WO2023124924A1 - 一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法 - Google Patents

一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法 Download PDF

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WO2023124924A1
WO2023124924A1 PCT/CN2022/138249 CN2022138249W WO2023124924A1 WO 2023124924 A1 WO2023124924 A1 WO 2023124924A1 CN 2022138249 W CN2022138249 W CN 2022138249W WO 2023124924 A1 WO2023124924 A1 WO 2023124924A1
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residual solvent
pingyangmycin
reference substance
crude drug
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高燕霞
韩彬
李挥
徐艳梅
周玉岩
徐凤丽
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河北省药品医疗器械检验研究院(河北省化妆品检验研究中心)
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    • G01N30/8675—Evaluation, i.e. decoding of the signal into analytical information
    • G01N30/8679—Target compound analysis, i.e. whereby a limited number of peaks is analysed

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug analysis and detection, in particular to a method for detecting residual solvents in pingyangmycin hydrochloride raw materials.
  • Pingyangmycin is a bleomycin anti-tumor antibiotic independently developed by my country, and its chemical structure is the bleomycin A5 component. It is mainly used for the treatment of lip cancer, tongue cancer, tooth mark cancer, nasopharyngeal cancer and other neck squamous cell carcinoma, and its lung toxicity is lower than that of bleomycin, it does not inhibit the immune function of the body, and it does not have the symptoms of leukopenia caused by commonly used anticancer drugs. In 1994, it entered the first batch of national essential drug catalogues, and its quality standards were recorded in the "Chinese Pharmacopoeia".
  • This type of antibiotic is mainly produced through microbial fermentation process or semi-synthetic process, and the components are relatively complex.
  • organic solvents are often used to crystallize and purify the crude pingyangmycin hydrochloride. If the process parameters are not strictly controlled, there may be residual organic solvents in the finished product. Possibly, when the residual solvent level in the medicine is higher than the safe value, it will cause harm to the human body or the environment,
  • Methanol, acetone and isopropanol are used in the preparation of raw materials, but there is no report on the determination of residual organic solvents in pingyangmycin hydrochloride raw materials.
  • the object of the present invention is to provide a kind of detection method of residual solvent in the pingyangmycin hydrochloride bulk drug for the above problem, comprising the following steps:
  • the mixed reference solution and the test solution were heated and balanced, they were injected into the gas chromatograph by means of headspace sampling, and the chromatogram was recorded, and the residual solvent content was calculated by the peak area according to the external standard method;
  • the gas chromatography conditions are:
  • Chromatographic column temperature the initial column temperature is 40°C, maintained for 2 minutes, raised to 100°C at a rate of 5°C per minute, maintained for 8 minutes, then raised to 200°C at a rate of 20°C per minute, maintained for 5 minutes;
  • Injection port temperature 200°C;
  • the carrier gas is nitrogen, and the flow rate is 4 mL/min or 5 mL/min or 6 mL/min.
  • the chromatographic column is DB-WAX, 30m ⁇ 0.32mm ⁇ 0.25 ⁇ m or DB-624, 30m ⁇ 0.53mm ⁇ 3 ⁇ m or DB-FFAP, 30m ⁇ 0.32mm ⁇ 0.5 ⁇ m).
  • the blank solution is water.
  • the preparation of the test product solution accurately weigh 0.2 g of the test product, put it in a headspace bottle, accurately add 2 mL of water to dissolve it, seal it, and obtain it.
  • the calculation formula of the external standard method is
  • A is the content of residual solvent
  • B is the sample volume of the test sample
  • C is the dilution multiple of the test sample
  • D is the peak area of the test solution
  • E is the sample volume of the reference substance
  • F is the dilution multiple of the reference substance
  • G is the average peak area of the reference substance.
  • the present invention establishes a gas chromatography-headspace sampling method for simultaneously determining the content of three organic solvents in pingyangmycin hydrochloride bulk drug, the method is simple, accurate and highly sensitive, meets the requirements for residual solvent detection, and is suitable for pingyangmycin hydrochloride bulk drug Daily detection of residual solvents in the drug, and at the same time provide reference and basis for the revision of the residual solvent inspection items in the quality standard of this product, effectively improve the quality of raw materials and reduce the risk of clinical drug use.
  • Fig. 1 is a system suitability chromatogram
  • Fig. 2 is blank solution chromatogram
  • Fig. 3 is need testing solution chromatogram
  • Fig. 4 is methanol linear relationship diagram
  • Fig. 5 is acetone linear relationship diagram
  • Fig. 6 is isopropanol linear relationship figure
  • Reagent raw material of pingyangmycin hydrochloride, batch number: Y190401, Y200901, Y200902, 200322;
  • Programmed temperature rise the initial column temperature is 40°C, maintained for 2 minutes, raised to 100°C at a rate of 5°C per minute, maintained for 8 minutes, then raised to 200°C at a rate of 20°C per minute, maintained for 5 minutes;
  • Injection port temperature 200°C;
  • Carrier gas nitrogen; flow rate: 5ml/min.
  • Mixed reference substance stock solution Accurately weigh 1.5089g of methanol, 2.5086g of acetone, and 2.5078g of isopropanol, put them in a 50ml measuring bottle, dilute to the mark with water, shake well, and contain 3mg/mL of methanol, acetone, and isopropanol respectively , 5mg/mL and 5mg/mL mixed reference substance stock solution.
  • Reference substance solution Accurately measure 5mL of the mixed reference substance stock solution, put it in a 50mL measuring bottle, add water to dilute to the mark, and shake well to obtain the mixed reference substance solution
  • Test product solution Accurately weigh 0.2 g of the test product, put it in a headspace bottle, accurately add 2 mL of water to dissolve it, seal it, and obtain it.
  • the peak area RSDs of the 6 measurements of the quantitative limits of methanol, acetone and isopropanol are 1.7%, 1.3%, and 1.4%, respectively, and the quantitative limits are 18.107 ⁇ g, 1.505 ⁇ g, and 3.494 ⁇ g, respectively.
  • the detection limits were 6.036 ⁇ g, 0.501 ⁇ g, and 1.026 ⁇ g, respectively.
  • Standard addition solution Accurately measure 2.5ml, 5.0ml, 7.5ml of the mixed standard stock solution, put it in a 50ml measuring bottle, add water to dilute to the mark, and shake well to obtain the standard addition solution (1), (2), (3);
  • Test solution Accurately weigh about 0.2 g of this product (batch number: Y190401), 9 parts in total, divide into 3 groups, put them in headspace bottles, add 2.0 ml of the above-mentioned mixed control solution, and seal. Take the above solution and inject it into a gas chromatograph, and record the chromatogram; the ratio of the measured amount to the added amount is the recovery rate.
  • methanol retention time RSD is 0.01%
  • peak area RSD is 1.0%
  • acetone retention time RSD is 0.0%
  • peak area RSD is 0.7%
  • isopropanol retention time RSD is 0.01%
  • peak area RSD is 0.8 %
  • the injection precision is good.
  • this patent establishes a method for the simultaneous determination of three organic solvents in pingyangmycin hydrochloride raw material by gas chromatography-headspace sampling.
  • the method is simple, accurate, and highly sensitive.
  • the daily detection of residual solvents in Pingyangmycin raw materials also provides reference and basis for the revision of the residual solvent inspection items in the quality standard of this product, effectively improving the quality of raw materials and reducing the risk of clinical drug use.
  • the carrier gas flow rate is different, and the rest are the same as the conditions in the above-mentioned examples.
  • the temperature of the injection port is different, and the rest are the same as the conditions in the above-mentioned examples.
  • the detector temperature is different, and the rest is the same as the conditions in the above-mentioned examples.
  • the split ratio is different, and the remainder is the same as in embodiment 1.
  • the control solution was injected into the gas chromatograph, and the chromatographic retention behavior of the three organic solvents under the condition of split ratio 5:1 and 10:1 was investigated.
  • the separation degree of each component and the number of theoretical plates were used as evaluation indicators.
  • the measurement results are shown in Table 13. The three solvents could achieve baseline separation under all chromatographic conditions.

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Abstract

本发明涉及药物分析检测领域，提供了一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法。本发明包括以下步骤：分别将空白溶液、混合对照品溶液和供试品溶液加热平衡后，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算残留溶剂的含量。本发明方法简单、准确、灵敏度高，符合残留溶剂检测要求，适用于盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的日常检测，同时为本品质量标准中残留溶剂检查项的修订提供参考和依据，有效提高原料药质量，降低临床用药风险。

Description

一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法 技术领域
本发明属于药物分析检测领域，具体是一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法。
背景技术
平阳霉素是由我国自主研发的博来霉素类抗肿瘤抗生素，其化学结构为博来霉素A5组分。主治唇癌、舌癌、齿痕癌、鼻咽癌等颈部鳞癌，且肺毒性低于博来霉素，不抑制机体的免疫功能，无常用抗癌药物所引起的白细胞减少症状。1994年进入首批国家基本药物目录，其质量标准收载于《中国药典》。
这类抗生素主要通过微生物发酵工艺或半合成过程生产，组分较复杂，生产工艺中常用有机溶剂对盐酸平阳霉素粗品进行结晶提纯提纯，如果工艺参数控制不严格，存在成品中残留有机溶剂的可能，当药品中残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，
在原料药制备过程中使用甲醇、丙酮和异丙醇3种溶剂，但是目前国内尚未有测定盐酸平阳霉素原料药中有机溶剂残留量的报道。
根据人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)和中国药典2020年版通则0861“残留溶剂测定法”的规定，上述3种溶剂均有残留量限度要求。为了有效控制盐酸平阳霉素原料质量，保证用药安全，本文建立气相色谱法测定盐酸平阳霉素中3种有机残留溶剂的方法，灵敏度高，重复性好，且简单易操作，适合用于盐酸平阳霉素中上述3种有机溶剂的残留量的测定，为该原料药的质量控制提供参考。盐酸平阳霉素收载《中国药典》2020年版，现行质量标准中无残留溶剂检查项，无法全面控制产品质量。
发明内容
本发明的目的是针对以上问题，提供了一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，包括以下步骤：
分别将空白溶液、混合对照品溶液和供试品溶液加热平衡后，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算残留溶剂的含量；
气相色谱的条件为：
色谱柱温度：起始柱温为40℃，维持2分钟，以每分钟5℃的速率升温至100℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：70℃，平衡时间：30分钟；
载气为氮气，流速为4mL/min或5mL/min或6mL/min。优选的，所述色谱柱为DB-WAX，30m×0.32mm×0.25μm或DB-624，30m×0.53mm×3μm或DB-FFAP，30m×0.32mm×0.5μm)。
优选的，所述空白溶液为水。
优选的，所述供试品溶液的制备：精密称取供试品0.2g，置顶空瓶中，精密加入水2mL溶解，密封，即得。
优选的，所述混合对照品溶液的制备：
(1)精密称取甲醇1.5089g、丙酮2.5086g、异丙醇2.5078g，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，含甲醇、丙酮、异丙醇分别为3mg/mL、5mg/mL和5mg/mL的混合对照品贮备液；
(2)精密量取混合对照品贮备液5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。
优选的，所述外标法的计算公式为
Figure PCTCN2022138249-appb-000001
其中A为残留溶剂的含量，B为供试品称样量，C为供试品稀释倍数，D为供试品溶液峰面积，E为对照品称样量，F为对照品稀释倍数，G为对照品平均峰面积。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明建立了气相色谱-顶空进样同时测定盐酸平阳霉素原料药中3种有机溶剂含量的方法，方法简单、准确、灵敏度高，符合残留溶剂检测要求，适用于盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的日常检测，同时为本品质量标准中残留溶剂检查项的修订提供参考和依据，有效提高原料药质量，降低临床用药风险。
附图说明
图1为系统适用性色谱图；
图2为空白溶液色谱图；
图3为供试品溶液色谱图；
图4为甲醇线性关系图；
图5为丙酮线性关系图；
图6为异丙醇线性关系图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
1.仪器与试剂
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
氢火焰离子化检测器(FID)；
纯水氢气发生器(济南浩伟实验仪器有限公司)；
SGK-2LB低噪空气泵(北京东方精华苑科技有限公司)；
Open LBACDS Chem Station Edition工作站；
德国梅特勒XS205电子分析天平。
试剂：盐酸平阳霉素原料，批号：Y190401、Y200901、Y200902、200322；
甲醇、丙酮、异丙醇均为色谱纯。
2.色谱条件
色谱柱：DB-WAX(30m×0.32mm×0.25μm)；
DB-624(30m×0.53mm×3μm)；
DB-FFAP(30m×0.32mm×0.5μm)。
程序升温：起始柱温为40℃，维持2分钟，以每分钟5℃的速率升温至100℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：70℃，平衡时间：30分钟；
载气：氮气；流速：5ml/min。
3.溶液配制
空白溶液：水
混合对照品贮备液：精密称取甲醇1.5089g、丙酮2.5086g、异丙醇2.5078g，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，含甲醇、丙酮、异丙醇分别为3mg/mL、5mg/mL和5mg/mL的混合对照品贮备液。
对照品溶液：精密量取混合对照品贮备液5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液
供试品溶液：精密称取供试品0.2g，置顶空瓶中，精密加入水2mL溶解，密封，即得。
4.方法学验证
4.1专属性试验
取混合对照品溶液、空白溶液和供试品溶液各分别注入气相色谱仪，记录色谱图。结果如附图1-3所示。
结果表明，在该色谱条件下，出峰顺序依次为：甲醇、丙酮和异丙醇，各成分峰均能达到基线分离，分离度大于1.8；理论板数以丙酮峰计为50507，溶剂对样品测定无干扰，其他杂质峰和主峰分离良好。
4.2检出限及定量限试验
精密量取混合对照品逐级稀释直至信噪比s/n约10，即为定量限溶液。
精密量取定量限溶液3ml，置10ml量瓶，加水稀释至刻度，摇匀，即为检出限溶液。
取定量限溶液注入气相色谱仪，连续测定6次，记录色谱图。
表1定量限试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000002
Figure PCTCN2022138249-appb-000003
由上述试验结果可知：甲醇、丙酮和异丙醇定量限6次测定结果的峰面积RSD分别为1.7％，1.3％，1.4％，定量限分别为18.107μg，1.505μg，3.494μg。检出限分别为6.036μg，0.501μg，1.026μg。
4.3线性关系考察
精密吸取混合对照品贮备液各0.01ml，1ml，5ml，10ml，20ml，50ml，分别置于100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成系列对照品溶液。按上述色谱条件进样测定，记录峰面积。
表2甲醇线性关系试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000004
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如附图4所示：
甲醇在0.0003mg/ml～1.5089mg/ml范围内，线性方程为y＝1364x-2.149，相关系数r＝1.0000，峰面积A与浓度C(mg/ml)呈显著线性关系。
表3丙酮线性关系试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000005
Figure PCTCN2022138249-appb-000006
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如附图5所示，
丙酮在0.0005mg/ml～2.5086mg/ml范围内，线性方程为y＝9824x-61.80，相关系数r＝0.9995，峰面积A与浓度C(mg/ml)呈显著线性关系。
表4异丙醇线性关系试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000007
以峰面积为纵坐标，以浓度为横坐标进行线性回归，线性关系图如附图6所示，
异丙醇在0.0005mg/ml～2.5018mg/ml范围内，线性方程为Y＝5518x-3.563，相关系数r＝1.0000，峰面积A与浓度C(mg/ml)呈显著线性 关系。
4.4准确度试验
标准加入溶液：精密量取混合标准贮备液2.5ml、5.0ml、7.5ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得标准加入液(1)、(2)、(3)；
供试品溶液：精密称取本品(批号：Y190401)约0.2g，共9份，分3组，置顶空瓶中，分别加入上述混合对照溶液2.0ml，密封。取上述溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；测得量与加入量的比值即为回收率。
表5回收率试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000008
Figure PCTCN2022138249-appb-000009
由以上试验结果可知：甲醇、丙酮和异丙醇回收率范围分别为100.3％～105.6％(RSD％＝2.8)，102.1％～102.9％(RSD％＝0.6)，100.2％～102.1％(RSD％＝1.1)，回收率良好，证明本法准确性良好，符合验证要求。
4.5精密度试验
4.5.1进样精密度试验
取对照品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图。重复进样6次，计算RSD，考察本法的仪器精密度。
表6进样精密度试验
Figure PCTCN2022138249-appb-000010
Figure PCTCN2022138249-appb-000011
由试验结果可知：甲醇保留时间RSD为0.01％，峰面积RSD为1.0％，丙酮保留时间RSD为0.0％，峰面积RSD为0.7％，异丙醇保留时间RSD为0.01％，峰面积RSD为0.8％，进样精密度良好。
4.5.2重复性试验
取盐酸平阳霉素原料1批(批号：Y190401)和混合对照品贮备溶液，照拟定方法，平行制备6份，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。考察本法的重复性。
表7重复性试验结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000012
Figure PCTCN2022138249-appb-000013
结论：同一实验人员重复测定6次，6次测定结果比较甲醇、丙酮、异丙醇的检出量一致。方法重复性良好。
4.5.3中间精密度试验
不同实验人员按对照品溶液和供试品溶液操作，配制对照品溶液6份和供试品(批号：Y190401)溶液6份。分别注入气相色谱仪，记录色谱图。
表8中间精密度试验结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000014
Figure PCTCN2022138249-appb-000015
结论：不同实验人员重复测定6次，6次测定结果比较，甲醇、丙酮和异丙醇检出量一致。方法重复性良好。
4.6溶液稳定性试验
按对照品溶液配制方法制备，于室温放置0、1、2、3、4、5、6小时，取不同放置时间的上述溶液注入气相色谱仪，记录色谱图。
表9对照品与供试品溶液稳定性试验结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000016
由试验结果可知：室温放置6小时，对照品溶液中甲醇、丙酮和异丙醇峰面积RSD分别为4.1％，1.6％，1.9％(n＝6)，对照品溶液在6小时内稳定。
综上所述，本专利建立了气相色谱-顶空进样同时测定盐酸平阳霉素原料 药中3种有机溶剂含量的方法，方法简单、准确、灵敏度高，符合残留溶剂检测要求，适用于盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的日常检测，同时为本品质量标准中残留溶剂检查项的修订提供参考和依据，有效提高原料药质量，降低临床用药风险。
(二)对比例1
载气流速不同，余同上述实施例中的条件。取对照溶液注入气相色谱仪，考察载气流速4mL/min、5mL/min、6mL/min条件下3种有机溶剂的色谱保留行为，以各组分分离度和理论塔板数为评价指标，测定结果见表10。结果在各色谱条件下3种溶剂均可达到基线分离。
表10不同载气流速测定结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000017
(三)对比例2
进样口温度不同，余同上述实施例中的条件。
取对照溶液注入气相色谱仪，考察进样口温度200℃、220℃、240℃条件下3种有机溶剂的色谱保留行为，以各组分分离度和理论塔板数为评价指标，测定结果见表11。在各色谱条件下3种溶剂均可达到基线分离。
Figure PCTCN2022138249-appb-000018
Figure PCTCN2022138249-appb-000019
表11不同进样口温度测定结果
(四)对比例3
检测器温度不同，余同上述实施例中的条件。
取对照溶液注入气相色谱仪，考察检测器温度230℃、250℃、270℃条件下3种有机溶剂的色谱保留行为，以各组分分离度和理论塔板数为评价指标，测定结果见表12。在各色谱条件下3种溶剂均可达到基线分离。
表12不同检测器温度测定结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000020
(五)对比例3
分流比不同，余同实施例1。
取对照溶液注入气相色谱仪，考察分流比5:1、10:1条件下3种有机溶剂的色谱保留行为，以各组分分离度和理论塔板数为评价指标，测定结果见表13。在各色谱条件下3种溶剂均可达到基线分离。
表13不同分流比测定结果
Figure PCTCN2022138249-appb-000021
Figure PCTCN2022138249-appb-000022
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

  1. 一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
    分别将空白溶液、混合对照品溶液和供试品溶液加热平衡后，采用顶空进样的方式注入到气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算残留溶剂的含量；
    气相色谱的条件为：
    色谱柱温度：起始柱温为40℃，维持2分钟，以每分钟5℃的速率升温至100℃，维持8分钟，再以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；
    进样口温度：200℃；
    检测器温度：250℃；
    顶空瓶平衡温度：70℃，平衡时间：30分钟。
  2. 根据权利要求1所述的一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为DB-WAX，30m×0.32mm×0.25μm或DB-624，30m×0.53mm×3μm或DB-FFAP，30m×0.32mm×0.5μm。
  3. 根据权利要求1所述的一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述空白溶液为水。
  4. 根据权利要求1所述的一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备：精密称取供试品0.2g，置顶空瓶中，精密加入水2mL溶解，密封，即得。
  5. 根据权利要求1所述的一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述混合对照品溶液的制备：
    (1)精密称取甲醇1.5089g、丙酮2.5086g、异丙醇2.5078g，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，含甲醇、丙酮、异丙醇分别为3mg/mL、5mg/mL和5mg/mL的混合对照品贮备液；
    (2)精密量取混合对照品贮备液5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻 度，摇匀，即得混合对照品溶液。
  6. 根据权利要求1所述的一种盐酸平阳霉素原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，所述外标法的计算公式为
    Figure PCTCN2022138249-appb-100001
    其中A为残留溶剂的含量，B为供试品称样量，C为供试品稀释倍数，D为供试品溶液峰面积，E为对照品称样量，F为对照品稀释倍数，G为对照品平均峰面积。
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