CN111521698B - 一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法。该方法是将盐酸司他斯汀原料药配制成溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中，进行分离测定盐酸司他斯汀中乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯6种有机溶剂残留量的顶空‑气相色谱法(HS‑GC)测定方法。结果表明本发明建立的方法中6种残留溶剂均能有效分离，在考察浓度范围内，线性关系良好，平均回收率高。该方法简便灵敏，结果准确可靠，适用于盐酸司他斯汀中残留溶剂的日常检测，同时为本品质量标准中残留溶剂检查项的修订提供参考和依据。

Description

一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法。
背景技术
盐酸司他斯汀(Setastine Hydrochloride)为高度选择性的新型抗外周组胺H1受体拮抗剂(H1 Receptor Antagonists，H1RAS)，属第三代抗过敏药物，是第二代H1RAS代表药物氯马斯汀的衍生物，能抑制各种过敏性炎症时化学介质的释放，具有高效低毒、无中枢镇静和抗胆碱能副作用、对心血管系统无影响的优势特点。临床上主要用于治疗急、慢性荨麻疹、常年性变应性鼻炎和其他急慢性过敏性反应症状，对耐其他抗组胺药的瘙痒症患者具有减轻症状的作用，联合赛庚啶治疗老年瘙痒症的临床疗效确切。
国家药品监督管理局官网显示，盐酸司他斯汀为国内独家企业生产品种。经对该企业调研，工艺中后四步反应主要涉及6种有机溶剂：乙醚、丙酮与异丙醇(第三类溶剂)、四氢呋喃、甲苯与二甲苯(第二类溶剂)。按照人用药品技术要求国际协调理事会ICH指导原则及中国药典对药品中残留溶剂的控制要求，有必要对盐酸司他斯汀中的以上6种溶剂进行控制。但现行企业注册标准国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH05082005中仅对甲苯限度进行了规定，且无具体检测方法，国内外药典及局颁标准也均未收载盐酸司他斯汀。根据残留溶剂的限度要求(表1)，本实验建立了同时测定盐酸司他斯汀中6种残留溶剂的检测方法，通过方法学验证，该方法简便灵敏，结果准确可靠，可用于盐酸司他斯汀中以上6种残留溶剂的检测和控制。
表1盐酸司他斯汀工艺中主要涉及的有机溶剂名称、类别及限度
Figure BDA0002470014090000011
Figure BDA0002470014090000021
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种灵敏度高，重复性好，结果准确，能同时检测盐酸司他斯汀中多种残留溶剂的气相色谱法，从而保证盐酸司他斯汀的质量、提高临床用药的安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法，包括如下步骤：
首先制备空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，然后分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液顶空平衡20min后，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
进一步的，顶空气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以14％氰丙基苯基-86％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；柱温：起始温度为30℃，维持7min，以3℃·min-1的速率升温至85℃，维持8min，再以50℃·min-1的速率升温至260℃，维持7min；流速：4.0mL·min-1；检测器：FID；检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；载气：氦气；分流比：5∶1；氢气流量：30mL·min-1；空气流量：400mL·min-1；
顶空条件：顶空瓶平衡温度：110℃，平衡时间：20min；进样持续时间：1min；顶空循环时间：55min；定量环温度：130℃；传输线温度：150℃。
本发明由于盐酸司他斯汀样品涉及乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯6种残留溶剂，残留溶剂种类多，沸点比较广，极性差异较大等因素的影响。为满足多种残留溶剂同时检测的要求，需要选择比较合适的检测条件，发明人对所采用的进样方式、色谱柱、溶剂的选择、起始柱温、升温速率、顶空瓶平衡温度和平衡时间等进行调整，经过对各控制条件的优化，最终确定了上述最适合的色谱条件。
进一步的，空白溶液的配制方法为：精密量取DMSO 5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
进一步的，对照品溶液的配制方法为：精密称取乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯，分别置于不同量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，置同一量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，得对照品贮备液；再精密量取对照品贮备液至同一量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，制得约含乙醚200μg·mL-1、丙酮200μg·mL-1、异丙醇200μg·mL-1、四氢呋喃28.8μg·mL-1、甲苯35.6μg·mL-1与二甲苯86.8μg·mL-1的对照品溶液；然后精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
进一步的，供试品溶液的配制方法为：取本品约0.2g，精密称定，置20mL顶空瓶中，精密加入DMSO 5mL，密封，轻摇使溶解，即得。
进一步的，残留溶剂为乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯。
有益效果：
本发明建立的测定残留溶剂的方法，可定性或定量地同时检测盐酸司他斯汀中乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯6种残留溶剂的含量。一方面，为控制原料药盐酸司他斯汀生产工艺中有机溶剂残留提供了良好的参考，保证盐酸司他斯汀原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性；另一方面，此法解决了多种残留溶剂存在时，导致需要采用多种方法去处理和检测盐酸司他斯汀原料药时的繁琐，大大的提升了操作的便捷度，节省了人工、时间、试剂等成本。
本发明测定方法操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，适用于盐酸司他斯汀中残留溶剂的日常检测，同时为国家制定本品质量标准中残留溶剂检查项提供参考和依据。
附图说明
附图1是HS-GC法测定盐酸司他斯汀有机溶剂残留量空白溶液色谱图；
附图2是HS-GC法测定盐酸司他斯汀有机溶剂残留量对照品溶液色谱图；
附图3是HS-GC法测定盐酸司他斯汀有机溶剂残留量供试品溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1仪器与试药
1.1仪器
Agilent 7890B气相色谱仪，氢火焰离子化检测器(FID)，Agilent 7697A顶空进样器(美国安捷伦科技公司)；MS105型电子天平(METTLER TOLEDO)。
1.2试药
盐酸司他斯汀(批号：16062901、17022801、17112101、17031801、17032101、18071301、18062701，企业A提供)；乙醚、丙酮与甲苯均为分析纯(含量均≥99.5％，西陇科学股份有限公司)；异丙醇与四氢呋喃均为液相色谱纯〔含量均≥99.9％，永华化学科技(江苏)有限公司〕；二甲苯为分析纯(含量≥99.0％，上海试剂一厂)；邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯与乙苯均为气相色谱纯(除乙苯含量≥99.8％，其他试药含量均≥99.0％，Sigma-Aldrich)。
1.3试剂
二甲基亚砜(DimethylSulfoxide，DMSO)为顶空气相色谱纯。
2方法与结果
2.1色谱条件
色谱柱：以14％氰丙基苯基-86％二甲基聚硅氧烷(DB-1701)为固定液的毛细管柱(60m×0.320mm，1.00μm)；柱温：起始温度为30℃，维持7min，以3℃·min-1的速率升温至85℃，维持8min，再以50℃·min-1的速率升温至260℃，维持7min；流速：4.0mL·min-1；检测器：FID；检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；载气：氦气；分流比：5∶1；氢气流量：30mL·min-1；空气流量：400mL·min-1；
顶空条件：顶空瓶平衡温度：110℃，平衡时间：20min；进样持续时间：1min；顶空循环时间：55min；定量环温度：130℃；传输线温度：150℃。
2.2溶液的配制
2.2.1对照品贮备液的配制
精密称取乙醚4994.96mg、丙酮5003.89mg、异丙醇5009.01mg、四氢呋喃720.57mg、甲苯893.34mg与二甲苯2173.84mg，分别置20mL量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度，摇匀，各精密量取2mL，置同一50mL量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，即得。
2.2.2对照品溶液的配制
精密量取对照品贮备液2mL，置100mL量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
2.2.3供试品溶液的配制
取本品约0.2g，精密称定，置20mL顶空瓶中，精密加入DMSO 5mL，密封，轻摇使溶解，即得。
2.2.4空白溶液的配制精密
量取DMSO 5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
2.3系统适用性试验
取“2.2”项下供试品溶液与对照品溶液，分别按“2.1”项下色谱条件进样，记录色谱图，如图1-3所示(图1为空白溶液；图2为对照品溶液；图3为供试品溶液(批号：17022801)；图2中1-乙醚；2-丙酮；3-异丙醇；4-四氢呋喃；5-甲苯；6-二甲苯(a-乙苯；b-间二甲苯/对二甲苯；c-邻二甲苯))，测定各有机溶剂峰之间的分离度及理论塔板数。
由于二甲苯为通常含乙苯、邻二甲苯、间二甲苯与对二甲苯的混合物。而本实验条件只能使二甲苯的色谱图显示3个色谱峰，其中间二甲苯与对二甲苯峰完全重叠，为同一色谱峰。因本品生产工艺中使用的溶剂是二甲苯，故只需测定样品中二甲苯的残留总量(以乙苯、间二甲苯/对二甲苯与邻二甲苯峰面积之和参与计算)即可。间二甲苯与对二甲苯为同一色谱峰，不影响二甲苯的残留总量计算。
结果：由图2可知，出峰顺序依次为乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯(乙苯、间二甲苯/对二甲苯、邻二甲苯)，各成分峰之间的分离度分别为24.0、6.4、43.5、81.9、55.0、4.4、13.6，均大于1.5；理论塔板数按以上各有机溶剂峰计均大于110000。
2.4方法学验证
2.4.1专属性试验
取“2.2”项下空白溶液(DMSO)、供试品溶液与对照品溶液，分别按“2.1”项下色谱条件进行测定，DMSO峰对乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯的测定均无干扰；供试品溶液色谱图中，无干扰测定的杂质峰。色谱图见图1-3。
2.4.2线性关系考察
精密量取“2.2.1”项下对照品贮备液0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.6、2.0mL，分别置50mL量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得标准曲线系列浓度对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定。
以各有机溶剂峰面积(A)对质量浓度(C，μg·mL-1)进行线性回归，得6种残留溶剂的标准曲线方程及相关系数，结果显示乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯在其标准曲线浓度范围内，与峰面积均呈良好的线性关系(r2介于0.9998～1.0000)，见表2。
表2 6种残留溶剂回归方程和范围
Figure BDA0002470014090000061
Figure BDA0002470014090000071
2.4.3精密度试验
精密称取本品4.0020g(批号：17022801)，置具塞锥形瓶中，精密加入DMSO 100mL，振摇使溶解，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；
取供试品溶液与“2.2.2”项下对照品溶液各6份，分别按“2.1”项下色谱条件连续顶空进样，计算6种残留溶剂峰面积的RSD值，结果：供试品溶液中，乙醚、丙酮与二甲苯峰面积的RSD值分别为4.19％、4.61％、3.75％(n＝6)，异丙醇、四氢呋喃与甲苯在该批样品中均未检出；对照品溶液中，乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯峰面积的RSD值分别为0.86％、0.28％、0.24％、0.88％、0.46％、0.50％(n＝6)；以上表明，采用本法测定盐酸司他斯汀中的6种残留溶剂，进样精密度良好。
2.4.4回收率试验
取本品(批号：17031801)9份，各约2.0g，精密称定，按低、中、高三个浓度等级，分别精密加入含残留溶剂限度含量的80％、100％、120％的对照品溶液〔精密量取“2.2.1”项下对照品贮备液1.6、2.0、2.4mL，分别置100mL量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，即得(各平行操作3份)〕50mL，振摇使盐酸司他斯汀溶解，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，按“2.1”项下色谱条件测定，计算乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯的回收率。结果：6种残留溶剂的平均回收率介于96.53％～98.86％(n＝9)(表3和表4)，均符合药品质量标准分析方法验证指导原则中规定的回收率限度要求。
表3 6种溶剂回收率试验结果
Figure BDA0002470014090000081
Figure BDA0002470014090000091
Figure BDA0002470014090000101
注：“A”表示样品峰面积，“W”表示样品质量。
表4 6种残留溶剂回收率试验结果总结(n＝9)
Figure BDA0002470014090000102
2.4.5重复性试验
取同一批盐酸司他斯汀样品(批号：17022801)适量，按“2.2.3”项下方法平行制备供试品溶液6份，再按“2.1”项下色谱条件进样测定，结果：乙醚、丙酮与二甲苯的平均含量分别为0.0009％(n＝6，RSD＝6.14％)、0.0064％(n＝6，RSD＝4.38％)、0.0045％(n＝6，RSD＝6.33％)，异丙醇、四氢呋喃与甲苯在该批样品中均未检出。
2.4.6溶液稳定性
取“2.2.2”项下对照品溶液与“2.4.3”项下供试品溶液(批号：17022801)各9份，在室温条件下放置0、1、2、4、8、12、16、24、32h后，分别按“2.1”项下色谱条件测定，结果：对照品溶液中乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯峰面积的RSD值分别为1.25％、0.40％、0.36％、0.85％、0.39％、0.42％(n＝9)；供试品溶液中乙醚、丙酮与二甲苯峰面积的RSD值分别为4.96％、4.93％、4.63％(n＝9)，但在各时间点均未检出异丙醇、四氢呋喃与甲苯；表明对照品溶液与供试品溶液在32h内均较稳定。
2.4.7定量限与检测限
取“2.2.1”项下对照品贮备液，采用逐步稀释法制成一定浓度的溶液，精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，按“2.1”项下色谱条件顶空进样分析，记录色谱图。以信噪比约为10和3时分别计算乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯的定量限和检测限，结果见表5。
表5 6种残留溶剂定量限及检测限
Figure BDA0002470014090000111
2.5样品测定
取7批样品，分别按“2.2.3”和“2.1”项下方法配制测定，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算6种残留溶剂的含量。结果：7样品中，有3批样品检出乙醚与二甲苯，4批样品检出丙酮，但其残留量均远小于ICH指导原则及中国药典的规定限度(表1)，异丙醇、四氢呋喃与甲苯均未检出，详见表6。
表6 7批样品中6种残留溶剂测定结果(n＝3)
Figure BDA0002470014090000121
注：“–”表示未检出。
综上所述，本实验建立了同时测定盐酸司他斯汀中6种残留溶剂的顶空-气相色谱法，该方法简单、准确、可靠、灵敏，能满足检测要求，适用于盐酸司他斯汀中残留溶剂的日常检测，从而提高原料药质量，降低制剂临床用药风险，同时为本品质量标准中残留溶剂检查项的修订提供参考和依据。
对比例1
采用溶液直接进样法代替顶空进样法进行测定，余同实施例1。
由于盐酸司他斯汀在高温条件下易降解，经试验考察，采用溶液直接进样法，供试品中杂质峰较多，干扰了待测溶剂的测定，故选择干扰成分较少、不易污染进样口、色谱柱和检测系统的顶空进样法进行测定。
对比例2
采用色谱柱Agilent DB-1701(30m×0.530mm，1.00μm)和Agilent DB-624(60m×0.320mm，1.80μm)，余同实施例1。
由于乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯6种残留溶剂的极性差异较大，为满足同时检测的要求，本实验选取了中等极性气相色谱柱进行试验考察，实验考察了涉及不同型号、柱长、内径或液膜厚的毛细管气相色谱柱。
结果表明，采用以上2种色谱柱时，对照品溶液中6种残留溶剂峰之间及与空白溶剂DMSO均能完全分离，峰形均较好，且出峰顺序一致；然而，采用Agilent DB-1701(30m×0.530mm，1.00μm)毛细管气相色谱柱，供试品溶液(批号：18062701)色谱图中存在与异丙醇共出峰物质，干扰异丙醇的测定；采用Agilent DB-624(60m×0.320mm，1.80μm)毛细管气相色谱柱，供试品溶液(批号：17022801)色谱图中存在与丙酮峰共出峰物质，干扰丙酮的测定。
而实施例1中采用Agilent DB-1701(60m×0.320mm，1.00μm)毛细管气相色谱柱，供试品溶液中的其他色谱峰对6种残留溶剂的测定均无干扰，故最终选择该色谱柱作为本实验的分离柱。
对比例3
采用N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide，DMF)代替DMSO作为盐酸司他斯汀的溶剂，余同实施例1。
盐酸司他斯汀在甲醇、DMF、DMSO中均易溶解。由于采用顶空进样方式，甲醇不宜作为溶剂；在试验考察中发现，DMF与二甲苯不能完全分离，可干扰其测定，故选择沸点较高的DMSO作为溶剂，能满足待测溶剂的检测要求。
对比例4
起始柱温条件不同，余同实施例1。
取“2.2.2”项下对照品溶液与“2.2.3”项下供试品溶液，采用起始温度40℃，按“2.1”项下程序升温条件，考察各待测残留溶剂的分离和干扰情况。
结果表明，对照品溶液中6种残留溶剂峰之间及与DMSO峰均能完全分离，峰形均较好，且出峰顺序与实施例1一致；但是，供试品溶液(批号：17022801、18062701)中存在杂质峰不能与丙酮或异丙醇峰完全分离，可干扰其测定。
而实施例1中采用的起始温度为30℃，供试品溶液中的其他色谱峰对6种残留溶剂的测定均无干扰，故最终选择该温度作为本实验的起始柱温，实施例1的程序升温条件可使待测溶剂达到良好分离。
对比例5
顶空瓶平衡温度与平衡时间不同，余同实施例1。
取“2.2.2”项下对照品溶液，分别采用不同的顶空瓶平衡温度(80、90、100、110℃)与平衡时间(20、30、45、60min)，按“2.1”项下色谱条件进行测定。
结果表明，顶空瓶平衡温度越高，对照品溶液色谱图中各成分峰的峰面积越大；同一平衡温度，平衡时间20min即可达到液-气平衡，故本次实验选择平衡温度110℃、平衡时间20min进行测定。

Claims (5)

1.一种检测盐酸司他斯汀原料药中残留溶剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
首先制备空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，然后分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液顶空平衡20min后，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量；
色谱条件：选用的色谱柱为以14%氰丙基苯基-86%二甲基聚硅氧烷DB-1701为固定液的毛细管柱，规格是60m×0.320mm，1.00μm；
柱温：起始温度为30℃，维持7min；以3℃·min-1的速率升温至85℃，维持8min，再以50℃·min-1的速率升温至260℃，维持7min；
所述残留溶剂为乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，顶空气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以14%氰丙基苯基-86%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；柱温：起始温度为30℃，维持7min，以3℃·min-1的速率升温至85℃，维持8min，再以50℃·min-1的速率升温至260℃，维持7min；流速：4.0mL·min-1；检测器：FID；检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；载气：氦气；分流比：5∶1；氢气流量：30mL·min-1；空气流量：400mL·min-1；
顶空条件：顶空瓶平衡温度：110℃，平衡时间：20min；进样持续时间：1min；顶空循环时间：55min；定量环温度：130℃；传输线温度：150℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述空白溶液的配制步骤为：精密量取DMSO5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对照品溶液的配制步骤为：
精密称取乙醚、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯与二甲苯，分别置于不同量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，置同一量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，得对照品贮备液；再精密量取对照品贮备液至同一量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，制得约含乙醚200μg·mL-1、丙酮200μg·mL-1、异丙醇200μg·mL-1、四氢呋喃28.8μg·mL-1、甲苯35.6μg·mL-1与二甲苯86.8μg·mL-1的对照品溶液；然后精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，密封，即得。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供试品溶液的配制步骤为：
取本品约0.2g，精密称定，置20mL顶空瓶中，精密加入DMSO5mL，密封，轻摇使溶解，即得。
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