗司呈弱酸性，pKa分别为pKa1 4.57、pKa2 8.71、pKa3 10.56。此外，地拉罗司不溶于水，pH为1～5时的溶解度均小于0.01mg/ml；在中性水溶液中的溶解度为0.2mg/ml；在pH为7.5时的溶解度为0.167mg/ml。

人体缺乏主动排泄多余铁的生理机制，因此在重复输血的过程中极易导致铁的过度积累，这种积累会对人体的器官(诸如肝脏、心脏、内分泌器官)造成严重的损伤，并带来很多的并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命缩短。地拉罗司与三价铁离子以2:1的比例结合成复合物，然后通过肝脏清除，最后从粪便排泄，从而降低体内铁的贮存。它也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞对铁的摄入。WO 97/49395中公开了游离酸形式的地拉罗司、其盐及其结晶形式，在此将其全部内容援引入本文。

由Novartis开发的地拉罗司分散片(125mg、250mg和500mg)已被批准用于2岁及以上年龄的患者在治疗贫血过程中由输血导致的铁超负荷以及镰刀型细胞病中的铁超负荷。然而，由于地拉罗司的溶解度低，因而口服生物利用度交较差。为实现期望的治疗效果，需在较长的持续时间内以较高的剂量施用地拉罗司。在成人或儿童中的日剂量非常高，例如5-40mg/kg体重/日。在儿童中，剂量优选为5-30mg/kg体重/日。根据患者的年龄、个体状况、施用模式和临床现象，可将有效日剂量，例如350至2800mg的地拉罗司施用于70kg体重的患者。由于日剂量高，所以患者每天必须服用6片或更多片，从而带来了严重副作用，例如肾毒性。因此，服用时需额外定期监控处于并发症风险增加或接受螯合剂疗法的患者的肾功能。另一方面，由于地拉罗司的弱酸性，服用高剂量的对胃黏膜刺激性非常大，易引起胃出血等副作用。

此外，地拉罗司口服生物利用度易受进食后胃中微环境的影响，具有一定的食物效应。患者服用前需将其搅拌分散在水、橙汁或苹果汁中得到混悬液，并在每天进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用混悬液。这种情况对于服用地拉罗司的患者而言是非常不方便的。

因此，目前需要开发一种生物利用度高、副作用小、食物效应小及患者服用顺应性高的地拉罗司药物组合物。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂。

在第二方面，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的地拉罗司药物组合物以及药学上可接受的辅料。所述药物制剂优选为口服固体制剂形式，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

在第三方面，本发明还提供一种制备本发明的药物组合物和药物制剂的方法。所述方法包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。

在第四方面，本发明提供本发明的药物组合物和药物制剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用。所述疾病可以是慢性铁超负荷，如输血依赖性或非输血依赖性的慢性铁超负荷。所述疾病还可以是继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、Fanconi综合征所致的可逆性肾功能不全、骨髓增生异常综合征等。

具体实施方式

以下将对本发明进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本发明。

定义

除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。

术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。

术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分地拉罗司与载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物、任选存在的非离子型表面活性剂按照指定的重量比进行配比。

术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。

术语“药物制剂”、“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”等指被施予需要治疗的患者的药品，其可以为固体或液体等形式，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、溶液剂或混悬剂、贴剂等。

术语“药物组合物”是指包含活性成分地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂的固体分散体形式的载药组合物。

术语“空白组合物”是指相对于相应的药物组合物，不含活性成分(即地拉罗司)，但包含其它组分的固体分散体形式的组合物。

术语“物理混合物”是指将活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂仅通过物理混合而制成的混合物。这样的物理混合的方式有，例如均质化，如通过研磨减小粒径而实现。例如，在物理混合物中，颗粒的平均粒径d50可以为约100-200μm。

术语“无定形状态”是指药物分子排列的无序状态，与晶体或晶态形式相对应。无定形状态物质没有固定的熔点，熔化时随温度升高先变软再融化。这是一种介于固体和液体之间的特殊形态。在本发明中，其指的是地拉罗司以无定形状态分散在载体材料中，形成药物组合物。所得的地拉罗司药物组合物的Tg值不同于空白组合物和地拉罗司原料药的Tg值，且熔融峰消失。术语“固体分散体”在本发明中涵盖了这些形态，该术语在本文中视方便使用以描述在制备的各阶段中和在各温度下的本发明的药物组合物。

术语“血浆药物浓度达峰时间(T_max)”是指施用后达到药物最大血浆药物浓度(C_max)的平均时间；术语“血浆药物浓度峰值(C_max)”是指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度；术语“AUC_0-t”是指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。

术语“地拉罗司”还涵盖其各种形式的盐、酯、前药、衍生物、溶剂合物(如水合物)、异构体(如对映异构体)、多晶型物、复合物及其任意的混合物。优选地，这些形式为药学可接受的。

药物组合物、药物制剂及其制备

本发明涉及一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物。虽然现有技术中曾提及羟丙基甲基纤维素(HPMC)的使用，但是该纤维素是作为固体制剂的粘合剂使用，或者作为稀释剂或填充剂使用，或者可以作为包衣的成分使用，但是并没有公开作为载体材料使用的羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素衍生物。

在本发明的一个实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCS)、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(HPMCT)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)以及醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯(HPMCAM)中的一种或多种。

在本发明的一个优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自HPMCP、HPMCAS和HPMCAP中的一种或多种。

在本发明的一个更优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为HPMCP。

在本发明的一个优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自具有以下邻苯二甲酰基含量的HPMCP中的至少一种：

(i)基于HPMCP的总重量，具有21-27重量％的平均邻苯二甲酰基含量的HPMCP；

(ii)基于HPMCP的总重量，具有27-35重量％的平均邻苯二甲酰基含量的HPMCP。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物选自具有21-27重量％的平均邻苯二甲酰基含量的HPMCP(基于HPMCP的总重量)。

更具体地，在本发明的一个特别优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物例如HPMCP HP-50、HPMCP HP-55和HPMCP HP-55S中的一种或多种，它们可以例如是Shin-Etsu公司的市售产品。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为HPMCP HP-50。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物中所用的载体材料为肠溶载体材料。在另一个实施方案中，载体材料可以为具有邻苯二甲酸酯基团的羟丙基甲基纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)或其组合。

在本发明的一个实施方案中，活性成分地拉罗司与载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为约1:0.5-约1:10，优选为约1:0.5-约1:5，更优选为约1:1-约1:5，更优选为约1:1-约1:3，更优选为约1:1.5-约1:3，更优选为约1:2-约1:3；例如包括但不限于1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。

在本发明的药物组合物中，地拉罗司以无定形状态分散在羟丙基甲基纤维素衍生物中。

此外，在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物还可进一步包含非离子型表面活性剂。

在本发明的一个实施方案中，非离子型表面活性剂为选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000succinate，又称作TPGS、VitaminE TPGS或Tocophersolan)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(如)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(如)中的一种或多种。

在本发明的一个优选的实施方案中，非离子型表面活性剂选自TPGS、和中的一种或多种。在本发明的一个更优选的实施方案中，非离子型表面活性剂为TPGS。

TPGS是维生素E的水溶性衍生物，其由维生素E琥珀酸酯(VES)与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成，相对分子量为约1513，已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物中作为增溶剂起到增溶作用，并且可以进一步通过影响药物的外排来提高口服生物利用度。

在本发明的另一个实施方案中，TPGS例如可以是购自BASF公司的市售产品TPGS，但不限于此。

在本发明的另一个实施方案中，TPGS是TPGS。

在本发明的药物组合物中，所使用的非离子型表面活性剂的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。通常，非离子型表面活性剂以基于活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的总重量的约1-20重量％的量存在，优选约5-20重量％，更优选约5-10重量％，甚至更优选约10-15重量％，例如包括但不限于5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、20重量％等。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物的Tg值可以为116℃-155℃，包括其中的各个点值构成的亚范围，例如145℃-155℃(如145-147℃和147-155℃)、116℃-126℃(如116-122℃和122-126℃)、116℃-129℃(如128-129℃)。在具体的实施方案中，本发明的药物组合物的Tg值可以例如为155℃、147℃、145℃、122℃、128℃、129℃、126℃或116℃。

此外，本发明还涉及一种药物制剂，其包含本发明的地拉罗司药物组合物。在本发明的又一个实施方案中，除了以上所述的药物组合物之外，本发明的药物制剂还可额外包含药学上可接受的辅料。

在本发明的又一个实施方案中，药学上可接受的辅料包括但不限于表面活性剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。

在本发明的又一个实施方案中，表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子或非离子型的表面活性剂或它们的混合物。在本发明的又一个优选的实施方案中，表面活性剂为两性离子或非离子型的表面活性剂或它们的混合物。在本发明的又一个更优选的实施方案中，表面活性剂是两种或更多种表面活性剂的混合物。

表面活性剂的选择可根据本发明的药物制剂的具体组份及组成而变化。

在本发明的又一个优选的实施方案中，适合用于本发明的表面活性剂可选自以下物质中的一种或多种：

--聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油(Cremophor EL，BASF)；

--聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯；

--聚乙二醇蓖麻油衍生物，例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)；

--环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，又称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如Poloxamer 124、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 388或Poloxamer 407(BASF)；

--聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)；

--聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200双月桂酸酯、PEG-300双月桂酸酯、PEG-400双月桂酸酯、PEG-300双硬脂酸酯或PET-300二油酸酯；

--亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯。

--失水山梨醇脂肪酸单酯，例如失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span 40)或失水山梨醇硬脂酸酯。

在本发明的又一个优选的实施方案中，适合用于本发明的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物中的一种或多种，特别优选CremophorRH40和/或Poloxamer 188。

在本发明的又一个实施方案中，适合用于本发明的稀释剂可选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种，优选乳糖一水合物(200目)和喷雾干燥乳糖、微晶纤维素以及硅化微晶纤维素，例如已知的市售的商标名为PH-101和PH-102的微晶纤维素、Prosolv^TM 90的硅化微晶纤维素。

在本发明的又一个实施方案中，适合用于本发明的崩解剂可选自玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮(即交联聚维酮，如已知的由美国ISP公司市售的商品名为或XL的产品)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素。

在本发明的又一个实施方案中，适合用于本发明的助流剂可选自二氧化硅、胶体二氧化硅(例如商品名为Aerosil的产品)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和滑石粉，优选胶体二氧化硅。

在本发明的又一个实施方案中，适合用于本发明的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG 4000-8000、滑石粉、苯甲酸钠、单硬脂酸甘油酯、甘油双二十二烷酸酯(例如由法国嘉法赛公司市售的商品名为Compritol的产品)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(例如商品名为Precirol^TM的产品)、硬脂酸、氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

应当说明的是，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于仅包含本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。

在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂是口服固体制剂，例如散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

本发明还涉及一种制备本发明的药物组合物的方法，其包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。

在本发明的一个实施方案中，采用热熔挤出法来制备本发明的药物组合物，所述方法包括以下步骤：

将按照计量比的活性成分地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂进料到预热至约120℃-约190℃的热熔挤出机中；以及

将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，即得到本发明的药物组合物。

在本发明的另一个实施方案中，采用热熔挤出法来制备本发明的药物组合物，但是对于进料顺序没有特别限制，只要能够获得目标产物即可。

在本发明的一个优选的实施方案中，采用热熔挤出法来制备地拉罗司药物组合物，其中在进料之前，将地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂按照计量比混合；或者直接进料上述成分而无需事先混合。

在本发明的另一个实施方案中，对于冷却方式没有特别限制，其可包括风冷、水冷、机械冷却等。

适用于本发明方法的挤出机的类型也没有特别限制，其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。

在本发明的一个实施方案中，使用双螺杆型挤出机来制备本发明的药物组合物。在该情况下，对于螺杆转动的类型没有特别限制，其包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。

在本发明的一个优选的实施方案中，使用同向双螺杆型挤出机来制备本发明的药物组合物。

在本发明的一个优选的实施方案中，热熔挤出机设定的熔融温度为约120℃-约190℃，优选120℃-180℃，优选120℃-170℃，更优选120℃-160℃，甚至更优选120-150℃，最优选140℃，例如包括但不限于120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃和180℃等。

在本发明的另一个优选的实施方案中，螺杆转速为约50-约500rpm，优选100-500rpm，更优选150-500rpm，甚至更优选150-200rpm，最优选150rpm，例如包括但不限于50rpm、100rpm、150rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm、450rpm、500rpm等。

在本发明的另一个优选的实施方案中，螺杆长度和直径的比例(L/D)为约15-约40，优选约15-约35，更优选约15-约30，甚至更优选约15-约25，最优选约20-约30，最优选约25，例如包括但不限于15、18、20、25、30、35、40等。

如果熔融温度过低、L/D过短和/或螺杆转速过慢，则热熔过程中热能和机械能提供不足，进而导致地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物和任选存在的非离子型表面活性剂无法形成熔融态，或者地拉罗司不能溶于熔融的载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物中。因此，地拉罗司与载体材料虽然充分混合但不能得到地拉罗司以无定形状态分散在载体材料中的固体分散体。例如，发明人发现，当熔融温度过低(如低于120℃)、L/D过短(如小于15)和/或螺杆转速过慢(如小于50rpm)时，获得的产品的外观会呈现不均匀的晶体态，表明没有获得本发明的药物组合物。

然而，如果熔融温度过高、L/D过长和/或螺杆转速过快，则热熔过程中热能和机械能提供过量，即使得到的可能是地拉罗司以无定形状态分散在载体材料中的固体分散体，但也会造成地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂的不必要的降解。类似地，发明人发现，当熔融温度过高(如高于190℃)、L/D过长(如大于40)和/或螺杆转速过快(如大于500rpm)时，则会检测到地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物或非离子型表面活性剂的降解产物。

因此，选择适合用于本发明方法的热熔挤出机的熔融温度、螺杆转速、螺杆长度和直径的比例是非常必要的。

试验表明，在根据本发明方法制得的药物组合物中，地拉罗司是以无定形状态分散在载体材料中分散在羟丙基甲基纤维素衍生物中的。

根据需要，可将本发明的药物组合物与药学上可接受的辅料混合，制成各种不同类型的口服固体制剂，例如使用单冲压片机(上海天凡药机制造厂DP-5型)进行压片，制成片剂。或者还可以将其制成散剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂的形式，以方便临床应用。

制药方法和制药用途

本发明还涉及一种预防或治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药本发明的药物组合物或药物制剂。本发明的药物组合物及其药物制剂可用于预防或治疗疾病。本发明还涉及所述药物组合物及其药物制剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用。所述疾病可以是慢性铁超负荷，如输血依赖性或非输血依赖性的慢性铁超负荷。所述疾病还可以是继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、Fanconi综合征所致的可逆性肾功能不全、骨髓增生异常综合征等。

有益效果

与现有技术相比，本发明的药物组合物及其药物制剂的制备工艺简单、易操作，特别是热熔挤出工艺制备的物料容易研磨，具有较好的可压性，重现性良好，可大规模生产。使用本发明的方法制备的产品使用少量水即可完全分散，便于服用，且该服用方法不对其释放产生影响。

本发明的发明人发现，一定比例的羟丙基甲基纤维素衍生物作为载体材料和地拉罗司经过本发明的热熔挤出工艺的处理即可制备成地拉罗司以无定形状态分散在载体材料中的组合物。本发明的发明人还出人意料的发现，相对于原料药地拉罗司以及相应的对比制剂本发明的药物组合物的溶解度和体外溶出度明显提高；当进一步加入非离子型表面活性剂时，所得到的药物组合物的溶解度和体外溶出度更加增强。说明载体材料(如HPMCP)和非离子型表面活性剂具有协同增溶作用。

另一方面，本发明的发明人还发现，相对于原料药地拉罗司以及相应的对比制剂本发明的药物组合物的体内生物利用度明显提高。与对比制剂相比，达到相同的临床治疗效果，只需要更低剂量的活性成分，从而可以减少副作用，还可以降低用药成本。

再一方面，本发明的发明人还发现，与对比制剂相比，本发明的药物组合物不仅可以增加体内生物利用度，还可以减少餐前餐后胃环境变化而带来的体内生物利用度的变化，降低食物效应，从而可大大提高患者服药的顺应性。

实施例

以下将通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，所述实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。本发明还可有其他实施方案，或能够以多种方式实践或进行。除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

地拉罗司药物组合物的物理化学性质的评价测定方法

玻璃化转换温度的测定：分别精密称取大于3mg的地拉罗司原料药(以下简称原料药)、本发明的药物组合物和空白组合物进行差示扫描量热分析检测(mDSC检测，TA Q2000差示扫描量热仪)，扫描的温度范围为40-180℃。

表观溶解度测定：称取过量的药物组合物和物理混合物放入容器中，分别加入约相当于容器体积2/3的pH 6.8磷酸盐缓冲液后，将其置于37℃的摇床中震荡24h，将所得溶液用0.45μm滤膜过滤后，收集滤液，用适量的乙腈进一步稀释后经UV分析，扫描波长为285nm。

溶出度测定：

其中pH 6.8表示模拟人体肠道(小肠)的环境。

溶出样品分析：将溶出度测定试验中获得的溶液用0.22μm滤膜过滤后收集滤液，用适量的乙腈进一步稀释，并经过涡旋混合后UV扫描分析，波长为285nm。

实施例1地拉罗司-HPMCP药物组合物/物理混合物

1、制备：

按照表1-1中的具体组成和用量，将地拉罗司和载体材料HPMCP(具体为HP-50)以及任选存在的非离子型表面活性剂(例如TPGS、RH40)分别加入混合机中混合均匀，然后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内；或者按表1-1中的具体组成和用量，将上述成分直接进料至同向双螺杆挤出机的加料斗内。设定同向双螺杆挤出机的熔融温度为约140℃，螺杆转速为约150rpm，L/D为25，将挤出后的挤出物冷却、粉碎、过筛，得到固体粉末，即本发明的地拉罗司药物组合物(简称组合物，如组合物1-1、组合物1-4等)。

物理混合物：将活性成分地拉罗司和载体材料HPMCP(具体为HP-50)以及任选存在的非离子型表面活性剂(例如TPGS、 RH40)按照表1-1中的具体组成和用量，通过物理混合均匀，即获得相应的物理混合物。

根据需要，如表1-2所述，将上述获得的药物组合物与药用辅料混合均匀，即制得相应的药物制剂。例如可以使用单冲压片机(上海天凡药机制造厂DP-5型)进行压片，制成片剂。或者还可以使用其它设备将其制成散剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂的形式。

表1-1地拉罗司-HPMCP药物组合物的组成(重量份)

表1-2地拉罗司-HPMCP药物组合物的外加药用辅料(重量份)

2、物理化学性质评价

1)各药物组合物的玻璃化转换温度(Tg)的测定

在40-180℃的扫描温度范围下进行测试并统计，结果参见下表1-3。

表1-3各药物组合物的Tg值

由表1-3可知，组合物1-1、组合物1-2及组合物1-3随着HPMCP含量的增加其Tg值呈下降趋势。组合物1-2、组合物1-4、组合物1-7及组合物1-8随着TPGS含量的增加其Tg值呈进一步下降趋势。组合物1-4、组合物1-5及组合物1-6则表明加入不同的表面活性剂均可降低组合物的Tg值。

此外，组合物1-4的Tg值为122℃，相比其相应的空白组合物的Tg值135℃，降低了约10-20℃，并与地拉罗司原料药的Tg值(161℃)不同，且地拉罗司的熔融峰消失。这说明地拉罗司在组合物中是以无定形状态分散在载体材料中的。

2)表观溶解度测定

根据上述方法，测定各药物组合物的表观溶解度。

结果参看下表1-4。

表1-4在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的表观溶解度

由表1-4可以看出，与原料药地拉罗司相比，包含地拉罗司和载体材料HPMCP的各药物组合物的溶解度明显提高，说明载体材料HPMCP可以明显提高原料药地拉罗司的溶解度。当进一步加入非离子型表面活性剂如TPGS、及RH40后，各药物组合物的溶解度进一步提高，增溶作用更加明显，说明载体材料HPMCP和非离子型表面活性剂对药物组合物具有协同增溶作用。另外，与物理混合物相比，本发明的药物组合物对地拉罗司的增溶作用明显。

3)模拟体内条件的溶出度测定

根据上述方法，测定各药物组合物在模拟体内条件下的溶出度，结果参看下表1-5。

表1-5在pH1.2→6.8的介质转换中的溶出度

由表1-5可知，地拉罗司原料药在pH 6.8条件下的溶出度非常低，180min时的溶出度仅为6.43％。组合物1-1(地拉罗司:HPMCP＝1:1，重量比)在180min时的溶出度为55.24％，相比地拉罗司原料药大幅度提高。另外，随着载体材料HPMCP的增加，组合物1-2(地拉罗司:HPMCP＝1:2，重量比)和1-3(地拉罗司:HPMCP＝1:5，重量比)在180min时的溶出度有一定增加。然后进一步在组合物1-2的地拉罗司和载体材料的重量比的基础上加入一定量的非离子型表面活性剂TPGS，例如相当于地拉罗司和载体材料总重量的5％、10％及20％，出人意料的发现，新制成的药物组合物明显提高了地拉罗司的溶出度，例如在180min时的溶出度最高可达98.52％(组合物1-4)。此外，当加入相当于地拉罗司和载体材料总重量10％的非离子型表面活性剂时，例如TPGS(组合物1-4)、(组合物1-5)、RH40(组合物1-6)，地拉罗司的溶出度均得到了大幅提高，且TPGS对地拉罗司的增溶作用最强。

以上试验表明，与地拉罗司原料药和物理混合物相比，本发明的药物组合物能显著提高地拉罗司的溶解度和溶出度。尤其是当进一步向本发明的药物组合物加入非离子型表面活性剂例如TPGS、 RH40时，药物组合物的溶出度进一步提高，说明所用的载体材料和非离子型表面活性剂对药物组合物具有协同增溶作用。

实施例2地拉罗司-HPMCP药物组合物的药代动力学研究

1.试验制剂

受试制剂：根据实施例1中药物组合物1-2和外加药用辅料组合物2-1的处方和工艺制备的地拉罗司-HPMCP片剂，规格为500mg。

参比制剂：Novartis公司研发上市的地拉罗司分散片规格为500mg，其中的非活性成分包括一水乳糖、交联聚维酮、聚维酮K30、月桂醇硫酸钠、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁。

2.试验方法

采用开放、随机、四周期、四交叉自身对照试验设计方法(清洗期为1周)，将入选的16名健康男性受试者随机分为4组，每组4人。分组方案如下表所示：

表2-1制剂代码

表2-2给药分组

受试者于试验日前进入I期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜(至少10h，不禁水)。

禁食实验者：次日晨8点左右空腹口服500mg地拉罗司-HPMCP片剂，同时给予200ml水送服；或将500mg的分散至200ml水中后服用。服药后2h内不得饮水，5.5h后进统一午餐。

进食实验者：次日晨7点半左右受试者在给药前25min内进食高脂标准早餐，吃完早餐的5min后，口服500mg地拉罗司-HPMCP片剂，同时给予200ml水送服；或将500mg的分散至200ml水中后服用。服药后2h内不得饮水，5.5h后进统一午餐。

在给药前5min以及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、10.0、24.0、48.0及72.0h采集受试者肘静脉血约4ml置于涂有肝素的试管中。然后从试管中取2ml置于10ml离心管中，置于-20℃冰箱中保存，备用。

采用LC-MS/MS方法，测定各血浆样品中的地拉罗司浓度。经药代动力学统计软件DAS 2.0计算，进行生物统计分析。试验结果参见表2-3。

表2-3地拉罗司主要药代动力学参数

经过计算，参比制剂的进食和禁食状态下C_max值的几何平均比率为1.52(进食/禁食)，而本发明的地拉罗司-HPMCP片剂，该比值为1.07(进食/禁食)。的进食和禁食状态下AUC_0-72h值的几何平均比率为1.89(进食/禁食)，而本发明的地拉罗司-HPMCP片剂，该比值为1.05(进食/禁食)。

此外，地拉罗司-HPMCP片剂和有相似的T_max。在进食条件下的C_max是禁食条件下的约1.5倍，AUC_0-72h则是约1.9倍。而本发明的地拉罗司-HPMCP片剂则未发现明显的食物效应，进食条件下的C_max是禁食条件下的约1.07倍，AUC_0-72h则是约1.05倍。同样在禁食条件下，本发明的地拉罗司-HPMCP片剂的C_max是的1.3倍，AUC_0-72h则是约1.4倍。

因此，本发明的地拉罗司-HPMCP片剂减小了进食对C_max和AUC_0-72h的影响，降低了食物效应；同时还增加了地拉罗司的生物利用度，可利用更小剂量的地拉罗司获得与相当的治疗效果，从而进一步降低地拉罗司的临床副作用。

虽然本发明已阐述并描述了典型的实施方案，但本发明并不限于所述细节。由于各种可能的修改和替换没有背离本发明的精神，本领域技术人员可使用常规试验能够想到的本发明的变型和等同物，因此所有这些变型和等同物都落入由以下权利要求书所定义的本发明的精神和范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含活性成分地拉罗司和载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物，其特征在于，

所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物为选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯中的一种或多种；

所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物优选为选自羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素丁二酸酯中的一种或多种；

所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物更优选为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

2.权利要求1的地拉罗司药物组合物，其特征在于，所述地拉罗司与所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为约1:0.5-约1:5，优选为约1:1-约1:3，更优选为约1:2-约1:3。

3.权利要求1-2中任一项的地拉罗司药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含非离子型表面活性剂，优选地所述非离子型表面活性剂为选自聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。

4.权利要求3的地拉罗司药物组合物，其特征在于，基于所述地拉罗司和所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物的总重量，所述非离子型表面活性剂以1-20重量％、优选5-20重量％的量存在。

5.权利要求1-4任一项的地拉罗司药物组合物，其特征在于，所述活性成分地拉罗司以无定形状态分散在所述载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物中。

6.一种口服固体药物制剂，其包含权利要求1-5中任一项的药物组合物；优选地，所述药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。

7.权利要求6的口服固体药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

8.权利要求1-5中任一项的地拉罗司药物组合物或权利要求6或7的药物制剂在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的应用：慢性铁超负荷，如输血依赖性或非输血依赖性的慢性铁超负荷、继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、Fanconi综合征所致的可逆性肾功能不全或骨髓增生异常综合征。

9.一种制备权利要求1-5中任一项的药物组合物的方法，其包括：

将按照计量比的地拉罗司、载体材料羟丙基甲基纤维素衍生物以及任选存在的非离子型表面活性剂直接进料至预热至120-190℃的热熔挤出机中，或者混合均匀后再进料到预热至120-190℃的热熔挤出机中；和

将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，即得到所述药物组合物。

10.权利要求9的方法，其特征在于，所述热熔挤出机的熔融温度为120-190℃，螺杆转速为50-500rpm，螺杆长度和直径的比例为15-40。