CN113092607A - 一种劳拉替尼原料药中残留溶剂的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种顶空气相色谱法测定劳拉替尼原料药中的溶剂残留量，具体为：(1)制备待检测残留溶剂对照品溶液；(2)制备供试品溶液；(3)检测样品，利用氢火焰离子化检测器(FID)，经程序升温，顶空进样方式，最后按外标法计算，同时检测乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4‑二氧六环、甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺7种有机溶剂。本方法简单，灵敏，精准，适用于工业化生产中劳拉替尼原料的质量控制。

Description

一种劳拉替尼原料药中残留溶剂的检测方法
技术领域
本发明涉及一种劳拉替尼原料药中残留溶剂的检测方法，采用顶空气相色谱法检测劳拉替尼中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的含量，属于药物分析检测领域。
背景技术
劳拉替尼，英文名：Lorlatinib，是一种ALK抑制剂。由美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造而得，具有较强的血脑屏障透过能力，可抑制克唑替尼耐药的9种突变。2014年该药物进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
本发明针对劳拉替尼原料药合成工艺中用到的有机溶剂，如：乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺等，采用顶空气相色谱法准确测定原料中溶剂的残留量，以保证药品的安全、有效和质量可控。
发明内容
本发明的目的是建立一种劳拉替尼原料药中有机残留溶剂的检测方法，利用顶空气相色谱法，迅速、准确地检测劳拉替尼中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺7种有机溶剂残留量。该方法的优点：1、操作简单，实用性强，；2、灵敏度好，准确度高，分离度好，可对原料中各杂质进行有效的控制。
本发明提供了一种劳拉替尼原料药中残留溶剂的检测方法，步骤如下：
(1)取乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，置于100ml量瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂并稀释至刻度，摇匀，制成丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、冰乙酸和甲苯分别约为500、60、500、500、38、89、88ug/ml的混合对照品溶液；
(2)精密称取劳拉替尼500mg，置一10ml顶空瓶中，精密量取N,N-二甲基甲酰胺3ml加入，密封，轻轻摇匀，作为供试品溶液；
(3)采用气相色谱法，FID检测器，经程序升温，顶空进样，检测空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录图谱，按外标法计算乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺残留溶剂含量。
进一步地，本发明所述的检测方法中，采用聚硅氧烷毛细管色谱柱，起始温度为30℃～50℃，进样口温度180℃～260℃，检测温度200℃～260℃，载气为惰性气体，流速1.0～4.0ml/min，分流比5～20：1。
更进一步地，本发明所述的检测方法中，色谱柱为Agilent DB-624(30m×0.32mm，1.8μm)；起始温度优选35℃～45℃，最优值为35℃；进样口温度优选200℃～210℃，最优值为200℃；检测温度优选240℃～250℃，最优值为250℃；载气为N2；流速优选2.0ml/min～4.0ml/min，最优值为3.0ml/min；分流比优选10～15：1，最优值为5：1。
本发明与已有技术相比的积极效果在于：
1、本发明中气相色谱条件适用于劳拉替尼原料药有机溶剂残留的检测，可快速准确的检测出乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺7种残留溶剂含量。
2、本发明检测方法灵敏准确，操作简捷，重现性好，可以充分满足工业化生产中劳拉替尼原料药有机溶剂残留测定的要求，保证药品安全、有效和质量可控。
附图说明
图1.空白溶剂气相色谱图
图2.乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合系统适应性气相色谱图
图3.样品溶液气相色谱图
具体实施方式
实施例
1、仪器与试药
仪器：Agilent 7890B气相色谱仪，7694E顶空进样器，检测器:FID；Agilent色谱工作站；
试药：所用试剂均为色谱纯；劳拉替尼(自制)。
2、色谱条件
色谱柱：Agilent DB-624(30m×0.32mm，1.8μm)；
柱温：35℃保持6min，在30℃/min的速率升至250℃，保持6min；
进样口温度：200℃；
检测温度：250℃；
载气：N2，分流比：5:1；
进样方式：顶空进样法；
平衡时间：35min；
平衡温度：80℃。
3、溶液配制
混合对照品溶液配制：取乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，置于100ml量瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，制成乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺分别约为500、60、500、500、38、89、88ug/ml的混合对照品溶液。
供试品溶液配制：精密称取劳拉替尼约300mg，置于10ml顶空瓶中，精密量取N,N-二甲基甲酰胺3ml加入，密封，轻轻摇匀，作为供试品溶液。
4、样品测定
①系统适用性试验
取空白溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)、混合对照品溶液和供试液进样，记录色谱图。结果显示，混合对照品溶液各组分均得到完全分离，R＞5，空白溶剂无干扰，详见表1。原始图谱见图1-3。
表1.各组分保留时间及分离度测定结果
Figure BDA0002993586450000021
②精密度试验
取混合对照品溶液顶空连续进样6次，RSD均在5％内，见表2。
表2.精密度试验测定结果(n＝6)
Figure BDA0002993586450000022
Figure BDA0002993586450000031
③线性试验
精密量取混合对照品储备液0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0ml，分别置于50ml量瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml置10ml顶空瓶中，密封，制成一系列不同浓度的线性混合对照品溶液。顶空进样，以对照品峰面积为纵坐标，以乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺对照品溶液浓度为横坐标，进行线性回归，测定结果见表3。
表3.线性试验测定结果
Figure BDA0002993586450000032
④回收率试验
精密称量劳拉替尼(自制20200213批)300mg共9份，分别各加入3ml的乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合对照品储备液，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为回收率样品溶液，各取3ml顶空进样，记录色谱图，由下公式计算回收率。可节省的回收率在90％～110％(100％±10％)，结果见表4。
表4.回收率试验测定结果
Figure BDA0002993586450000033
⑤检测线及定量限
以信噪比S/N＝3计算检测线，以信噪比S/N＝10计算定量限，依次分别稀释乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合对照品储备液，取3ml顶空进样，记录色谱图，检测线及定量限测定结果见表5。
表5.各组分检测线及定量限测定结果
Figure BDA0002993586450000034
Figure BDA0002993586450000041
⑥样品检测
精密量取供试品溶液和对照品溶液各3ml，顶空进样，记录色谱图，按外标法计算，含乙醚不得超过0.5％，二氯甲烷不得超过0.06％，乙酸乙酯不得超过0.5％，三乙胺不得超过0.5％，1,4-二氧六环不得超过0.038％，甲苯不得超过0.089％，N,N-二甲基甲酰胺不得超过0.088％，。
按照上述方法测定样品(自制20200828批)的有机残留量，结果：乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺均未检出。

Claims (10)

1.一种劳拉替尼中残留溶剂的检测方法，该检测方法的样品检测步骤如下：
步骤一：制备待检测残留溶剂对照品溶液；
步骤二：制备供试品溶液；
步骤三：采用气相色谱法，检测空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录图谱，按外标法计算乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺残留溶剂含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法采用的色谱柱为聚硅氧烷毛细管色谱柱。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法采用程序升温。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法起始温度为30℃～50℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样口温度180℃～260℃。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，检测温度200℃～260℃。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，载气为惰性气体，流速1.0～4.0ml/min。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，分流比5～20：1。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，采用顶空进样。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，采用顶空气相色谱-外标法联合使用的检测方法，同时测定乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺7种有机残留溶剂。
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