CN114184721A - 泊沙康唑残留溶剂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法。采用顶空进样的进样方式，通过气相色谱仪，记录色谱图，按外标法峰面积计算泊沙康唑原料药残留溶剂的含量。能在同一稀释剂中同时准确且定量测定泊沙康唑原料药中甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺9种残留溶剂，灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定。本方法采用梯度升温的程序，能对上述几种有机溶剂进行有效的分离。通过对泊沙康唑原料药存在的残留溶剂的控制，确保原料药使用的安全性。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法。
背景技术
泊沙康唑，其化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，第二代广谱三唑类抗真菌药物，适用于念珠菌属、隐球菌属真菌所引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌感染，腹膜炎、脑膜炎等。
该化合物及其原料在合成过程中，会使用到甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷、苯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂。这些残留的有机溶剂对人体健康有不利影响，需要将其残余量控制在中国药典和ICH指导原则所规定的限度内，以保证人们用药的安全性。
泊沙康唑原料药工艺复杂，所用有机溶剂可达9种及9种以上，泊沙康唑原料药其本身的特性也增加了残留溶剂检测的难度，目前现有方法均无法同时测定9种及9种以上残留溶剂，方法不稳定、分离度差、重现性低等缺陷。
发明内容
为了克服上述缺陷，尝试了多种类型的色谱柱，通过改变起始温度、流速、程序升温梯度、顶空瓶加热温度及顶空加热时间等最后确定了泊沙康唑原料药残留溶剂的测定方法。
本发明提供了一种泊沙康唑原料药残留溶剂的测定方法，该方法能够同时准确且定量测定泊沙康唑原料药中的9种残留溶剂，灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定。
本发明提供了一种同时准确且定量测定泊沙康唑原料药中的9种残留溶剂的检测方法，其包括以下步骤：
1)分别配置空白溶液、对照品溶液以及泊沙康唑原料药溶液；
2)采用惰性色谱柱，进行溶剂的保留分离；
3)经顶空加热平衡后，注入到气相色谱仪中，记录色谱图；
4)按外标法以峰面积计算残留溶剂的含量。
所述空白溶液为N,N-二甲基乙酰胺，对照品溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合的N,N-二甲基乙酰胺溶液，泊沙康唑原料药溶液为包括泊沙康唑原料药的N,N-二甲基乙酰胺溶液。
所述对照品溶液中，甲醇的浓度为0.75mg/mL，乙醇的浓度为1.25mg/mL，异丙醇的浓度为1.25mg/mL，二氯甲烷的浓度为0.15mg/mL，乙酸乙酯的浓度为1.25mg/mL，正庚烷的浓度为1.25mg/mL，苯的浓度为0.0005mg/mL，甲苯的浓度为0.2225mg/mL，N,N-二甲基甲酰胺的浓度为0.22mg/mL。
所述惰性色谱柱为6％氰丙基苯、94％二甲基硅氧烷的色谱柱。例如G43色谱柱或者与其极性相当的色谱柱。
所述顶空条件平衡温度为110℃，平衡时间为30min，定量环温度为125℃，传输线温度为140℃，顶空进样器为安捷伦7697A。
所述色谱柱温度中，起始温度为40℃，维持5min；以1℃/min的速率升至45℃，维持0min；再以15℃/min的速率升至180℃维持5min；
所述气相色谱条件采用检测器为火焰离子化检测器，检测器的温度为280℃，进样口的温度为200℃，载气的流量为0.8mL/min，分流比为30：1，气相色谱仪为安捷伦8860。
所述外标法计算公式为：
含量ppm＝(供试品待测溶剂峰面积×对照品待测溶剂浓度)÷(对照品待测峰面积×供试品待测溶剂浓度)×106。
色谱条件如下：
气相色谱仪参数：
进样口温度：200℃；检测器温度：280℃；检测器：火焰离子化检测器；
色谱柱流量：0.8mL/min；分流比：30:1；
色谱柱：6％氰丙基苯、94％二甲基硅氧烷(G43或极性相当)30m×0.32mm×1.8μm；
色谱柱升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以1℃/min的速率升至45℃，维持0min；再以15℃/min的速率升至180℃维持5min；
顶空进样器参数：
箱体温度：110℃；定量环温度：125℃；传输线温度：140℃；进样量：1.0mL；平衡时间：30min。
溶液的制备方法
空白溶液/稀释剂：量取N，N-二甲基乙酰胺，置顶空进样瓶中。
对照品溶液：称取苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷，乙酸乙酯，正庚烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，置量瓶中，量取上述苯贮备液，置同一量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。
泊沙康唑原料药溶液：取泊沙康唑原料药泊沙康唑原料药，称定，至顶空瓶中，移取N，N-二甲基乙酰胺，溶解后盖塞密封，即得。
系统适用性
量取对照品溶液置顶空瓶中，记录色谱图，空白无干扰，各溶剂峰分离度不小于1.5，各组分峰面积及最小分离度见表1。
定量限
分别精密称定甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷，乙酸乙酯，正庚烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，用稀释剂稀释至低浓度，测定S/N≈10作为定量限，定量限(LOQ)，结果见表2。
线性与范围
精密量取对照品储备液1-15ml，按梯度取多份(≥5)，分别置于同体积的容量瓶内，用稀释剂定容，分别进样记录色谱图，以浓度和峰面积计算线性回归方程和相关系数。在本发明一个实施例中，甲醇线性方程为y＝0.0118x-0.1495；乙醇线性方程为y＝0.0113x-0.2198；异丙醇线性方程为y＝0.0128x-0.2089；二氯甲烷线性方程为y＝0.0064x-0.0042；乙酸乙酯线性方程为y＝0.0218x-0.2463；苯线性方程为y＝0.3682x-0.0019；正庚烷线性方程为y＝0.1176x-1.088；甲苯线性方程为y＝0.0244x-0.0401；N，N-二甲基甲酰胺线性方程为y＝0.0013x+0.0258，相关系数0.9997～0.9999。
准确度
取三种不同浓度的对照品储备溶液，用其作为稀释剂溶解泊沙康唑原料药，每个浓度平行配置3份，进样记录色谱图，计算添加溶剂的回收率，表明该残留溶剂方法准确度高。有益效果：
本发明的优点在于，采用了现有常规带火焰离子化检测器的气相色谱仪，能在同一稀释剂下同时检测甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷，乙酸乙酯，正庚烷，苯，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺9中残留溶剂的含量，该方法灵敏度高、准确度强、重现性好、方法稳定。
由于泊沙康唑原料热稳定性差等原因，直接进样容易产生热分解杂质，结果不准确，顶空进样避免了样品降解产生的杂质，也避免了样品析出堵塞进样口和毛细管的可能性。采用不同速率不同梯度升温程序的检测方法，能有效分离不同沸点和极性相近的残留溶剂，准确度高。
附图说明
图1对照品溶液色谱图；
图2定量限色谱图；
图3线性100％浓度色谱图；
图4样品添加100％浓度色谱图。
具体实施方式
在面对多种溶剂残留检测时，本发明中起始方法为：色谱柱为6％氰丙基苯、94％二甲基硅氧烷(G43或极性相当)色谱柱，流量1.0ml/min，分流比为1:100，进样口为200℃，FID为280℃，升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以10℃/min的速率升至180℃维持5min。直接进样，溶剂峰不能有效分离，经过以下多次调整：
第一次更改升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以7.5℃/min的速率升至180℃维持5min。
第二次更改升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以5℃/min的速率升至180℃维持5min。第三次更改升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以2.5℃/min的速率升至65℃，再以20℃/min的速率升至180℃维持5min；
第四次更改升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以1.0℃/min的速率升至50℃，再以20℃/min的速率升至180℃维持5min；
以上升温程序的更改峰分离度逐步得到改善；由于直接进样会使样品残留在进样口容易导致气相色谱柱的堵塞，固改为顶空进样，最后方法确定为下方实例1方法。
实施例1
1.仪器与试剂
安捷伦7697A顶空进样器；安捷伦8860气相色谱仪；泊沙康唑原料药(批号：PS-020-2011301，江苏恒盛药业有限公司)；其使用到的有机溶剂均为色谱级溶剂。
2.色谱条件
气相色谱仪参数：
进样口温度：200℃；
检测器温度：280℃；
检测器：火焰离子化检测器；
色谱柱流量：0.8mL/min；
分流比：30:1；
色谱柱：6％氰丙基苯、94％二甲基硅氧烷G43色谱柱；
色谱柱系统升温程序：起始温度为40℃，维持5min；以1℃/min的速率升至45℃，再以15℃/min的速率升至180℃维持5min；
顶空进样器参数：
箱体温度：110℃；
定量环温度：125℃；
传输线温度：140℃；
进样量：1.0mL；
平衡时间：30min。
3.溶液的制备方法
3.1.空白溶液/稀释剂
精密量取N，N-二甲基乙酰胺2ml，置顶空进样瓶中。
3.2.苯对照品储备液
精密量取苯5g，置100ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。
3.3.对照品储备液
取甲醇约750mg，乙醇约1250mg、异丙醇约1250mg、二氯甲烷约150mg、乙酸乙酯约1250mg、正庚烷约1250mg、甲苯约222.5mg、N，N-二甲基甲酰胺约220mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密量取上述苯溶液1ml，置同一容量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
3.4.对照品溶液
精密量取对照品储备液10ml置于100ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，混匀即得对照品溶液。
3.5.泊沙康唑原料药溶液
取泊沙康唑原料药500mg，精密称定，至顶空瓶中，精密移取加入N，N-二甲基乙酰胺2.00mL，溶解后盖塞密封。
3.6.加标泊沙康唑原料药溶液
取泊沙康唑原料药500mg，精密称定，至顶空瓶中，精密移取对照品溶液2.00mL，溶解后盖塞密封。
4.系统适用性与专属性
精密移取对照品溶液2mL置10mL顶空瓶中盖塞密封，作为系统适用性溶液。各组分峰面积及最小分离度见表1，对照品溶液色谱图见图1。
表1各组分峰面积及最小分离度
5.定量限
定量限溶液：精密移取各溶剂适量，用稀释剂稀释成一定的浓度，使各溶剂的峰高大约为噪声的10倍，此时溶液浓度即为各溶剂的定量限(LOQ)，结果见表2，色谱图见图2。
表2各组分定量限浓度
6.线性与范围
LOQ溶液：取LOQ溶液
取苯5g，置100ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用N，N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。
取甲醇约750mg，乙醇约1250mg、异丙醇约1250mg、二氯甲烷约150mg、乙酸乙酯约1250mg、正庚烷约1250mg、甲苯约222.5mg、N，N-二甲基甲酰胺约220mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密量取上述苯溶液1ml，置同一容量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
10％限度浓度溶液：精密量上述混合溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺使溶解，定容，摇匀，精密量取2ml，置顶空进样瓶中，盖塞密封。
50％限度浓度溶液：精密量取上述混合溶液5.0ml，置100ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺使溶解，定容，摇匀，精密量取2ml，置顶空进样瓶中，盖塞密封。
100％限度浓度溶液：精密量取上述混合溶液2.0ml，置20ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺使溶解，定容，摇匀，精密量取2ml，置顶空进样瓶中，盖塞密封。
150％限度浓度溶液：精密量取上述混合溶液3.0ml，置20ml量瓶中，加N，N-二甲基乙酰胺使溶解，定容，摇匀，精密量取2ml，置顶空进样瓶中，盖塞密封。
按浓度从低到高一次进样，记录色谱图。以浓度和峰面积做线性回归方程，结果程良好的线性关系。数据结果见表3。
表3各溶液线性与相关系数
7.准确度
该实验方法是向原料药中添加已知有机溶剂的方法来进行回收率的测定。
泊沙康唑原料药溶液：取泊沙康唑原料药约500mg，精密称定，至顶空瓶中，移取加入N，N-二甲基乙酰胺2.00mL，密封，摇匀，即得平行配制3份。
50％限度浓度添加液：取泊沙康唑原料药约500mg，精密称定，置顶空瓶中，加入50％线性溶液2ml，密封，摇匀，即得平行配制3份。
100％限度浓度添加液：取泊沙康唑原料药约500mg，精密称定，置顶空瓶中，加入100％线性溶液2ml，密封，摇匀，即得平行配制3份。
150％限度浓度添加液：取泊沙康唑原料药约500mg，精密称定，置顶空瓶中，加入150％线性溶液2ml，密封，摇匀，即得平行配制3份。
上述溶液分别进样，记录色谱图，分析数据结果表明该残留溶剂方法准确度高。数据结果见表4-12表4甲醇准确度数据
表5乙醇准确度数据
表6异丙醇准确度数据
表7二氯甲烷准确度数据
表8乙酸乙酯准确度数据
表9苯准确度数据
表10正庚烷准确度数据
表11甲苯准确度数据
表12N，N-二甲基甲酰胺准确度数据
实施例2
精密称取泊沙康唑原料药500mg，精密称定，至顶空瓶中，精密移取加入N，N-二甲基乙酰胺2.00mL，溶解后盖塞密封，配置不同6个批次样品(样品均来自于江苏恒盛药业有限公司，批号见表格)，按外标法计算结果，结果见表13。
表13 6批不同样品结果汇总表
Claims (8)
1.一种泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)分别配置空白溶液、对照品溶液以及泊沙康唑原料药溶液；
2)采用惰性色谱柱，进行溶剂的保留分离；
3)经顶空加热平衡后，注入到气相色谱仪中，记录色谱图；
4)按外标法以峰面积计算残留溶剂的含量。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述空白溶液为N,N-二甲基乙酰胺，对照品溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合的N,N-二甲基乙酰胺溶液，泊沙康唑原料药溶液为包括泊沙康唑原料药的N,N-二甲基乙酰胺溶液。
3.根据权利要求2所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中，甲醇的浓度为0.75mg/mL，乙醇的浓度为1.25mg/mL，异丙醇的浓度为1.25mg/mL，二氯甲烷的浓度为0.15mg/mL，乙酸乙酯的浓度为1.25mg/mL，正庚烷的浓度为1.25mg/mL，苯的浓度为0.0005mg/mL，甲苯的浓度为0.2225mg/mL，N,N-二甲基甲酰胺的浓度为0.22mg/mL。
4.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述惰性色谱柱为6％氰丙基苯、94％二甲基硅氧烷的色谱柱。
5.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述顶空条件平衡温度为110℃，平衡时间为30min，定量环温度为125℃，传输线温度为140℃。
6.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述色谱柱温度中，起始温度为40℃，维持5min；以1℃/min的速率升至45℃；再以15℃/min的速率升至180℃维持5min。
7.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件采用检测器为火炼离子化检测器，检测器的温度为280℃，进样口的温度为200℃，载气的流量为0.8mL/min，分流比为30：1。
8.根据权利要求1所述的泊沙康唑原料药残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述外标法计算公式为：含量ppm＝(供试品待测溶剂峰面积×对照品待测溶剂浓度)÷(对照品待测峰面积×供试品待测溶剂浓度)×106。
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