CN106198819B - 顶空气相色谱法测定西格列汀原料药中残留溶剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了顶空气相色谱法检测西格列汀原料药中残留溶剂的方法。该方法是将西格列汀原料药配制成溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定。色谱条件为：色谱柱：30m×0.53mm×5μm HP‑5毛细管柱，柱温：程序升温，载气：氮气，检测器：FID检测器，检测器温度：250℃，进样口温度：200℃，色谱柱流量：3～4mL/min，分流比：10～12：1，进样量1mL。本发明的方法具有准确度高、专属性强、重现性良好的优点，可定性或定量地同时检测出西格列汀中残留溶剂乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1‑戊醇，从而保证了西格列汀的质量、提高临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种通过顶空气相色谱法测定西格列汀原料药中残留溶剂的方法。
背景技术
药品中的残留溶剂是指在原料药、制剂生产中所使用的，但在工艺过程中没有完全除去的有机溶剂。有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质，但当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，不仅可能导致药品的稳定性降低从而影响质量，而且会对人体或环境产生危害。因此对残留溶剂的控制越来越受到人们的关注。人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)将药物生产、纯化过程中常用的69种有机溶媒按照对人体和环境的危害程度分为4类，对于第一、二、三类溶媒，在药物终产品中的残留量一定要控制在ICH要求的限度以内。
西格列汀是由默沙东公司研发上市的DPPIV抑制剂，是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPPIV抑制剂，2006年在美国上市。该品可以明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇是合成西格列汀中的溶剂，其中乙酸正丙酯、丁酮、1-戊醇属于第3类溶剂。
目前，仅有王兵报道了使用气相色谱法测定磷酸西格列汀原料的残留溶剂的方法(王兵，“气相色谱法测定磷酸西格列汀原料的残留溶剂”，《广东化工》，2015，42(18)：163-164)，但是该方法是对于磷酸西格列汀中残留的异丙醇、乙酸乙酯和叔丁基甲基醚中进行检测，并未报道对西格列汀原料药中乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇四种溶剂进行同时检测的方法。由于气相色谱分析检测有机残留溶剂的方法具有特异性和专属性，因此建立一种分析方法能够同时对西格列汀原料药中残留溶剂乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇进行检测是十分必要和迫切的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种准确度高、专属性强、重现性良好，能同时检测西格列汀原料药中多种残留溶剂的气相色谱法，从而保证西格列汀原料药的质量、提高临床用药的安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
将西格列汀配制成溶液后放置在顶空瓶中，加热使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定。与溶液直接进样的方法相比，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪进行分析不会因西格列汀及其分解物对色谱柱造成污染和干扰检测结果，且进样体积增大，使残留溶剂被检出的能力和检测结果的重现性均大大提高。
测定方法包括以下步骤：
1.溶液配制：
对照品溶液的配制：精密称取乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇，置量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液A；精密量取对照品贮备液A适量，置量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，即得对照品贮备液B；再精密量取对照品贮备液B 3ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
待测供试品溶液的配制：取待测样品磷酸西格列汀，精密称定，置20ml顶空瓶中，加二甲基亚砜3ml，密封，作为供试品溶液。
2.测定：精密量取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
3.计算：按外标法以峰面积计算测试品中乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇的含量。
其中，所述气相色谱条件为：
色谱柱：(5％苯基)甲基聚硅氧烷为固定相、30m×0.53mm×5μm HP-5毛细管柱；
柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持8～10min，以20℃/min升温至130～140℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min。
检测器：FID检测器 检测器温度：250℃
进样口温度：200℃ 顶空瓶平衡温度：95℃，平衡时间：30min
定量环温度：170℃ 传输线温度：170℃
色谱柱流量：3～4mL/min
分流比：10～12：1
载气：氮气
进样量：1mL
本发明由于原料药西格列汀样品涉及残留溶剂种类多，沸点比较广，丁酮、乙酸正丙酯、二异丙基乙胺、1-戊醇的沸点分别是79℃、101℃、127℃、137℃。为适应原料药西格列汀中残留溶剂的检测，需要选择比较合适的检测条件，发明人对所采用的色谱柱、起始柱温、升温速率等进行调整，经过对各控制条件的优化，最终确定了上述最适合的色谱条件。
本发明的有益效果为：本发明提供的西格列汀中残留溶剂的测定方法操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，可定性或定量地同时检测出西格列汀中残留溶剂乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇的含量，为控制原料药西格列汀生产工艺中有机溶剂残留提供了良好的参考，保证西格列汀原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性，为提高西格列汀原料药的质量标准提供了方法依据。
附图说明
图1以对照品溶液为系统适用性试验溶液进行系统适用性试验，记录色谱图，乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇依次出峰，空白溶剂无干扰。
图2定量限试验记录的谱图
图3实施例2测定原料药磷酸西格列汀中残留溶剂试验记录的谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
实施例1
仪器与试药:Agilent 7890A气相色谱仪；Agilent 7697A顶空进样器；磷酸西格列汀(批号：105160401)；所有试剂均为HPLC级。
色谱条件：色谱柱：(5％苯基)甲基聚硅氧烷为固定相、30m×0.53mm×5μm HP-5毛细管柱；柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持8min，以20℃/min升温至130℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；顶空瓶平衡温度：95℃，平衡时间：30min；定量环温度：170℃；传输线温度：170℃；色谱柱流量：3mL/min；分流比：10：1；载气：氮气。
溶液配制：
1对照品贮备液的配制
精密称取乙酸正丙酯0.25g，丁酮0.25g，二异丙基乙胺0.1g，1-戊醇0.25g，置20ml量瓶中，加DMSO溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液A。
精密量取对照品贮备液A 1ml，置25ml量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，即得对照品贮备液B。
2对照品溶液的配制
精密量取对照品贮备液B 3ml，置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
3供试品溶液配制
取待测样品0.3g，精密称定，置20ml顶空瓶中，加DMSO 3ml，密封，作为供试品溶液。
系统适用性试验：
以对照品溶液为系统适用性试验溶液，精密量取该溶液，按上述色谱条件测定，记录色谱图，见图1，乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇依次出峰，保留时间分别为5.548、7.327、10.037、14.005min，空白溶剂无干扰。各组分均可以得到良好分离，分离度见下表1：
表1 各溶剂的分离度
| 组分名称 | 分离度 |
| 乙酸正丙酯 | / |
| 丁酮 | 7.86 |
| 二异丙基乙胺 | 13.37 |
| 1-戊醇 | 27.58 |
定量限试验：分别取乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇适量，精密称定，用DMSO溶解并制成适宜浓度的溶液，在上述色谱条件下测定，记录色谱图(图2)，以S/N＝10计算定量限，结果见下表2：
表2 各溶剂的定量限
| 组分名称 | 定量限(ug/mL) |
| 乙酸正丙酯 | 1.760 |
| 丁酮 | 2.505 |
| 二异丙基乙胺 | 0.641 |
| 1-戊醇 | 11.42 |
回收率试验：
精密量取对照品储备液A0.5ml、1.0ml、1.2ml，分别置于25ml量瓶中，用DMSO稀释至刻度，摇匀，备用。精密量取上述各溶液3ml，置装有0.3g待测样品的20ml顶空瓶中，密封，得到3个浓度的加样溶液。每个浓度平行配制3份。取上述加样溶液及供试品溶液顶空进样，按上述色谱条件测定，记录色谱图，结果见下表3-6。结果表明此方法的准确度良好。
表3 乙酸正丙酯回收率试验测定结果
表4 丁酮回收率试验测定结果
表5 二异丙基乙胺回收率试验测定结果
表6 1-戊醇回收率试验测定结果
实施例2 西格列汀原料药残留溶剂的测定
色谱条件：色谱柱：(5％苯基)甲基聚硅氧烷为固定相、30m×0.53mm×5μm HP-5毛细管柱；柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持8min，以20℃/min升温至130℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；顶空瓶平衡温度：95℃，平衡时间：30min；定量环温度：170℃；传输线温度：170℃；色谱柱流量：3mL/min；分流比：10：1；载气：氮气。
溶液配制：按实施例1的方法配制溶液。
测定：精密量取西格列汀供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图(见图3)。按外标法以峰面积计算，残留溶剂测定结果见下表7：
表7 供试品溶剂残留情况
| 含量％ | 乙酸正丙酯 | 丁酮 | 二异丙基乙胺 | 1-戊醇 |
| 供试品 | 0.004 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
参考例1
色谱条件：色谱柱：(6％氰丙基苯基)甲基聚硅氧烷为固定相、60m×0.32mm×1.8μm DB-624毛细管柱；柱温：采用程序升温，起始温度50℃，维持8min，以20℃/min升温至130℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；顶空瓶平衡温度：90℃，平衡时间：30min；定量环温度：200℃；传输线温度：200℃；色谱柱流量：3mL/min；分流比：10：1；载气：氮气。
溶液配制：按实施例1的方法配制溶液。
测定：精密量取对照品溶液进行测定。采用该色谱条件，丁酮峰前有谷包，其检测受到干扰。
参考例2
色谱条件：色谱柱：(5％苯基)甲基聚硅氧烷为固定相、50m×0.32mm×0.52μm HP-5毛细管柱；柱温：采用程序升温，起始温度40℃，维持8min，以20℃/min升温至100℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min；检测器：FID检测器，检测器温度：250℃；进样口温度：200℃；顶空瓶平衡温度：90℃，平衡时间：30min；定量环温度：200℃；传输线温度：200℃；色谱柱流量：3mL/min；分流比：10：1；载气：氮气。
溶液配制：按实施例1的方法配制溶液。
测定：精密量取对照品溶液，进行测定。采用该色谱柱时，1-戊醇峰峰型严重拖尾，无法达到其检测灵敏度。
Claims (2)
1.顶空气相色谱法检测西格列汀或其药学上可接受的盐中残留溶剂的方法，其特征在于，将西格列汀或其药学上可接受的盐配制成溶液后放置在顶空瓶中，95℃加热30min，使挥发性有机溶剂从溶液中挥发出来，达到平衡后，取顶空瓶内上部气体注入到气相色谱仪中进行分离测定，
所述气相色谱仪的色谱条件为：色谱柱：30m×0.53mm×5μm HP-5毛细管柱，柱温：程序升温，载气：氮气，检测器：FID检测器，检测器温度：250℃，进样口温度：200℃，定量环温度为170℃，传输线温度为170℃，色谱柱流量：3～4mL/min，分流比：10～12：1，进样量1mL；
所述程序升温为起始温度40℃，维持8～10min，以20℃/min升温至130～140℃，维持5min，以40℃/min升温至240℃，维持5min；
所述残留溶剂为乙酸正丙酯、丁酮、二异丙基乙胺、1-戊醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的盐为磷酸盐。
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