MX2010011295A - Composiciones farmaceuticas orales en una dispersion solida que comprenden preferiblemente posaconazol y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas orales en una dispersion solida que comprenden preferiblemente posaconazol y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.Info
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Abstract
La presente solicitud provee composiciones novedosas que comprenden posaconazol y un polímero en donde la composición tiene una temperatura de transición de vidrio (TV) menor que aproximadamente 110°C; la solicitud también describe composiciones que comprenden posaconazol y un polímero que tiene una densidad volumétrica mayor que aproximadamente 0.4 mg/mI; la solicitud también describe composiciones que comprenden posaconazol y un polímero que proveen una exposición (AUCtf) de por lo menos aproximadamente 10,000 ng.hr/ml cuando se administran a un paciente en un estado en ayunas; la solicitud también describe un procedimiento novedoso para preparar estas composiciones; el polímero preferido es HPMCAS; preferiblemente la composición es un material extruido.
Description
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ORALES EN UNA DISPERSIÓN
SÓLIDA QUE COMPRENDEN PREFERIBLEMENTE POSACONAZOL Y ACETATO-SUCCINATO DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta solicitud describe una composición sólida novedosa que comprende posaconazol y formulaciones farmacéuticas que comprenden la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La identificación de cualquier publicación en esta sección o cualquier sección de esta solicitud no es una admisión de que dicha publicación sea técnica anterior a la presente invención.
El posaconazol es un compuesto de azol con propiedades antimicóticas. El compuesto y su síntesis se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,703,079 (expedida el 30 de diciembre de 1997) y patente relacionada 5,661 ,151 (expedida el 26 de agosto de 1997) ambas de Saksena et al. Una forma cristalina estable de posaconazol y un procedimiento para preparar la forma cristalina se describen en la patente de E.U.A. No. 6,958,337, expedida el 25 de octubre de 2005 a Andrews et al. Una formulación farmacéutica que comprende una suspensión de esta forma
cristalina (disponible comercialmente como Noxafil®) y un método para preparar la misma se describen en la solicitud de patente de E.U.A. publicada No. 2003/0055067, presentada el 1 de abril de 2002 y publicada el 20 de marzo de 2003.
Una suspensión que contenía posaconazol en forma cristalina
(40 mg/ml) ha sido aprobada, entre otras, en los E.U.A. y la Unión Europea como Noxafil® para administración oral en el tratamiento de infecciones micóticas invasivas, por ejemplo, el tratamiento de candidiasis orofaríngea, incluyendo infecciones que son resistentes al tratamiento por otros antimicóticos de azol, y como un tratamiento profiláctico para prevenir infecciones micóticas en pacientes que están en alto riesgo de desarrollar estas infecciones debido a estar severamente inmunocomprometidos, tales como receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) con enfermedad de injerto-versus-hospedero (GVHD) o aquellos con malignidades hematológicas con neutropenia prolongada de quimioterapia. Noxafil® está indicada para administración oral con alimento, preferiblemente un alimento alto en grasas (o en pacientes severamente neutropénicos incapaces de tolerar ingesta de alimento, después de la administración de un complemento nutricional) para asegurar la obtención de concentraciones en el plasma adecuadas de posaconazol. Como se reporta en la PDR, la administración de Noxafil® a un paciente con un alimento alto en grasas presenta un incremento en concentración de fármaco en el plasma de 4X sobre el que se observa después de la administración de una cantidad equivalente de Noxafil® a un
paciente en ayunas (también denominado aquí, "condiciones de ayunas"), y presenta incrementos de 3X en concentración en el plasma cuando se administra a pacientes junto con un complemento nutricional sobre el cual se observa después de la administración de Noxafil® a un paciente en ayunas. La administración de formulaciones de posaconazol acompañada ya sea por un alimento o un complemento nutricional se refiere colectivamente aquí también como administración bajo "condiciones con alimento".
La provisión de una composición sólida que comprende posaconazol adecuada para preparar una forma de dosis sólida para administración oral hasta ahora ha sido impedida por la solubilidad baja y basicidad débil del compuesto de base libre de posaconazol. El posaconazol es soluble a pH bajo. Por ejemplo, en el ambiente del estómago (aproximadamente pH 1) base libre de posaconazol tiene una solubilidad de aproximadamente 0.8 mg/ml. Sin embargo, cuando el posaconazol se disuelve en los fluidos del estómago alcanza el ambiente de los intestinos (típicamente menos ácido que aproximadamente pH 6.4) una cantidad sustancial de los precipitados de posaconazol disueltos, impidiendo la absorción en los intestinos. Se ha determinado que en ambientes en donde el pH es aproximadamente pH 6.4 o más básico la solubilidad de base libre de posaconazol es menor que aproximadamente 1 microgramo/ml.
Polímeros derivados de hidroxipropilmetilcelulosa (polímeros derivados de HPMC) se han examinado como un medio de proveer una composición que imparta bíodisponibilidad mejorada cuando se use en
formulaciones en donde el ingrediente farmacéutico activo (API) es absorbido en el intestino pero es deficientemente o escasamente soluble en el ambiente intestinal. La patente de E.U.A. No. 7,235,260, expedida el 26 de junio de 2007 a Crew et al. (la patente de '260), describe inhibidores de glucógeno fosforilasa en hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros derivados de hidroxipropilmetilcelulosa. Las composiciones descritas en la patente '260 se preparan mediante secado por aspersión de una solución que contiene un inhibidor de fosforilasa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) disuelto en un solvente común. La patente de E.U.A. No. 6,881 ,745 (la patente 745) expedida el 19 de abril de 2005 a Hayes et al., generalmente describe composiciones que comprenden un compuesto antimicótico de azol y un polímero. Las composiciones descritas se preparan disolviendo el compuesto de azol y polímero en un solvente común, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, etanol, metanol, isopropanol, acetato de etilo o acetona, o mezclas de dos o más de los mismos, y formar una composición granulada sólida mediante secado por aspersión de la solución usando equipo de secado por aspersión convencional. Un ejemplo de una composición que contiene azol descrita en la patente 745 es itraconazol con un derivado de polímero de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (ftalato de HPMC) preparado mediante secado por aspersión de una solución que contiene el ingrediente farmacéutico activo (API) y el polímero. Se reporta que estas composiciones muestran mejora en biodisponibilidad de itraconazol y eliminación de un efecto de alimento conectado con la administración de
¡traconazol.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Es deseable tener una formulación para administración oral que provea posaconazol a una población de pacientes con variabilidad de paciente a paciente más baja en biodisponibilidad, proveyendo así parámetros de PK consistentes a través de una población de pacientes a quienes se administra la formulación, por ejemplo un intervalo observado más estrecho para valores de Cmáx y AUC a través de una población de pacientes a quienes se administra una cantidad fija de una formulación. Más aún, es deseable tener una formulación para administración oral que provea biodisponibilidad de posaconazol más alta que la que está disponible de formulaciones anteriores, produciendo así niveles en el plasma más altos determinados de la sangre obtenida de un paciente a quien se administra una cantidad dada de posaconazol (denominado aquí también por conveniencia "nivel(es) en el plasma"). Además, es deseable tener una formulación para administración oral que provea un nivel en el plasma aceptable de posaconazol cuando se administra a un paciente en estado de ayunas.
Lo que se necesita es una composición de posaconazol y una formulación farmacéutica que comprende una composición de posaconazol que sea adecuada para administración oral a pacientes bajo condiciones en ayunas, y que provea nivel(es) en el plasma terapéutico(s) y suficiente
exposición a posaconazol (AUC) para dar un beneficio terapéutico. Además, lo que se necesita es una formulación farmacéutica para administración oral que provea posaconazol en una forma que sea esencialmente insoluble cuando pase a través del ambiente del estómago, pero que libere fácilmente posaconazol una vez que haya pasado al ambiente del intestino delgado. Lo que se necesita también es una formulación que al administrarse a una sección cruzada de pacientes, presente menos variabilidad de paciente a paciente en parámetros farmacocinéticos (PK) de la que está disponible de formulaciones anteriores.
Estas necesidades y otros objetivos y/o ventajas son provistos por la presente invención, que en un aspecto provee una composición novedosa que comprende posaconazol disuelto o molecularmente disperso en un polímero derivado de hidroxipropilmetilcelulosa (polímero derivado de HPMC). En algunas modalidades, se prefiere que el polímero derivado de HPMC sea polímero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). En algunas modalidades, se prefiere proveer una composición que tenga una densidad de sólidos de por lo menos aproximadamente 1.2 g/ml. En algunas modalidades, se prefiere proveer una forma de partículas de la composición, en donde la forma de partículas tiene una densidad volumétrica de por lo menos aproximadamente 0.6 g/ml y provee una AUC(tf) de por lo menos aproximadamente 10,000 hr.ng/ml, o una Cm¿x de por lo menos aproximadamente 300 ng/ml cuando una cantidad de la composición que comprende una cantidad de posaconazol equivalente a aproximadamente
100 mg de base libre de posaconazol se administra a un paciente en un estado en ayunas. En algunas modalidades, se prefiere proveer una composición molida de la invención que tenga una densidad volumétrica de aproximadamente 0.6 g/ml a aproximadamente 0.7 g/ml. En algunas modalidades, se prefiere proveer una forma de partículas de la composición que, cuando se administre bajo condiciones en ayunas a un paciente en una cantidad que comprende de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg de posaconazol, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg de posaconazol, dé una Cmáx de por lo menos aproximadamente 300 ng/ml, preferiblemente por lo menos aproximadamente 335 ng/ml. En algunas modalidades, se prefiere proveer una forma de dosis que tenga de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la cantidad de posaconazol deseada, de conformidad con los estándares de US FDA para fabricación de medicamentos.
Como se usa el término aquí, "densidad volumétrica" tiene su significado convencional, y preferiblemente la densidad volumétrica se determina pesando un volumen medido del material en forma de partículas (aquí denominado también "el método volumétrico"). Como se usa el término aquí, "densidad de sólidos" se refiere al peso/volumen de sólidos ocupado por una muestra del material. Un método para determinar la densidad de sólidos es colocar una muestra del material pesada en un líquido que tiene una densidad más baja que el sólido y en el cual el sólido es insoluble, permitiendo así que el volumen de sólidos del material se determine por la cantidad de
líquido desplazada por el sólido, y dividiendo el peso de la muestra entre el volumen medido de la muestra. Se apreciará que se pueden usar otros métodos para determinar la densidad de sólidos y la densidad volumétrica dando una exactitud por lo menos comparable.
En algunas modalidades, se prefiere seleccionar un polímero derivado de HPMC en el cual la forma de base libre de posaconazol es soluble y en donde el polímero tiene una temperatura de transición de vidrio (Tv) de aproximadamente 120°C a aproximadamente 137°C. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar un polímero en el cual la forma de base libre de posaconazol es soluble y en donde el polímero tiene una Tv de aproximadamente 120°C a aproximadamente 135°C. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) como el polímero derivado de HPMC, preferiblemente un polímero de HPMC-AS que tiene una temperatura de transición de vidrio de aproximadamente 120°C a aproximadamente 130X. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar un polímero en el cual el posaconazol sea soluble y que bajo disolución de posaconazol en el polímero se comporte como una mezcla eutéctica que tiene un punto de fusión por abajo del punto de fusión de posaconazol.
En algunas modalidades, utilizando HPMC-AS, se prefiere seleccionar un polímero que tenga un grado de polimerización de aproximadamente 70. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar como el polímero de HPMC-AS por lo menos uno de: (i) un polímero de HPMC-AS
que tiene un promedio de 8% en peso de contenido de acetilo y 15% en peso contenido de succinilo; (ii) un polímero de HPMC-AS que tiene un promedio de 9% en peso contenido de acetilo y 11% en peso contenido de succinilo; o (ii) un polímero de HPMC-AS que tiene un promedio de 12% en peso de contenido de acetilo y 6% en peso de contenido de succinilo, muy preferiblemente un polímero de HPMC-AS que tiene un grado de polimerización de aproximadamente 70 y un promedio de 9% en peso de contenido de acetilo y 11% en peso de contenido de succinilo.
En algunas modalidades, se prefiere utilizar un tipo de un polímero de HPMC-AS y en una cantidad que produzca una composición de HPMC-AS/posaconazol de la invención que tenga una temperatura de transición de vidrio (Tv) menor que aproximadamente 110°C, preferiblemente una Tv de aproximadamente 70°C a aproximadamente 110°C, muy preferiblemente una Tv de aproximadamente 80°C a aproximadamente 95°C. En algunas modalidades que utilizan HPMC-AS, se prefiere incluir en la composición una cantidad de base libre de posaconazol que produzca una relación de HPMC-AS:base libre de posaconazol igual a aproximadamente 95% en peso de HPMC-AS:5% en peso de base libre de posaconazol, a aproximadamente 50% en peso HPMC-AS: 50% en peso base libre de posaconazol. En algunas modalidades, se prefiere tener la relación en peso de base libre de posaconazol y HPMC-AS de aproximadamente 1 :3, posaconazol:HPMC-AS.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención
comprenden adicionalmente: uno o más plastificantes, por ejemplo vitamina E, ácido esteárico, o TEC (citrato de trietilo); uno o más conservadores y/o antioxidantes, por ejemplo, vitamina C y/o hidroxitolueno butilado (BHT).
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar una composición que comprende base libre de posaconazol molecularmente dispersa en o disuelta en un polímero derivado de hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar el polímero usado en una composición de la invención de aquellos derivados de polímero de HPMC proveyendo las siguientes propiedades: (i) el posaconazol es soluble en el polímero; (ii) el posaconazol forma una solución o dispersión que se comporta como un eutéctico que tiene un punto de fusión por abajo del punto de fusión de posaconazol; (iii) cuando el posaconazol se mezcla con el polímero(s) seleccionado(s) y se calienta aparentemente actúa como un agente fundente para promover la fusión del polímero y promover la disolución de posaconazol en el polímero. En algunas modalidades, el procedimiento para preparar una composición de la invención comprende: (i) formar una mezcla de posaconazol y el polímero seleccionado; (ii) formar una dispersión fundida calentando la mezcla a una temperatura por arriba de aproximadamente 60°C y por abajo de aproximadamente 169°C, opcionalmente con agitación de la dispersión fundida; (iii) enfriar la dispersión provista en el paso (ii) para formar un sólido; y (iv) opcionalmente formar una masa configurada de la dispersión ya sea antes o contemporáneamente con el paso de enfriamiento (iii). En algunas modalidades, se prefiere que el
polímero derivado de HPMC sea un polímero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). En algunas modalidades en las cuales el polímero seleccionado es HPMC-AS, se prefiere preparar la composición mediante un procedimiento que comprende:
(i) mezclar en seco una mezcla de gránulos o partículas de base libre de posaconazol y el polímero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), formando así una mezcla;
(ii) formar una dispersión fundida de la base libre de posaconazol disuelta en polímero de HPMC-AS, calentando la mezcla del paso (i) a una temperatura que está: por arriba de la temperatura de transición de vidrio (Tv) de posaconazol (preferiblemente por arriba de aproximadamente 60°C), preferiblemente por arriba de la Tv de una dispersión molecular que comprende posaconazol en HPMC-AS en donde la relación de posaconazol y HPMC-AS en la dispersión es igual a la relación de posaconazol y HPMC-AS en la mezcla provista en el paso (i), muy preferiblemente por arriba de la Tv del HPMC-AS usado para preparar la mezcla en el paso (i); y una temperatura que está por abajo del punto de fusión de la base libre de posaconazol (generalmente aproximadamente 169°C), preferiblemente la dispersión fundida se forma a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 160°C, muy preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 120°C a aproximadamente 160°C, y opcionalmente mezclando la mezcla mientras se calentaba;
(iii) enfriar la dispersión fundida formada en el paso (ii) para
proveer una composición sólida de base libre de posaconazol molecularmente dispersa o disuelta en un polímero de HPMC-AS;
(iv) opcionalmente, antes de, o durante el paso de enfriamiento (iii), formar la dispersión preparada en el paso (ii) en una masa configurada, preferiblemente formándola en una configuración extruida; y
(v) opcionalmente moler u opcionalmente granular la composición sólida provista en el paso (iii), o si el paso (iv) opcional se ha llevado a cabo, opcionalmente moler u opcionalmente granular las configuraciones extruidas provistas en el paso (iv), para formar un producto en partículas.
En algunas modalidades, se prefiere preparar composiciones de base libre de posaconazol/polímero de HPMC-AS seleccionadas para liberar menos de aproximadamente 10% molar del posaconazol disuelto dentro de una hora cuando una alícuota de la composición es mantenida en un ambiente igual a pH 1 y libera más de aproximadamente 20% molar del posaconazol disuelto o disperso presente en la alícuota cuando se mantiene en un ambiente igual a un pH de aproximadamente pH 6.0 a aproximadamente pH 7.0. Este comportamiento de disolución se ilustra en la figura 1A para un ambiente de pH 1 y en la figura 1 B para un ambiente de pH 6.4. En algunas modalidades, se prefiere medir el perfil de disolución de posaconazol al colocar una alícuota de la composición en un medio de disolución que comprende una solución acuosa de HCI contenida en un aparato de disolución de paletas que tiene un pH de aproximadamente pH 1.0,
y agitar la mezcla durante un primer periodo de agitación que dure aproximadamente 60 minutos a una velocidad de paletas de 100 RPM mientras se extraen alícuotas del medio de disolución y analizarlos para posaconazol disuelto. En determinaciones llevadas a cabo usando este método, se prefiere elevar el pH del medio de disolución al final del primer período de agitación al añadir una mezcla de sales de fosfato monobásico de sodio y fosfato dibásico de sodio (Na2HP04 y NaH2P04) en cantidad suficiente para producir un medio de disolución que tiene un pH de aproximadamente 6.4 a aproximadamente 6.8 y continuar la agitación mientras se extraen y analizan alícuotas del solvente de disolución para posaconazol disuelto. En algunas modalidades, se prefiere llevar a cabo pruebas de disolución que usan un aparato de disolución de USP II (aparato de disolución de paletas) junto con el procedimiento anteriormente descrito.
En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis que comprende una composición que comprende base libre de posaconazol disuelta en, o molecularmente dispersa en, un polímero derivado de HPMC. En algunas modalidades, se prefiere incorporar directamente la composición como se prepara, por ejemplo, en una forma de dosis, colocando una configuración extruida o una forma de partículas de una composición de la invención en una cápsula sin ningún excipiente adicional. En algunas modalidades del procedimiento en el cual un paso de extrusión se incluye en el procedimiento, se prefiere extruir directamente la dispersión fundida en una cápsula sin excipientes adicionales para proveer una forma de dosis que
comprenda la composición de la invención. En algunas modalidades, se prefiere moler una forma sólida de la composición, por ejemplo, moler una forma extruida de la composición, para proveer una forma de partículas de la composición. En algunas modalidades, se prefiere proveer la composición en una forma granulada. En algunas modalidades, se prefiere mezclar una forma molida de partículas o una forma granulada de la composición de la invención con uno o más excipientes y prensar la mezcla en una forma de dosis de tableta o cargar la mezcla en cápsulas. En algunas modalidades, se prefiere formar una composición que comprende base libre de posaconazol disuelta en, o molecularmente dispersa en HPMC-AS en forma de partículas y colocar directamente una cantidad del material en partículas en una cápsula sin excipientes adicionales.
La invención también provee métodos de tratamiento profiláctico o terapéutico de infecciones micóticas al administrar una cantidad de: una composición de la invención; formulación que comprende una composición de la invención; o forma de dosis que comprende una composición de la invención, dicha cantidad administrada provee de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg de posaconazol por día, ya sea en una dosis individual o dividida. En algunas modalidades, se prefiere administrar diariamente, ya sea una dosis individual o dividida una cantidad de: una composición de la invención; formulación que comprende una composición de la invención; o forma de dosis que comprende una composición de la invención que provee de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400
mg de posaconazol, preferiblemente por lo menos aproximadamente 200 mg de posaconazol. En algunas modalidades, en donde se prefiere proveer tratamiento al administrar de aproximadamente 100 mg de posaconazol a aproximadamente 400 mg de posaconazol por día, se prefiere suministrar un medicamento que comprende una cantidad de una composición de la invención que provee de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la cantidad de posaconazol deseada para proveer tratamiento.
En algunas modalidades, se prefiere administrar una composición de la invención en una cantidad y sobre un intervalo que provee una concentración en el plasma promedio de estado constante (Cpr0m) de por lo menos aproximadamente 319 ng/ml en por lo menos aproximadamente 75% de una población de pacientes a quienes se administra. En algunas modalidades se prefiere administrar una composición de la invención, una formulación que comprende una composición de la invención, o una forma de dosis que comprende una composición de la invención en una cantidad que provee de aproximadamente 100 mg de posaconazol a aproximadamente 400 mg de posaconazol diariamente, en una dosis individual o dividida, preferiblemente en una dosis dividida, BID, durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 días para lograr una concentración en el plasma promedio de estado constante (Cpr0m) de por lo menos aproximadamente 319 ng/ml en por lo menos aproximadamente 75% de una población de pacientes a quienes se administra, o una concentración en el plasma promedio de estado constante (Cpr0m) de por lo menos
aproximadamente 228 ng/ml en por lo menos aproximadamente 90% de una población de pacientes a quienes se administra.
Otros aspectos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras anexas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La presente invención se describe en forma más completa en la siguiente descripción detallada y las figuras anexas en las cuales:
La figura 1A presenta una representación gráfica de un perfil de disolución a pH 1 (HCI 0.1 N) para formas de dosis preparadas usando tres diferentes composiciones de la invención como se determina usando un aparato USP II con una velocidad de paletas de 100 RPM.
La figura 1 B presenta una representación gráfica de un perfil de disolución a pH 6.4 (regulador de pH de fosfato 50 mM) para una forma de dosis preparada usando tres diferentes composiciones de la invención como se determina usando un aparato USP II con una velocidad de paletas de 100 RPM.
La figura 2 presenta una representación gráfica de datos de calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) obtenidos de una composición de la invención que comprende una relación en peso de 1 :3 de posaconazol:HPMC-AS (grado M).
La figura 3 presenta una representación gráfica de un espectro
de difracción en polvo de rayos X de una composición de la invención que comprende diferentes relaciones en peso (1:1 , 1 :2, 1 :3 y 1 :4) de posaconazol: HPCM-AS (grado M) graficado como intensidad versus ángulo de difracción (expresado como 2°-teta).
La figura 4A presenta una representación gráfica de los niveles en el plasma observados después de administrar a sujetos humanos una dosis de 100 mg bajo "condiciones con alimento" de: (i) una suspensión de posaconazol (Noxafil®); (ii) una composición de posaconazol/polímero de HPMC-AS granulada molida de la invención obtenida en una cápsula; (iii) una composición de posaconazol/polímero de HPMC-AS granulada molida de la invención incorporada en dos diferentes formulaciones y prensada en tabletas.
La figura 4B presenta una representación gráfica de los niveles en el plasma observados después de administrar a sujetos humanos una dosis de 100 mg bajo "condiciones en ayunas" de: (i) una suspensión de posaconazol (Noxafil®); (ii) una composición de posaconazol/polímero de HPMC-AS granulada molida de la invención obtenida en una cápsula; (iii) una composición de posaconazol/polímero de HPMC-AS granulada molida de la invención incorporada en dos diferentes formulaciones y prensada en tabletas.
La figura 5 presenta una representación gráfica de la velocidad en incrementos de degradación de posaconazol cuando está presente en materiales fundidos de polímero de temperatura cada vez mayor durante una cantidad de tiempo fija a temperatura (% de incremento en señal de CLAR de degradante).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se menciono antes, en un aspecto la presente invención es una composición que comprende posaconazol y un polímero, en donde la composición tiene una densidad de sólido mayor que aproximadamente 1.2 g/ml. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que en las composiciones de la invención el posaconazol esta presente ya sea disuelto en o molecularmente disperso en el polímero. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que las composiciones de la invención despliegan ya sea morfología de solución sólida, aunque con un grado muy bajo de orden de rango largo, o las composiciones de la invención son esencialmente amorfas y por lo tanto tienen la morfología de un materia vidrio. Cualquiera de estas morfologías son contempladas en la presente por los términos "disuelto en", "molecularmente disperso en", "dispersión molecular", "dispersión fundida", y "dispersión", usadas aquí para conveniencia para describir las composiciones de la invención en varias etapas de preparación y a varias temperaturas.
La morfología de una composición de la invención se entiende mejor en parte con referencia a la figura 2, que presenta los resultados de calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) obtenida usando una muestra de una composición de la invención que tiene una relación en peso de polímero de HPMC-AS:base libre de posaconazol de 3:1. La figura 2 muestra que estas muestras despliegan una sola endoterma centrada a aproximadamente 90°C, que es consistente en punto de fusión (pf) o
temperatura de transición de vidrio (tv) de un material que tiene una sola fase, por ejemplo, una solución sólida o un material vidrio. Los inventores han encontrado comportamiento de DSC similar usando una muestra de composiciones de la invención que contiene una relación en peso de polímero de HPMC-AS:base libre de posaconazol de aproximadamente 4:1 de polímero:posaconazol a aproximadamente 1 :1 de polímero:posaconazol.
La ausencia de cristalinidad en una composición de la invención se puede entender mejor con referencia a la figura 3, que presenta un par de patrones en polvo de XRD obtenidos de cada una de dos composiciones diferentes de la invención. Por consiguiente, los espectros A(a) y A(b) mostrados en la figura 3 presentan datos de XRD obtenidos usando una composición de la invención que comprende una relación en peso de polímero de HPMC-AS:base libre de posaconazol de 3:1. El espectro A(a) presenta los datos obtenidos usando una muestra de la composición añejada durante tres meses a temperatura ambiente y el espectro A(b) presenta los datos obtenidos usando una muestra de la composición añejada durante tres meses a una temperatura de almacenamiento a 50°C. Los espectros B(a) y B(b) mostrados en la figura 3 presentan datos de XRD obtenidos usando una composición de la invención que comprende una relación en peso de polímero de HPMC-AS:base libre de posaconazol de 1 :1. El espectro B(a) presenta datos obtenidos de una muestra de la composición añejada a temperatura ambiente durante 3 meses y el espectro B(b) presenta datos obtenidos usando una muestra de la composición añejada durante tres meses a una
temperatura de almacenamiento de 50°C. La figura 3 también contiene, como el trazo más bajo en la figura, un patrón de difracción obtenido de una muestra de una composición de la invención hecha con un grado diferente de polímero de HPMC-AS (grado L) que está presente a una relación de 3:1 con respecto al posaconazol.
Los espectros de la figura 3 indican que no se detectó posaconazol cristalino en ninguna de las muestras incluso después de almacenarse bajo condiciones calentadas. La técnica de XRD utilizada tiene un límite de detección de fases cristalinas de aproximadamente 3% en peso de muestra, por consiguiente, estos datos indican que si las composiciones de la invención comprenden algún posaconazol cristalino, la cantidad presente es menor que aproximadamente 3% en peso de la muestra examinada. Los datos de XRD de la figura 3 y los datos de DSC de la figura 2 tomados juntos indican que una composición de la invención tiene una sola fase y poco o ningún orden de rango largo. Por lo tanto, los datos de DSC y XRD de las figuras 2 y 3 son consistentes ya sea con una solución sólida que tiene un orden cristalino muy bajo o un vidrio que tiene una morfología amorfa.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención proveen una exposición (AUC(tf)) de por lo menos aproximadamente 10,000 hr.ng/ml cuando: una composición de la invención; una formulación que comprende una composición de la invención; o forma de dosis que comprende una composición de la invención se administra a un paciente humano en una cantidad que comprende el equivalente de aproximadamente 100 mg de base
libre de posaconazol bajo condiciones en ayunas. En algunas modalidades, es preferido proveer una composición de la invención en una forma de partículas moliendo la composición sólida, preferiblemente moliéndola a una forma de partículas que tiene una densidad volumétrica mayor que aproximadamente 0.6 g/ml, muy preferiblemente una forma de partículas que tiene una densidad volumétrica de aproximadamente 0.6 g/ml a aproximadamente 0.7 g/ml como se determina por medición gravimétrica de un volumen medido de material en partículas. En algunas modalidades bajo administración oral de una cantidad de una composición de la invención que contiene el equivalente de aproximadamente 200 mg de base libre de posaconazol a un paciente humano bajo condiciones en ayunas la composición provee un nivel en el plasma de Cmáx de por lo menos aproximadamente 670 ng/ml. En algunas modalidades, las composiciones de la invención administradas a un paciente bajo condiciones en ayunas en una cantidad que provee el equivalente de aproximadamente 80 mg de base libre de posaconazol a aproximadamente 500 mg de base libre de posaconazol, preferiblemente de aproximadamente 160 a aproximadamente 250 mg de base libre de posaconazol provee una Cmáx en un paciente a quien se administra por lo menos aproximadamente 335 ng/ml.
En otro aspecto de la invención, el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección micótica se provee a un paciente mediante administración oral: una composición de la invención; una formulación que comprende una composición de la invención; o una forma de dosis que
comprende una composición de la invención en una cantidad que provee una Cmáx en un paciente a quien se administra por lo menos aproximadamente 335 ng/ml. En algunas modalidades, el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección micótica se provee a un paciente que necesita el mismo mediante administración oral de: una composición de la invención; una formulación que comprende una composición de la invención; o una forma de dosis que comprende una composición de la invención en una cantidad que provee el equivalente de aproximadamente 80 a aproximadamente 500 mg de base libre de posaconazol, preferiblemente de aproximadamente 160 a aproximadamente 250 mg de base libre de posaconazol, al paciente. En algunas modalidades, la administración oral diaria de: una composición de la invención; una formulación que comprende una composición de la invención; o una forma de dosis que comprende una composición de la invención en una cantidad que provee el equivalente de aproximadamente 80 mg de base libre de posaconazol a aproximadamente 500 mg de base libre de posaconazol, preferiblemente de aproximadamente 160 a aproximadamente 250 mg de base libre de posaconazol, se provee como una sola dosis o una dosis dividida y se repite durante un periodo para dirigir un nivel en el plasma de Cprom de estado constante de aproximadamente 319 ng/ml en por lo menos aproximadamente 75% de una población de pacientes a quienes se administra, o para dirigir una Cprom de por lo menos aproximadamente 228 ng/ml en por lo menos aproximadamente 90% de una población de pacientes a quienes se administra.
En algunas modalidades, se prefiere proveer una forma de dosis para administrarse a un paciente en donde la cantidad de posaconazol contenida en el mismo comprende de aproximadamente 80% a aproximadamente 125% de la cantidad deseada de base libre de posaconazol equivalente de conformidad con los lineamientos de la FDA referentes a fabricación de un medicamento.
Como se menciona en los antecedentes, la biodisponibilidad de posaconazol presenta un fuerte efecto en alimentos. La etiqueta para Noxafil®, una forma comercialmente disponible de posaconazol que comprende posaconazol cristalino presente en un medio en el cual es dispersable (véase por ejemplo, la entrada para Noxafil® en la referencia de escritorio del médico (PDR), que se incorpora en su totalidad por referencia como se expusiera aquí) sugiere que en ausencia de poder administrar posaconazol oralmente a un paciente bajo condiciones con alimento, se debe considerar el tratamiento usando otro método.
Los pacientes neutropénicos, por ejemplo, aquellos con neutropenia prolongada por quimioterapia, a menudo están en desventaja en su capacidad para ingerir alimentos o complementos nutricionales. Esta incapacidad hace problemática la administración oral efectiva de posaconazol. Los inventores han encontrado que la administración oral de una formulación que comprende una composición de la invención sorprendentemente elimina el efecto alimenticio, es decir, administración oral de una formulación que comprende una composición de la invención provee sustancialmente la misma
exposición a posaconazol y menos variabilidad en biodisponibilidad a través de una población de pacientes independientemente de si la formulación es administrada bajo condiciones con alimento o condiciones en ayunas. Más aun, cuando los resultados de administración oral de una formulación que comprende una composición de la invención se comparan con aquellos obtenidos después de la administración de una cantidad equivalente de posaconazol en forma de la formulación comercialmente disponible (Noxafil®), ya sea bajo las condiciones con alimento o las condiciones en ayunas, la composición de la invención produce sorprendentemente biodisponibilidad incrementada, con variabilidad más baja en biodisponibilidad a través de una población de sujetos, y niveles de exposición más alta (AUC) en voluntarios sanos a quienes se administra. Más aun, se cree que se logran resultados similares en pacientes a quienes la formulación que comprende una composición de la invención se administra.
Más aún, la administración oral de formas de dosis que comprenden composiciones de la invención dan incrementos remarcables e inesperados en ambos niveles en el plasma y muestran menos variabilidad en biodisponibilidad a través de una población de pacientes a quienes se administra cuando se compara con administración oral de composiciones que contienen la misma cantidad de posaconazol y el mismo polímero pero dichas composiciones comparativas se preparan mediante técnicas de secado por aspersión. Los inventores han notado que las composiciones de la presente invención tienen densidad sólida en un exceso de 1.2 g/ml. Los inventores
también han encontrado que cuando se muelen, las composiciones de la invención producen un material en partículas que tiene un exceso de 0.6 g/ml de densidad volumétrica cuando un volumen medido del material en partículas se mida gravimétricamente. En comparación, los inventores han notado que las composiciones secadas por aspersión que tienen la misma relación de posaconazol y polímero, y que han sido preparadas usando el mismo polímero que las composiciones de la invención presentan una densidad volumétrica menor que 0.3 g/ml.
En estudios clínicos, los inventores sorprendentemente han encontrado que la administración oral de una composición de la invención ya sea bajo condiciones con alimento o condiciones en ayunas provee resultados de PK que son sustancialmente los mismos que aquellos logrados mediante la administración intravenosa (IV) de una suspensión acuosa de posaconazol. El cuadro 1 siguiente presenta los resultados de estudios que resumen toda la información anterior.
Como se sabe para la administración de la suspensión de posaconazol comercialmente disponible, la biodisponibilidad de posaconazol es generalmente optimizada por la administración de Noxafil® bajo "condiciones con alimento", que se refleja en los estudios presentados en el siguiente cuadro. Los datos en el cuadro 1 también muestran que una formulación que comprende una composición de la invención produce remarcablemente e inesperadamente parámetros de PK mejorados cuando se administra ya sea bajo "condiciones con alimento" o "condiciones en ayunas"
en comparación con los resultados obtenidos mediante la administración de una suspensión acuosa comercialmente disponible para administración oral administrada bajo "condiciones con alimento".
CUADRO I
Comparación de parámetros PK observados después de administrar 100
mg de dosis de posaconazol
a Cápsulas y Tabletas I y II se prepararon a partir de una forma en partículas de una composición de la invención que comprendía acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS, grado M) y base libre de posaconazol, dichas partículas se prepararon moliendo la composición extruida. Las tabletas se prepararon mezclando la forma en partículas de la composición con ácido ascórbico, HPMCAS-grado M, dióxido de silicio, estearato de magnesio y ya sea: (i) celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa baja-sustituida (tableta I); o (ii) povidona y croscarmelosa sódica (tableta II), seguida por formación de tabletas de la mezcla usando compresión directa. b Las cápsulas se prepararon mezclando la forma en partículas molida de la
composición con ácido ascórbico y HPMC-AS (grado ), y colocando la mezcla en cápsulas de gelatina.
c Suspensiones IV se prepararon como se describe en el ejemplo comparativo 2 en la presente.
d Los valores reportados son promedio para el grupo estudiado.
? AUC(tf), punto final de valor determinado en el punto en el tiempo en donde la muestra contenía una cantidad cuantificable mínima de posaconazol, (LLOQ, límite inferior de cuantificación, 5.00 ng/ml usando un método de espectrometría de masa en tándem-cromatografía de líquidos para cuantificar posaconazol presente en muestras de plasma obtenidos de extracción de sangre de sujeto).
f Los valores reportados se calculan como valores infinitos basados en valores de AUC(tf) observados.
9 Aclaramiento evidente calculado a partir de los valores de AUC(I).
Además, estos datos muestran que el efecto del alimento observado usando las formulaciones orales (diferencias de exposición observadas entre administración de la forma dosis bajo "condiciones con alimento" en comparación con la administración bajo "condiciones en ayunas") es sustancialmente eliminada cuando las formulaciones que comprenden una composición de la invención son oralmente administradas. El cuadro I además ilustra que la administración oral de una composición de la invención da parámetros de PK que son sustancialmente los mismos que aquellos disponibles de administración intravenosa (IV) de una suspensión de
posaconazol a pacientes bajo "condiciones con alimento". Por consiguiente, además de mejoras remarcables e inesperadas en la exposición, una formulación para administración oral que comprende una composición de la invención también elimina el efecto del alimento observado con administración oral de la suspensión. Estos resultados impresionantes están disponibles de composiciones de la invención ya sea que la forma de dosis administrada comprenda la composición de la invención en forma de un material en partículas molido encapsulado en una cápsula de gelatina o esté en forma de una tableta preparada por compresión directa de una mezcla de material en partículas molido y varios excipientes de formación de tabletas (véase resultados del cuadro I para tabletas I y II en comparación con cápsulas llenadas con una composición de la invención).
Presentada en el cuadro II es la variación de los valores de la media de Cmax y AUC reportados en el cuadro I en los valores medidos observados a través de la población de sujetos estudiada para obtener los datos mostrados en el cuadro I. El intervalo de variación se expresa como un porcentaje de la relación de una desviación estándar de datos al valor de la media reportado.
Los datos reportados en el cuadro II muestran que entre los sujetos en ayunas, la suspensión oral mostró una amplia gama de variación entre sujetos individuales. Sin embargo, los sujetos en ayunas recibieron una dosis que comprendía una composición de la invención inesperadamente que tenía un porcentaje significativamente menor de variabilidad entre los sujetos
estudiados.
CUADRO II
Comparación de porcentaje de variación de un valor de la media en parámetros observados después de administrar 100 mq de dosis de posaconazol
La variabilidad de parámetros de PK medidos entre sujetos a quienes Noxafil® (suspensión oral de posaconazol) se administra es además ilustrada por los datos en el cuadro III, que reportan los resultados de PK de estado constante obtenidos mediante la administración de 200 mg de suspensión acuosa de Noxafil® tres veces al día (TID) a 194 pacientes que padecen leucemia mielógena aguda (AML). El cuadro III indica que 99% del grupo estudiado tuvo un valor de Cprom de menor que 1920 ng.hr/ml, 50% tuvo un valor de Cpr0m menor que 486 ng.hr/ml y 5% tuvo un valor de Cpr0m menor que 170 ng.hr/ml. La media de Cprom en esta población de pacientes después de la administración de 200 mg de Noxafil® /TID) fue 582 ng/ml con un porcentaje de variación de 64%. Debido a la amplia variabilidad en biodisponibilidad 200 mg TID se consideró una dosis segura y efectiva,
proveyendo un nivel terapéutico para 90% de la población de pacientes (valor de Cprom en o que excede 228 ng/ml). Este estudio indica que la variabilidad en biodisponibilidad a través de una población de pacientes a quienes se administró Noxafil® es por lo menos tan grande como la observada en voluntarios humanos sanos. Se cree que la reducción significativa en inesperada en la variabilidad en sujetos sanos a quienes se administró una dosis que comprendía una composición de la invención se reflejará en una reducción significativa en variabilidad entre una población de pacientes a quienes se administra una dosis que comprende la composición de la invención.
CUADRO III
Con base en reducción sorprendente en variabilidad y eliminación de un efecto de alimento observado en la administración de una dosis que comprendía una composición de la invención, se cree que cuando una composición de la invención se administra oralmente a pacientes que
necesitan terapia de posaconazol en una cantidad de aproximadamente 80 mg de posaconazol a aproximadamente 500 mg de posaconazol, preferiblemente de aproximadamente 100 mg de posaconazol a aproximadamente 400 mg de posaconazol, por día ya sea en una dosis individual o dividida, se proveerá un nivel en el plasma terapéutico seguro y efectivo de posaconazol. En algunas modalidades, se prefiere proveer una cantidad de una composición de la invención y a un intervalo que provea una Cprom de estado constante por lo menos de aproximadamente 319 ng/ml en 75% de los pacientes a quienes se administra. En algunas modalidades se prefiere proveer una cantidad de una composición de la invención y a un intervalo que provea una Cprom de estado constante de por lo menos aproximadamente 228 ng/ml en 90% de los pacientes a quines se administra. En una modalidad, es particularmente preferido administrar diariamente, en una dosis individual o dividida una composición de la presente invención a un paciente que necesita la misma en una cantidad para proveer por lo menos aproximadamente 160 mg de posaconazol a por lo menos aproximadamente 250 mg de posaconazol, muy preferiblemente aproximadamente 200 mg de posaconazol.
El cuadro IV siguiente, muestra resultados de PK obtenidos al administrar la dosis indicada (en mg de equivalente base libre de posaconazol/Kg de peso del sujeto) a monos cynomolgus bajo condiciones en ayunas. El cuadro IV compara los resultados de PK observados después de la administración de varias formulaciones con los resultados de PK observados
después de la administración de la formulación de posaconazol Noxafil® comercialmente disponible.
El cuadro IV muestra que en una base ajustada al peso cuando los datos presentados en la misma son corregidos para las diferencias en la cantidad de posaconazol administrada a monos usados en el estudio, y en comparación con el material preparado por la técnica de secado por aspersión, inesperadamente ambas cápsulas y tabletas que comprendían una composición de la invención proveyeron niveles de Cmáx significativamente más altos y exposición (AUC) que la que se observa después de administración oral de una cantidad equivalente de posaconazol contenida en las otras formas de dosis usadas en el estudio.
CUADRO IV
Material en partículas preparado moliendo un material extruido producido usando una técnica de extrusión de material fundido caliente, cápsula
preparada tamizando material en partículas y llenando la cápsula con material clasificado proveyendo un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 75 mieras a aproximadamente 300 mieras con una mediana de tamaño de partícula de 250 mieras.
b La tableta I preparada mezclando la forma en partículas de la composición de HPMC-AS/posaconazol usada en la preparación de cápsula con ácido ascórbico, HPMCAS-grado M, dióxido de silicio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa baja-sustituida, seguido por formación de tabletas de la mezcla usando compresión directa.
c La tableta II preparada mezclando la forma en partículas de la composición de HPMC-AS/posaconazol usada en la preparación de cápsulas con ácido ascórbico, HPMCAS-grado M, dióxido de silicio, estearato de magnesio, povidona y croscarmelosa sódica, seguido por formación de tableta de la mezcla usando compresión directa.
d Cápsulas preparadas secando por aspersión una solución que comprende base libre de posaconazol y un polímero como se describe en el ejemplo comparativo 1 en la presente.
e Datos de la mitad del grupo de estudio excluido en el cálculo de ti/2 debido a absorción tardía evidenciada por sujetos excluidos.
El cuadro IV incluye datos obtenidos después de administrarse a un mono una dosis que comprendía una composición secada por aspersión preparada de conformidad con el ejemplo comparativo 1 descrito en la presente. Como se muestra en el cuadro IV y en general, las composiciones
provistas mediante secado por aspersión no proveen niveles de exposición altos, por ejemplo, como se muestra en el cuadro IV, aun cuando las composiciones de la invención se administren a niveles de dosis ajustados al peso inferiores (10 mg/kg a 13 mg/kg para composiciones de la presente invención cf 16 mg/kg para composiciones secadas por aspersión), los valores de AUC(tf) observados son significativamente mayores que los que se observan cuando se administran una composición secada por aspersión.
En el cuadro IV, AUCtf representa AUC sobre un intervalo de administración al tiempo de muestra cuantificable final (el tiempo al cual una muestra contiene el nivel cuantificable mínimo de posaconazol), y AUC(I) es una proyección calculada de exposición a infinito con base en el valor obtenido de AUCtf observada. Los datos en el cuadro IV muestran que la administración oral bajo condiciones en ayunas de formas de dosis que comprenden una composición de la invención muestra incrementos inesperados en Cmáx y exposición cuando se compara con la administración bajo condiciones en ayunas de una cantidad equivalente de posaconazol contenida en cápsulas llenadas con una composición preparada mediante una técnica de secado por aspersión.
Tomados juntos, los datos en los cuadros I a IV ilustran que la administración oral de formulaciones que comprenden una composición de la presente invención proveen mejoras inesperadas en niveles en el plasma de posaconazol y exposición a posaconazol en comparación con formas de dosis ya sea administradas a sujetos bajo condiciones en ayunas o condiciones con
alimento, con menos variabilidad en valores de PK observados entre una población de pacientes a quienes se administra. Más aún, estos datos ilustran que el efecto del alimento visto con otras formulaciones que contienen posaconazol oralmente administradas es eliminado sustancialmente usando formulaciones que comprenden una composición de la presente invención.
Como se mencionó antes, y sin desear estar limitado por la teoría, se cree que en composiciones de la invención el ingrediente farmacéutico activo de posaconazol (API, en estar formulaciones, base libre de posaconazol) se disuelve en o se dispersa molecularmente en una matriz de polímero. Se cree que estas composiciones tienen una morfología de vidrio o de solución sólida. Los polímeros adecuados, o mezclas de polímeros, para usarse en la presente invención son aquellos que actúan como solvente para posaconazol. Un ejemplo de una clase de polímeros adecuados es polímeros derivados de hidroxipropilmetilcelulosa. Más aún, los polímeros adecuados para usarse en composiciones de la invención producen una composición con posaconazol que tiene una temperatura de transición de vidrio o punto de fusión que es menor que el punto de fusión del posaconazol API mismo y es capaz de disolverse in vivo en el ambiente presente dentro de los intestinos humanos. En algunas modalidades se prefiere utilizar un polímero o polímeros en una composición de la invención que forman una composición de posaconazol API /polímero que tiene un punto de fusión que es menor que el punto de descomposición térmica de posaconazol. En algunas modalidades, se prefiere seleccionar un polímero o mezcla de polímeros para la
composición que presente poca solubilidad en un ambiente acuoso que tiene un valor de pH que es más ácido que un valor de aproximadamente pH 2.0, y presenta buena solubilidad en un ambiente acuoso que es menos ácido que un valor de pH de aproximadamente 6.4 a aproximadamente 6.8, preferiblemente de aproximadamente pH 6.8.
Los polímeros que satisfacen este parámetro de disolución sensible a pH que son adecuados para usarse en una composición de la invención incluyen pero no se limitan a polímeros derivados de hidroxipropilmetilcelulosa (polímeros derivados de HPMC). Los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ilustrados más adelante como un polímero de fórmula I, son polímeros de celulosa en donde "n" es un entero mayor que 1 y "R" es independientemente para cada ocurrencia hidrógeno, -CH3 o -CH2-CH(OH)-CH3, y en donde cada porción "R" ocurre por lo menos una vez dentro de una cadena de polímero dada.
Fórmula I,
Por consiguiente, un polímero derivado de HPMC es un polímero de HPMC en donde por lo menos uno o más de los grupos "R" en una cadena de polímero es una porción hidrocarburo distinta de metilo o hidroxipropilo, por ejemplo, ftalato, acetato y succinato. Más aún, un polímero derivado de HPMC puede incluir, además, sustitución en el grupo hidroxilo de una porción
hidroxilpropilo, por ejemplo, por esterificación del grupo hidroxilo con un derivado sustituyente de un grupo ácido, por ejemplo, sustituyente ftalato, acetato o succinato. Ejemplos de polímeros derivados de HPMC adecuados para usarse en la preparación de una composición de la invención incluyen pero no se limitan a polímero acetato-succinato de hidroxipropilo (HPMC-AS). Un polímero de HPMC-AS tiene la estructura de la fórmula I en donde "R" es independientemente para cada ocurrencia, H, -CH3, -CH2-CH(OH)-CH3 (2-hidroxipropilo), -C(0)-CH3 (acetato), -C(0)-(CH2)2-C(0)-OH (succinato), -CH2-CH(CH3)-OC(0)CH3 (2-acetoxipropilo, derivado de un sustituyente 2-hidroxipropilo que tiene una porción 2-hidroxilo sustituida con acetato), o -CH2-CH(CH3)-OC(0)-(CH2)2-C(0)-OH (2-succinil-propilo, derivado de un sustituyente 2-hidroxipropilo que tiene la porción 2-hidroxilo sustituida con succinato).
Los inventores sorprendentemente han encontrado que al seleccionar algunos grados de polímero de HPMC-AS para usarse en composiciones de la invención, las composiciones se pueden preparar con poca o ninguna descomposición del posaconazol usado en la composición. Por consiguiente, en algunas modalidades que usan polímero de HPMC-AS en la composición, se prefiere preparar la composición utilizando un grado de polímero de HPMC-AS que tenga una temperatura de transición de vidrio que sea de aproximadamente 80°C a aproximadamente 145X, preferiblemente de aproximadamente 100°C a aproximadamente 145°C, y muy preferiblemente de aproximadamente 120°C a aproximadamente 135°C. Los polímeros de
HPMC-AS adecuados que satisfacen estos criterios incluyen pero no se limitan a polímeros de HPMC-AS que tiene un grado de polimerización (expresado como un promedio en número) de aproximadamente 70. Los polímeros adecuados están comercialmente disponible, por ejemplo, materiales de AQOAT® comercialmente disponible (Shin Etsu, Japón) que tienen un número promedio de aproximadamente 70 como se mide con SEC-MALLS (de conformidad con especificaciones del fabricante). Se apreciará que algunos compuestos que tienen un promedio en número más alto o más bajo también se pueden utilizar.
En algunas modalidades que usan polímero de HPMC-AS, se prefiere utilizar un polímero de HPMC-AS que tiene la porción acetilo presente en el polímero en un por ciento de peso de aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 12% en peso, y la porción succinoilo presente en el polímero en un por ciento en peso de aproximadamente 6% en peso a aproximadamente 15% en peso. Los polímeros de HPMC-AS adecuados para usarse en la presente invención están comercialmente disponibles, por ejemplo, pero sin limitarse a, HPMC-AS suministrado por ShinEtsu bajo su línea AQOAT® de polímeros de HPMC-AS, por ejemplo, grados L, M y H de AQOAT® HPMC-AS. Se entenderá que otros grados de HPMC-AS, incluyendo aquellos que tienen diferentes grados de polimerización y porcentajes de sustitución de succinoilo y acetilo se pueden utilizar ya sea alternativamente o adicionalmente sin apartarse del alcance de la composición de la presente invención.
En algunas modalidades, preferiblemente las cantidades de posaconazol (expresadas en términos del peso de la forma de base libre) y polímero utilizado en la composición se selecciona para proveer una composición que comprende de aproximadamente 5% en peso de equivalente de base libre de posaconazol a aproximadamente 50% en peso de equivalente de base libre de posaconazol. En algunas modalidades se prefiere preparar composiciones en donde la base libre de posaconazol y el polímero usado es un polímero de HPMC-AS, en donde la composición comprende una relación en peso de base libre de posaconazol a polímero de HPMC-AS de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :4. En algunas modalidades, se prefiere usar una cantidad de relación de base libre de posaconazol a HPMC-AS en peso que de una composición que sea aproximadamente 1 :2 en peso a aproximadamente 1 :3 en peso de base libre de posaconazol: HPMC-AS, muy preferiblemente la composición es aproximadamente 1 :3 en peso de base libre de posaconazohpolímero de HPMC-AS.
La figura 5 ilustra la cantidad cada vez mayor de degradación de posaconazol observada con temperatura de procesamiento cada vez mayor cuando la base libre de posaconazol es disuelta en un polímero fundido a una duración de calentamiento de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 1.5 minutos. Se puede ver a partir de la figura 5 que pequeños incrementos en la temperatura de fusión incrementan la cantidad de degradación de la base libre de posaconazol de manera drástica. Críticamente, este incremento es mayor a temperaturas mayores de 10°C por
arriba del punto de fusión de base libre de posaconazol. Los inventores han encontrado sorprendentemente que mezclas que comprenden base libre de posaconazol y un polímero derivado de HPMC se comportan como si fueran eutécticos durante el calentamiento. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que la base libre de posaconazol actúa como un fundente en mezcla con un polímero derivado de HPMC, por ejemplo, HPMC-AS, para promover la fusión local del polímero y disolución de la base libre de posaconazol en el polímero. Por lo tanto, de manera sorprendente, las composiciones de la invención se pueden preparar mezclando una forma en partícula sólida de una o más polímeros seleccionados para comprender la matriz de polímero de la composición con una forma en partículas sólidas de base libre de posaconazol, calentando la mezcla a su temperatura de fusión o por arriba de modo que un material fundido se forme en el cual la base libre de posaconazol se ha disuelto, y enfriando el material fundido para proveer un sólido. Preferiblemente el calentamiento está limitado a proveer una temperatura no mayor que la temperatura de fusión de la mezcla y se mantiene no más de lo necesario para asegurar homogeneidad de la composición antes de enfriar el material fundido para proveer un sólido.
Por consiguiente, en algunas modalidades que utilizan HPMC-AS como un polímero de matriz, se prefiere preparar una composición que comprende base libre de posaconazol como un polímero de HPMC-AS mediante un proceso que comprende: (i) mezclar en seco una mezcla de gránulos de base libre de posaconazol y gránulos de polímero de acetato-
succinato de hidroxipropilcelulosa seleccionado (HPMC-AS), en donde, preferiblemente, el posaconazol se provee como material en partículas que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 1 milímetro y el polímero se provee en una forma de polvo que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0.2 mieras a aproximadamente 1 miera, formando así una mezcla íntima de polímero y base libre de posaconazol; (ii) calentando la mezcla a una temperatura por arriba de la temperatura de transición de vidrio (Tv) del polímero de acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa utilizado y bajando el punto de fusión de base libre de posaconazol (aproximadamente 169°C) y opcionalmente mezclando la mezcla calentada, formando así una dispersión fundida de la base libre de posaconazol disuelta en HPMC-AS; y (iii) enfriando la dispersión formada en el paso (ii) para proveer una composición de la base libre de posaconazol en HPMC-AS. En algunas modalidades, opcionalmente después del paso (ii), la dispersión formada es extruida antes de llevar a cabo el paso de enfriamiento (iii). Se apreciará que algunas formas de posaconazol distintas a la base libre, por ejemplo, una sal o profármaco y posaconazol, se puede utilizar en este mismo proceso con resultados similares y sin apartarse del alcance de la invención, siempre que la forma de posaconazol seleccionada realice un comportamiento de "fundente" cuando se presente en mezcla con el polímero seleccionado para usarse en la preparación de la composición de la invención. Como se menciona en la presente, otros polímeros en los cuales posaconazol es soluble y que tienen comportamiento
de fusión similar se pueden usar en lugar de o además de polímeros de HPMC-AS y sin embargo estar dentro del alcance de la presente invención.
Los inventores sorprendentemente han encontrado que una composición producida de conformidad con el procedimiento anterior reduce al mínimo o elimina la composición térmica y oxidación de la base libre de posaconazol durante la preparación de la dispersión de posaconazol cuando se compara con procesos que utilizan polímeros de fusión más alta, o mezclas de posaconazol y polímero en las cuales posaconazol no presenta las propiedades fundentes descritas anteriormente, o cuando se utiliza un proceso en el cual el polímero es fundido y los otros constituyentes son disueltos en un polímero fundido. Por consiguiente, los inventores han encontrado sorprendentemente que al usar este proceso, se puede preparar una composición de la invención a una temperatura significativamente más baja y consecuentemente usando considerablemente menos energía calórica para preparar la composición, que se utilizaría primero fundiendo un polímero adecuado y después mezclando los otros constituyentes de la composición en el constituyente de polímero fundido. Más aún, debido a que el posaconazol presente en la mezcla aparentemente actúa como un agente fundente que promueve la fusión del polímero, el tiempo que los constituyentes de la composición deben permanecer a temperatura para proveer una composición uniforme se puede reducir al mínimo. La capacidad para reducir al mínimo la energía calórica, la temperatura del material fundido y la cantidad de tiempo que el material fundido se debe mantener a temperatura para asegurar
homogeneidad se traduce a una reducción sorprendente en la cantidad de API que es degradada durante la formación de una composición de la invención en comparación con procesos de fusión en caliente convencionales que se basan en proveer una matriz de polímero fundido en la cual se disuelven los otros constituyentes.
De conformidad con la discusión anterior de procesos de preparación, un material fundido se puede preparar en cualquier aparato conveniente en el cual una mezcla de posaconazol y polímero se pueden calentar y opcionalmente agitar. La solidificación se puede llevar a cabo enfriando simplemente el material fundido por cualquier medio conveniente y en cualquier contenedor conveniente. Una vez que se obtiene un sólido, el sólido puede ser además mecánicamente procesado para proveer una forma conveniente para incorporarse en un medicamento, por ejemplo, tabletas o cápsulas.
Se apreciará que otros métodos de preparación de un material fundido, solidificarlo y formar el sólido en partículas de tamaño conveniente se pueden utilizar sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, convenientemente, las composiciones de la invención se pueden preparar usando un extrusor. Cuando se utiliza un extrusor para preparar composiciones de la invención, convenientemente el material puede ser introducido en el extrusor ya sea en un estado de pre-fusión, es decir, como una mezcla seca, o un estado de fusión, es decir, en un estado fundido, plástico o semisólido logrado después de la aplicación de suficiente calor a la
mezcla para causar que el API se disuelva en polímero, opcionalmente cuando se prepara una carga fundida, el mezclado se puede utilizar durante el calentamiento para promover uniformidad del material fundido.
Si el material es introducido al extrusor en un estado fundido, el tiempo de residencia en el extrusor se selecciona para que sea apenas suficiente para asegurar homogeneidad de la composición y la temperatura preferiblemente se mantiene en el extrusor a un nivel apenas suficiente para asegurar que el material mantenga su plasticidad de modo que pueda ser extruido en un material extruido de forma conveniente. Si el material es introducido en un extrusor en un estado pre-fundido, los componentes del extrusor, por ejemplo, los cilindros y cualquier cámara de mezclado presente en el equipo, será mantenido a una temperatura suficiente para promover la fusión de la mezcla. Las temperaturas seleccionadas para usarse en el procesamiento de una composición también toman en cuenta que el mezclado que ocurre dentro del equipo del extrusor, por ejemplo, en una sección de mezclado de los cilindros, también contribuirá a fusión localizada de la mezcla al impartir esfuerzos cortantes que induzcan calentamiento en la mezcla. Además, se apreciara que las temperaturas del equipo y los tiempos de residencia se seleccionaran para reducir al mínimo la cantidad de tiempo que la mezcla colocada en el extrusor permanece bajo condiciones de calentamiento y/o esfuerzos cortantes para reducir al mínimo la cantidad de API, que es descompuesta durante la formación de la composición, como se describió anteriormente. En general, los procesos de extrusión en los cuales el
calentamiento se aplica al material extruido se denominan "procesos de fusión en caliente/extrusión".
Cuando las composiciones de la presente invención se preparan usando equipo de extrusor, el material extruido así provisto puede estar en cualquier forma conveniente, por ejemplo, fideos, cilindros, barras o similares. Si se desea, el material extruido puede ser además procesado, por ejemplo, moliendo, para proveer una forma en partículas de la composición.
Los inventores también han encontrado sorprendentemente que las composiciones preparadas mezclando una mezcla de posaconazol y polímero producen una composición que comprende posaconazol disuelto o molecularmente disperso en un polímero, y que tiene una densidad de sólido mayor que aproximadamente 1.2 g/ml. Incluso después de moler para dar un material en partículas que tienen un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 75 mieras a aproximadamente 300 mieras (que es equivalente al intervalo de tamaño del material granulado preparado por la técnica de secado por aspersión descrita aquí), las partículas molidas de la dispersión sólida sorprendentemente tienen unan densidad volumétrica mayor que aproximadamente 0.6 g/ml, típicamente una densidad volumétrica de aproximadamente 0.6 g/ml a aproximadamente 0.7 g/ml. cuando se determina pesando un volumen medido del material en partículas producido moliendo una muestra de la composición de la invención. Por el contrario, composiciones en partículas secadas por aspersión y molidas (preparadas mediante secado por aspersión de una solución que comprende el
posaconazol y el mismo polímero derivado de HPMC usado para proveer una composición de la invención), cuando se muele al mismo intervalo de tamaño de partícula típicamente tiene una densidad volumétrica menor que aproximadamente 0.4 g/ml y típicamente menor que aproximadamente 0.3 g/ml cuando la densidad volumétrica se determina usando la misma técnica.
Las composiciones de la invención se pueden administrar a un paciente ya sea en la forma que fue producida, por ejemplo, un material en partículas, un material en pildoras, o una forma extruida, o la dispersión sólida puede ser incorporada en una forma de dosis, por ejemplo, una forma de dosis de tableta o cápsula, mediante procesamiento posterior. En algunas modalidades, la composición en forma de partículas se puede mezclar adicionalmente con una o más excipientes, por ejemplo, derivado de hidroxipropilmetilcelulosa de partículas adicionales, por ejemplo, HPMC-AS (un aglutinante que también puede actuar como un diluyente), povidona (aglutinante), hidroxipropilcelulosa (aglutinante), celulosa microcristalina (diluyente), hidroxipropilcelulosa baja-sustituida (desintegrante), croscarmelosa sódica (desintegrante), dióxido de silicio (resbalante) y estearato de magnesio (lubricante). Después de mezclarse con el excipiente (s) deseado, la mezcla puede ser compactada a una tableta usando una prensa tableteadora estándar. Alternativamente, la composición molida se puede usar directamente llenándola en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina. Se apreciara también que una forma de dosis conveniente se puede preparar llenando directamente una cápsula con un material fundido
que comprende la composición de la invención, ya sea en forma líquida o semisólida, y dejando que el material fundido solidifique en la cápsula. Usando cualquiera de estos medios, la presente invención provee una forma de dosis que comprende posaconazol para administración oral en una forma de aproximadamente 3 veces a aproximadamente 19 veces más biodisponible de lo que está disponible de formas de dosis que comprenden composiciones preparadas mediante secado por aspersión u otras formas de dosis, como se ilustró anteriormente en los cuadros I a IV.
Los inventores sorprendentemente han encontrado que cuando las composiciones de la invención (base libre de posaconazol disuelta en o molecularmente dispersa en un polímero derivado de HPMC, por ejemplo, un polímero de HPMC-AS) era sometido a pruebas de disolución usando un medio de disolución acuoso que tenía pH de aproximadamente pH 1 , la composición (y formas de dosis que comprenden la composición) liberaban menos de aproximadamente 20 p/p del posaconazol presente en la composición durante un periodo de una hora, y cuando una alícuota de la misma composición (o forma de dosis que comprende la composición) se colocaba en una solución de regulador de pH de fosfato acuosa 50 mM que comprendía cantidades suficientes de NaH2P04 y Na2HPC>4 para proveer un medio de disolución que tenía un pH de aproximadamente pH 6.4 a aproximadamente pH 6.8, la composición (o forma de dosis que comprende la composición) liberaba más de aproximadamente 20 p/p de posaconazol dentro de aproximadamente 20 minutos de residir en el medio de disolución
menos ácido. Los inventores han encontrado que se obtuvieron resultados de disolución similares en una segunda determinación llevada a cabo en un aparato de disolución de paletas U.S.P. II en el cual el medio de disolución al principio de la prueba fue una solución acuosa de HCI 0.1 a N. En esta última prueba, una alícuota de una composición de la invención (o una forma de dosis que comprendía la composición de la invención) se colocó en el medio de disolución y se agitó durante 1 hora mientras se retiraban alícuotas del medio de disolución y se probaban para contenido de posaconazol. Después de una hora, la acidez del medio de disolución se ajustó a un pH de aproximadamente pH 6.4 a aproximadamente pH 6.8 mediante la adición de una cantidad adecuada de una mezcla de NahbPO-j y Na2HP04 proveyendo así un medio de disolución que comprendía una solución de regulador de pH de fosfato 50mM en el intervalo de pH establecido. La agitación se continuó junto con muestreo y pruebas regulares continuas de alícuotas del medio de solución para contenido de posaconazol. Esta última prueba mostró el mismo resultado que en el medio más ácido, menos de aproximadamente 20 p/p del posaconazol contenido en la muestra fue liberado en una hora y después el pH del medio de disolución fue alterado, más de aproximadamente 20 p/p del posaconazol contenido en la muestra fue liberado dentro de aproximadamente 20 minutos de ser colocado en el ambiente menos ácido. En cualquier método para conducir estas pruebas de disolución, se llevaron a cabo determinaciones usando una densidad de paleta de 50 rpm o 100 rpm y el solvente de disolución se mantuvo a 37°C. Los inventores también han
encontrado sorprendentemente que estas características de disolución se mantuvieron con diferentes grados de polímero de HPMC-AS, y composiciones que utilizaban el mismo grado de polímero de HPMC-AS y diferentes relaciones de polímero y posaconazol. Con referencia a la figura 1A, que muestra el perfil de disolución en un ambiente de pH 1 de composiciones que comprenden una relación 1 :1 de HPMC-AS grado MF (trazo de diamante) 3:1 de relación de HPMC-AS grado MF: posaconazol (trazo de triangulo) y relación de 3:1 de HPMC-AS grado LF: posaconazol (trazo de circulo sólido), se puede ver que solo pequeñas cantidades del posaconazol contenido en cada composición se disolvieron bajo las condiciones de prueba descritas anteriormente. Con referencia a la figura B, que muestra el perfil de disolución en un ambiente de pH 6.4 (regulador de pH de fosfato) de composiciones que comprendían una relación de 1 :1 de HPMC-AS grado MF (trazo de circulo sólido) una relación de 3:1 de HPMC-AS grado MF: posaconazol (trazo de diamante) y relación de 3:1 de HPMC-AS grado LF: posaconazol (trazo cuadrado), se puede ver que una cantidad sustancial del posaconazol contenido en cada composición se disolvió bajo las condiciones de prueba descritas en la figura 1B. Por lo tanto, las figuras 1A y 1 B ilustran que las composiciones de la invención evitan la disolución de posaconazol en un ambiente ácido, por ejemplo, aquel encontrado en un estómago humano, y promueven la disolución de posaconazol en un medio menos ácido, por ejemplo, aquel encontrado en un intestino humano.
A continuación se dan ejemplos no limitantes ilustrativos de la
presente invención pero sin limitar la presente invención. En los siguientes ejemplos, la preparación de materiales en partículas de composiciones sólidas a granel de la invención se han ejemplificado usando un molino de martillos, sin embargo, se apreciará que dispersiones sólidas de la invención pueden ser convertidas a una forma de material en partículas granulado usando cualquier medio, por ejemplo, molienda, formación de pildoras u otro procesamiento mecánico de la dispersión sólida para producir una forma de partículas.
EJEMPLOS
A continuación se dan siguientes ejemplos de preparación de una composición de la invención que comprende posaconazol dispersa en polímero de HPMC-AS, convirtiendo la composición sólida de la invención a una formulación farmacéutica y varias formas de dosis, y resultados de PK obtenidos a partir de la administración de una formulación a sujetos humanos.
EJEMPLO 1
Preparación de una composición extruida de la invención
EJEMPLO 1A
Preparación por extrusión a escala de planta piloto pequeña
Una mezcla de base libre de posaconazol y polímero de HPMC-AS se preparó mezclando en un mezclador de esfuerzo cortante bajo de recipiente Bohle 7.5 kg de HPMC-AS (grado M, Shin-Etsu AQOAT, como se recibió del fabricante que tenía un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 5 mieras a 1 milímetro) y una cantidad de material que contenía base libre de posaconazol probada como equivalente de 2.5 kg de base libre de posaconazol (25% de activo de prueba, peso total 10.0 kg de material, micronizado como se recibió del fabricante, Schering-Plough corporation). La carga se mezcló hasta que se preparó una mezcla homogénea.
Alícuotas de la mezcla preparada anteriormente se hicieron pasar a través de un extrusor de doble tornillo Leistritz ZSE que tenía un diámetro de 18 mm, tornillos co-giratorios de 450 mm hasta que 10 kg de material extruido que comprendían una composición de la invención se habían preparado. Durante la preparación de un material extruido, la mezcla fue alimentada al extrusor mediante un alimentador gravimétrico KCL-KT20 equipado con un reductor de 1 :1 y un agitador de 2 cuchillas. La salida del
extrusor se equipó con una placa de dado que producía un "fideo" de 4 mm de diámetro que era cortado en la salida en comprimidos de longitud aleatoria que tenían una longitud de entre 1 mm y 4 mm. En operaciones separadas, la placa de dado se seleccionó de una placa de dado que tenía una sola abertura redonda de 4 mm o una placa de dado que tenía dobles aberturas redondas de 4 mm. La velocidad de producción no fue afectada por la selección de la placa de dado. Durante la extrusión, el agitador de alimentador fue operado a una velocidad suficiente para proveer una velocidad de extrusión de 1.4 a 4.0 kg/hr de la composición en la salida del extrusor. Los tornillos del extrusor fueron operados a 140 RPM durante el proceso de extrusión. A esta velocidad, dependiendo de la velocidad de alimentación del material en el extrusor, la mezcla y composición formadas de la misma experimentan un tiempo de residencia de no más de 45 segundos, típicamente de 15 a 45 segundos, en el extrusor. Por consiguiente, la mezcla y baño fundido formado a partir de la misma experimentaron temperaturas elevadas en el extrusor durante un período de menos de 1 minuto durante el proceso de extrusión.
Durante el proceso de extrusión, la energía de calentamiento fue suministrada a la mezcla mientras se hacia pasar a través del extrusor desde bloques de calentamiento asegurados a lo largo del cilindro del extrusor. La potencia para los bloques de calentamiento se fijó para mantener una temperatura del cilindro del extrusor entre 120°C y 135°C, como se midió por termopares montados dentro del cilindro del extrusor. Después de que el
material extruido emergió del extrusor, fue suministrado mediante una banda transportadora a un formador de comprimidos, cortado y los comprimidos resultantes se dejaron enfriar adicionalmente a temperatura ambiente del aire del cuarto. Durante el transporte en la banda transportadora el material extruido se enfrió con ventilador.
Los comprimidos enfriados del paso anterior fueron molidos en un molino de martillos Fitzmill equipado con dos tamaños de tamiz diferentes: 0.1685 cm en un primer paso de molienda; y 0.05 en un segundo paso de molienda. Las partículas molidas se clasificaron a través de tamices separados de malla 50 y malla 200 en tamices de malla mecánicos para aislar 4.0 kg de material en partículas que tenían un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 75 mieras a aproximadamente 300 mieras. Partículas en exceso de 300 mieras fueron recicladas en el proceso de molienda. La fracción de partículas entre 75 mieras y 300 mieras seleccionadas se usó subsecuentemente en la preparación de formas de dosis de cápsula y tableta.
EJEMPLO 1B
Preparación de extrusor a escala de planta piloto grande
Una mezcla de base libre de posaconazol y polímero de HPMC-AS se preparó cargando un mezclador de tambor con 15.0 kg de HPMC-AS (grado M, Shin-Etsu AQOAT, granulado, usado como receptor) y una cantidad
de material que contenía base libre de posaconazol probada como equivalente de 5.0 kg de base libre de posaconazol (25% de activo de prueba, peso total 20.0 kg de material micronizado usado como es recibido del fabricante). La carga se mezcló hasta que se preparó una mezcla homogénea.
Un material extruido preparado a partir de la mezcla usando un extrusor de doble tornillo Berstorff que tenía tornillos co-giratorios de 700 mm de longitud, 25 mm de diámetro, el extrusor fue alimentado por un alimentador gravimétrico KCL-KT40 equipado con un reductor de 1 :1 y un agitador de 2 cuchillas. El alimentador se operó a una velocidad suficiente para mantener una velocidad de extrusión de 6.0 a 10.0 kg/hr en la salida del extrusor. Los tornillos del extrusor fueron operados a 140 RPM para dar el material extruido un tiempo de residencia de 15 a 55 segundos en el extrusor, consecuentemente, la mezcla se mantuvo a temperatura elevada durante menos de un minuto. El extrusor se equipó con bloques de calentamiento a lo largo del cilindro que se fijaron para mantener una temperatura de 120°C a 135°C como se midió por termopares montados con el extrusor. La mezcla previamente preparada se colocó en la tolva y un total de 20.0 Kg de mezcla habían sido procesados a través del extrusor.
La salida del extrusor fue equipada con una placa de dado que tenía aberturas dobles redondas de 4 mm, que formaban el material extruido en "fideos" de 4 mm de diámetro dobles que eran cortados en la salida en comprimidos de longitud aleatoria que tenían una longitud de entre 1 mm y 4 mm. Los comprimidos se dejaron enfriar en el aire del cuarto.
Los comprimidos secos del paso anterior fueron molidos en un molino de martillos Fitzmill usando un tamiz de 0.165 cm en un primer paso de molienda y un tamiz de 0.05 cm en un segundo paso de molienda. El producto molido se recogió y se clasificó a través de tamices de malla 50 y malla 200 en una operación de tamizado de malla mecánica. Un corte de 20.0 kg de material en partículas fue posteriormente aislado el cual tenía un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 75 mieras a aproximadamente 300 mieras. Las partículas obtenidas en exceso de 300 mieras fueron recicladas en el proceso de molienda. La fracción de partículas entre 75 mieras y 300 mieras se usó subsecuentemente en la preparación de formas de dosis de cápsula y tableta.
EJEMPLO 2
Preparación de tabletas que comprenden la composición de la invención
Preparación de tabletas designadas "tableta I"
En un mezclador de recipiente Bohle se colocaron 4 kg de material en partículas que contenía posaconazol preparado en el ejemplo anterior, 0.385 Kg de HPMC-AS (grado M, Shin-Etsu AQOAT, micronizado, usado como se recibió) 0.5 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 102, Grado NF, usado como se recibió), 0.4 kg de hidroxipropilcelulosa baja-sustituida (LH-B1, Shin-Etsu, usado como se recibió), y la carga se mezcló hasta que se obtuvo una mezcla de polvo homogénea. En la mezcla se cargó
0.11 kg de dióxido de silicio, y el paso de mezclado se repitió. Después de que se obtuvo nuevamente una mezcla de polvo homogénea, en la mezcla se cargaron 0.025 kg de estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló hasta hacerse homogénea nuevamente.
Alícuotas de la mezcla homogénea mezclada preparadas en el paso anterior que pesaban 550 mg se colocaron en una prensa tableteadora Hata-18 equipada con un dado de tableta en forma de cápsula o en forma ovalada y prensada por compresión directa en una tableta designada como tipo "tableta I".
Preparación de tabletas designadas "tableta II"
En un mezclador de recipiente Bohle se cargó 4 kg del material en partículas que contenía posaconazol preparado en el ejemplo 1 , 0.385 kg de HPMC-AS (grado M, Shin-Etsu AQOAT, micronizado, usado como se recibió), 0.4 kg de povidona, USP (USP Technologies, grado USP, usado como se recibió), 0.5 kg de croscarmelosa sódica (FMC, grado NF, usado como se recibió), y la carga se mezcló hasta que se obtuvo una mezcla de polvo homogénea. En la mezcla se cargaron 0.11 kg de dióxido de silicio, y el paso de mezclado se repitió hasta que la mezcla se hizo homogénea nuevamente. En la mezcla homogénea de la operación de mezclado anterior se cargaron 0.025 kg de estearato de magnesio, y la mezcla se mezcló nuevamente hasta hacerse homogénea.
Alícuotas de la mezcla homogénea preparada en la última
operación de mezclado que pesaban 550 mg se colocaron en una prensa tableteadora Hata-18 equipada con un dado de tableta redondo y se prensó por compresión directa en una tableta designada como tipo "tableta M".
EJEMPLO 3
Preparación de cápsulas que comprenden la composición de la
invención
En cápsulas de gelatina dura de tamaño 00 (Suecia, anaranjado) se colocaron 408 mg del material en partículas que contenía posaconazol preparado en el ejemplo I, que tenía un tamaño de partícula que variaba de 75 mieras a 300 mieras. Las cápsulas así preparadas se administraron a sujetos de los cuales se obtuvieron datos presentados en los cuadros I, II y IV, descritos aquí.
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Dispersión secada por aspersión
Una composición secada por aspersión preparada por secado por aspersión de una solución que comprendía acetona/etanol (relación 2:1 v/v) como un solvente (500 mi), posaconazol (75 mg de equivalente de base libre) y 225 mg de HPMC-AS (el mismo polímero usado en la mejor composición de la invención). Esta solución fue procesada en un aparato de
secado por aspersión Nitro usando una temperatura de 85°C y un flujo de aire de 80 LPM. Después de que se obtuvieron sólidos, el solvente residual fue removido de los gránulos sólidos evacuando los gránulos aislados usando una aspiradora (25" Hg) con calentamiento a 55°C durante la noche. Una vez que el solvente residual había sido reducido a un nivel satisfactorio, de esta manera, el material en partículas fue clasificado reteniendo el material que pasaba a través de un tamiz de malla 50 (300 mieras) y desechando la fracción del material que pasaba a través de un tamiz de malla 200 (75 mieras). Por consiguiente, el material retenido tenía un tamaño de partícula que variaba de 75 mieras a 300 mieras, y se utilizó en la preparación de cápsulas para usarse en la obtención de datos de PK.
Se prepararon cápsulas llenando alícuotas de 400 mg de la composición seca resultante en cápsulas de tamaño 00. Estas cápsulas se usaron en los estudios descritos en los cuadros I, II y IV aquí.
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Suspensión IV
Una composición adecuada para administración IV se preparó de conformidad con el ejemplo 7 de la solicitud de patente de E.U.A. publicada, No. de publicación 2006/0160823, publicada el 20 de julio de 2006 (dicha porción es específicamente incorporada por referencia como si se expusiera en forma completa), pero la formulación preparada de conformidad
con la misma utilizó los componentes en las cantidades mostradas a continuación en el cuadro V.
CUADRO V
Esta composición se utilizó para administración IV en el estudio descrito en el cuadro I aquí.
EJEMPLO 4
Estudios de PK usando formas de dosis preparadas en los ejemplos 1 a
3 y ejemplos comparativos
En estudios cruzados de 4 vías que comprendían 2 partes (con alimento y en ayunas), datos de PK se obtuvieron después de administrar posaconazol a 16 voluntarios humanos sanos. En la primera parte (condiciones en ayunas) se administró a los voluntarios una suspensión oral de 100 mg (Noxafil®) después de un ayuno durante la noche de 10 horas. Los sujetos continuaron en ayunas durante 4 horas después de la dosificación y
después recibieron alimentos estandarizados programados (contenido y porciones similares). Después de un periodo de lavado, los voluntarios fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos y se les administró una dosis de 100 mg que comprendía ya sea la tableta I o tableta II, preparadas en el ejemplo 2 anterior. Después de un segundo periodo de lavado, a los 16 voluntarios humanos se les administró una dosis de 100 mg que comprendía la cápsula preparada en el ejemplo 4, anterior.
En la segunda parte del estudio (condiciones con alimento) los sujetos recibieron los fármacos del estudio en la misma secuencia con un desayuno alto en grasas estandarizado, que fue consumido durante 20 minutos. El fármaco de estudio fue administrado aproximadamente 10 minutos después de empezar el alimento (después de que se había consumido la mitad del alimento) y la segunda mitad del alimento fue consumida en los 10 minutos restantes. Para ambas partes, se recolectaron muestras de sangre para la determinación de concentraciones farmacocinéticas en el plasma de posaconazol antes de la dosis y a 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la dosis.
AUCtf y Cmáx, y Tmáx se determinaron a partir de concentraciones en el plasma de posaconazol (AUCtf es el área bajo la curva de concentración en el plasma-tiempo de tiempo 0 al tiempo de la muestra cuantificable final (definida aquí anteriormente); Cmáx - concentración en el plasma observada máxima; Tmáx - tiempo para la concentración en el plasma observada máxima), AUC(I), CLyF, y T1/2 se calcularon, (AUC(I) es AUC de tiempo 0
extrapolado a infinito más allá AUC(tf), CLJF observado - aclaramiento oral aparente; T1/2- vida media de fase terminal).
Los resultados de estos dos estudios se muestran en el cuadro VI. Los valores reportados para Cmáx y AUCtf+ son la media de todos los voluntarios. La relación de la media geométrica de los valores de Cm¿x con alimento y en ayunas para la suspensión es de 2.89 (con alimento/en ayunas) y para tableta A, tableta B, y la cápsula que contenía una composición de la invención la relación es de 0.85, 0.97 y 0.99 respectivamente (con alimento/en ayunas). La relación de media geométrica de los valores de AUCtf con alimento y en ayunas para la suspensión es de 2.85 (con alimento/en ayunas) y para la tableta A, tableta B y la cápsula que contenía una composición de la invención la relación es 1.03, 1.1 y 1.13 respectivamente (con alimento/en ayunas).
CUADRO VI
Comparación de parámetros de PK observados después de administrar una dosis de 100 mg de posaconazol en condiciones en ayunas v con
alimento en estudios clínicos de 16 voluntarios
Los datos indican que las composiciones de la invención no son afectadas marcadamente por el alimento. Cuando los datos de PK observados después de la administración de una composición de la invención se comparan con valores de PK observados después de la administración de la suspensión oral, el efecto del alimento que se observa usando la suspensión oral se elimina sustancialmente cuando se utiliza una forma de dosis que comprende una composición de la invención. Más aún, al comparar los resultados mostrados en el cuadro VI, con los resultados presentados en el cuadro I anterior, se confirma que las composiciones de la invención proveen un incremento inesperado en exposición y menos variación en biodisponibilidad sobre el que se observa con otras formulaciones de posaconazol administradas bajo condiciones en ayunas, incluyendo composiciones que comprenden posaconazol y un polímero que ha sido
preparado mediante la técnica de secado por aspersión.
A partir de estos estudios, se espera que una composición de la invención sea útil para proveer un nivel terapéutico de posaconazol en un paciente a quien se administra, ya sea en un estado con alimento o en ayunas, si la composición se administra oralmente en una cantidad suficiente para proveer nivel en el plasma de Cprom de estado constante de por lo menos aproximadamente 319 mg/ml en por lo menos aproximadamente 75% de una población de pacientes o un nivel en el plasma de Cpr0m de estado constante de por lo menos aproximadamente 228 ng/ml en por lo menos aproximadamente 90% de una población de pacientes. Se espera que la administración oral de por lo menos aproximadamente 80 mg diarios, en una dosis individual o dividida, preferiblemente de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg diarios en una dosis individual o dividida, muy preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg diarios en una dosis individual o dividida, durante un periodo de por lo menos aproximadamente 5 días proveerá el nivel en el plasma de Cpr0m de estado constante deseado.
Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. 61/166,487, presentada el 3 de abril de 2009, dicha solicitud es incorporada aquí por referencia como si se expusiera en su totalidad.
Varios cambios o modificaciones en las modalidades descritas aquí se le pueden ocurrir a un experto en la técnica. Estos cambios se pueden hacer sin apartarse del alcance o esencia de la invención.
Claims (21)
1.- Una composición que comprende posaconazol disuelto o molecularmente disperso en un polímero derivado de hidroxipropilmetilcelulosa, en donde, cuando una cantidad de la composición comprende por lo menos aproximadamente 100 mg de posaconazol, dicha composición está adaptada para ser administrable oralmente bajo condiciones en ayunas, y se observa por lo menos uno de los siguientes parámetros de la mediana de PK: Cmáx en por lo menos aproximadamente 300 ng/ml; o una AUC(tf) de por lo menos aproximadamente 10,000 hr.ng/ml
2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el polímero derivado de HPMC es un polímero de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada además porque cuando se muele en un material en partículas que tiene un intervalo de tamaño de partículas de aproximadamente 300 mieras a aproximadamente 70 mieras tiene una densidad volumétrica de por lo menos aproximadamente 0.4 g/cm3 como se mide por determinación graviméthea de un volumen medido.
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque tiene una densidad volumétrica de aproximadamente 0.4 g/cm3 a aproximadamente 0.7 g/cm3.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada además porque tiene una densidad de sólidos mayor que aproximadamente 1.2 g/ml.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , 4 ó 5, caracterizada además porque se prepara como un material extruido.
7. - Una formulación farmacéutica que comprende la composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene el perfil de disolución de liberación inmediata mostrado en la figura 1B cuando se disuelve en un medio regulado en su pH a pH 6.8 a 37°C en un Aparato USP II con una velocidad de paletas de 100 rpm.
8. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene adicionalmente un perfil de disolución mostrado en la figura 1A cuando se disuelve en un medio regulado en su pH a pH 1.0 a 37°C en un Aparato USP II con una velocidad de paletas de 100 rpm.
9. - Un procedimiento para preparar una composición que comprende posaconazol y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, el procedimiento comprende: (a) mezclar en seco HPMC-AS y posaconazol en una relación de aproximadamente 1 :1 de (HPMC-AS:posaconazol) a aproximadamente 4:1 de (HPMC-AS:posaconazol) para formar una mezcla homogénea; (b) calentar la mezcla preparada en el paso "a" a una temperatura por debajo de la temperatura de transición de vidrio del HPMC- AS presente en la mezcla y por arriba de la temperatura de fusión de la mezcla, formando así un material fundido, opcionalmente mientras se mezcla la mezcla; y (c) enfriar el material fundido formado en el paso "b", proveyendo así una composición sólida que comprende posaconazol disuelto o molecularmente disperso en HPMC-AS.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque, entre los pasos "b" y "c" el material fundido es extruido para proveer un material extruido de una forma de sección transversal deseada.
11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado además porque la composición sólida provista por el procedimiento tiene una densidad de sólidos mayor que aproximadamente 1.2 g/ml.
12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la composición sólida tiene un perfil de disolución sustancialmente similar al mostrado en la figura 1 B cuando se disuelve en un medio regulado en su pK a un pH 6.8 a 37°C en un Aparato USP II con una velocidad de paletas de 100 rpm.
13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado además porque la composición sólida se muele para formar una composición granulada que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 70 mieras a aproximadamente 350 mieras y la composición granulada tiene una densidad volumétrica mayor que aproximadamente 0.4 g/ml como se determina pesando un volumen medido del material en partículas.
14. - El uso de la composición de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección micótica en un paciente en donde el medicamento está adaptado para ser administrable durante al menos aproximadamente 5 días, en una cantidad suficiente para dirigir un nivel en el plasma de Cpr0m de estado constante de por lo menos aproximadamente 319 ng/ml en por lo menos aproximadamente 75% de una población de pacientes o una Cpr0m de por lo menos aproximadamente 228 ng/ml en por lo menos aproximadamente 90% de una población de pacientes.
15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la cantidad de la composición comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg de posaconazol y en donde la composición farmacéutica está adaptada para ser administrable en una dosis individual o en dosis divididas diariamente.
16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la composición contiene de aproximadamente 80 mg de posaconazol a aproximadamente 500 mg de posaconazol.
17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en donde el paciente es neutropénico.
18. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende una composición, dicha composición comprende posaconazol disuelto en o molecularmente disperso en un polímero derivado de hidroxipropilmetil- celulosa, en donde, cuando la composición contiene por lo menos aproximadamente 100 mg de posaconazol, dicha composición está adaptada para ser administrable oralmente bajo condiciones en ayunas, y se observa por lo menos uno de los siguientes parámetros de la mediana de PK: Cmax en exceso de aproximadamente 300 ng/ml; o una AUC(tf) de por lo menos aproximadamente 10,000 hr.ng/ml.
19.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el polímero de derivado de hidroxipropilmetilcelulosa es acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
20.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, la cual está en forma de una tableta.
21.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, la cual está en forma de una cápsula.
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