CN112630346B - 一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，步骤一、内标溶液的配置；二、对照品储备液的配置；三、对照品溶液的配置；四、供试品溶液的配置；五、记录对照品色谱图；六、记录供试品色谱图；七、计算公式；八、色谱条件：柱温：程序升温；柱流量：梯度流量；进样口温度190‑260℃：分流比15‑50:1；载气为氮气；检测器温度240‑290℃。本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼中残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的有机溶剂，用于伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。
Description
技术领域
本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。
背景技术
伊布替尼，英文名：Ibrutinib，化学名称：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮，CASNO：936563-96-1。该药物是全球首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗癌作用，是FDA史上第二个获批的突破性药物。截至目前，伊布替尼已获美国FDA批准治疗5种B细胞血液癌症以及包括慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 在内总共6种疾病领域多达9种适应症，包括cGVHD、非霍奇金淋巴瘤、携带17p删除的NHL、套细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤，伊布替尼具有广泛的应用前景。
在伊布替尼原料药的合成过程中用到了二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S) -11叔丁氧羰基-3-羟基哌啶等溶剂。根据中国药典2020年版四部，这5种溶剂属于应限制使用的第二、三类溶剂以及应制定限度的其他类溶剂。二氯甲烷和甲醇，均有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统，属于第二溶剂；乙酸乙酯，有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血，可致湿疹样皮炎，属于第三类溶剂；三乙胺，吸入后，能使呼吸器官、血液循环系统、中枢神经系统、肝脏及其他粘膜组织等机体功能失常，属于第三类溶剂；(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，GHS分类中皮肤刺激(类别2)、眼刺激(类别2A)与特异性靶器官系统毒性(类别3)。
另外，(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是合成伊布替尼的原料，其残留量直接影响伊布替尼的纯度，然而，伊布替尼纯度检测采用的高效液相色谱法不能检出(S) -1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，因此需要建立(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的定量检测方法与控制限度。
伊布替尼原料药合成过程中使用过的溶剂二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶如果有残留，不仅降低产品的质量，并且当残留高于安全值时，将会使产品存在极大地安全隐患。因此，建立这5中溶剂的定量检测方法，对确保伊布替尼的安全性具有非常重要的意义。
现有文献对这5种残留溶剂中单一种或两三种混合溶剂有相应的检测方法，但未见报道有包括这5种溶剂在内的定量检测方法，因这5种溶剂的极性差别大、沸程宽，方法开发难度较大。
发明内容
本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶等有机溶剂的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法,定量分析方法包括以下步骤：
步骤一、内标溶液的配置：称取四氢呋喃1g,置100ml容量瓶中，用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；
步骤二、对照品储备液的配置：称取二氯甲烷0.6g、甲醇3g、乙酸乙酯5g，置 100ml容量瓶中，用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；
步骤三、对照品溶液的配置：称取三乙胺50mg、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶30mg，置100ml容量瓶中，加入对照品储备液1ml、内标液1ml后，再用乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜与N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含二氯甲烷60ug、甲醇300ug、乙酸乙酯500ug、三乙胺500ug、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶300ug和四氢呋喃100ug的混合溶液，作为对照品溶液；
步骤四、供试品溶液的配置：称取伊布替尼1g，置10ml容量瓶中，加入1ml二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂a,超声2min溶解后，加入内标溶液1ml，再用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种混合作为溶剂b，稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
步骤五、精密量取步骤二中对照品溶液1uL注入气相色谱仪，记录色谱图；
步骤六、精密量取步骤四中供试品溶液1uL注入气相色谱仪，记录色谱图；
步骤七、以内标法计算供试品中各溶剂的残留量，计算公式为
式中，AiX——供试品溶液中各个溶剂峰面积；
AiR——对照品溶液中各个溶剂峰面积；
Asx——供试品溶液中内标峰面积；
AsR——对照品溶液中内标峰面积；
Cx——供试品溶液的浓度；
CR——对照品溶液的浓度；
步骤八、色谱条件为：
柱温：采用程序升温，初始温度30-50℃，保持4-6min,以35-55℃/min的速率升温至250-280℃，保持5-10min；
柱流量：采用梯度流量，初始流量1.0-1.5ml/min,保持6-9min,以0.5-1.5ml/min的速率升至2.0-2.5ml/min，保持5-10min；
进样口温度为190-260℃：分流比为15-50:1；载气为氮气；检测器温度为240-290℃。
进一步地，步骤一中溶剂为乙醇。
进一步地，步骤二中溶剂为乙醇。
进一步地，步骤三中溶剂为乙醇和N，N-二甲基甲酰胺混合物，其中，乙醇与N， N-二甲基甲酰胺比例为9:1。
进一步地，步骤四中溶剂a为N，N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤四中溶剂b为乙醇。
进一步地，步骤八中程序升温，初始温度为35℃，保持6min，以50℃/min的速率升温到260℃，保持5min。
进一步地，步骤八中梯度流量，初始流量1.5ml/min，保持8min,以0.5ml/min 的速率升至2.5ml/min，保持7.7min。
进一步地，步骤八中进样口温度为200℃；分流比为20:1；载气为氮气；检测器温度为275℃。
本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
(1)本发明提供了一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，能够快速准确的检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶这5 种残留溶剂的含量。
(2)本发明采用直接进样法，操作简单，对气相色谱设备系统要求低，规避了顶空进样方式和溶剂消耗量大的缺点，也没有出现直接进样带来的出峰复杂和柱子堵塞等缺陷。
(3)本发明的检测方法准确，操作简捷，重现性好，灵敏度高，可以充分满足伊布替尼残留溶剂测定的要求，能更好的控制产品质量，保证药品安全性。
综上，本发明提供一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，建立气相色谱法对伊布替尼残留的有机溶剂进行定量分析，操作快速简便、灵敏度高、重复性好、结果准确，能够定量检测出二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3- 羟基哌啶的有机溶剂，适用于伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1为实施例1中空白溶剂气相色谱图；
图2为实施例1中对照品溶液(系统适用性溶液)气相色谱图；
图3为实施例1中供试品溶液(批号为20200903的伊布替尼原料药粗品)气相色谱图；
图4为实施例2中供试品溶液(批号为N201904011的伊布替尼中间体N-1)气相色谱图。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法适用于：伊布替尼原料药中残留溶剂的定量分析和伊布替尼中间体残留溶剂的定量分析，如伊布替尼中间体N-1即(R) -3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡啶并(3,4-D)吡啶-4-胺中残留溶剂二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、三乙胺、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶等。
气相色谱仪优选：气相色谱仪型号为Agilent 7890B，FID检测器；
色谱柱型号为以(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱(柱长30m、内径0.32mm、液膜厚度0.25um)。
实施例1
1、色谱条件
柱温：采用程序升温，初始温度35℃，保持6min,以50℃/min的速率升温到260℃，保持5min；
进样口温度：200℃；检测器温度：275℃；
柱流量：采用梯度流量，初始流量1.5ml/min，保持8min，以0.5ml/min的速率升至2.5ml/min，保持7.7min；
载气为氮气；分流比为20:1。
2、溶液的配制
内标溶液的配制：精密称定四氢呋喃1g，置100ml容量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。
对照品储备液的配制：精密称定二氯甲烷0.6g、甲醇3g、乙酸乙酯5g，置100ml 容量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。
对照品溶液的配制：精密称定三乙胺50mg、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶30mg，置100ml容量瓶中，加入对照品储备液1ml、内标溶液1ml后，再用乙醇与N，N-二甲基甲酰胺体积比为9:1作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的配置：精密称定伊布替尼原料药1g，置10ml容量瓶中，加入N，N- 二甲基甲酰胺1ml，超声2min溶解后，在加入内标溶液1ml，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
3、样品检测
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一进样2针，第二个进样2针。
气相色谱仪进样量为1uL,采用直接进样法，记录色谱图。
4、计算方法
以内标法计算供试品中各溶剂的残留量。
内标法计算供试品中各溶剂的残留量的计算公式为：
式中，AiX——供试品溶液中各个溶剂峰面积；
AiR——对照品溶液中各个溶剂峰面积；
Asx——供试品溶液中内标峰面积；
AsR——对照品溶液中内标峰面积；
Cx——供试品溶液的浓度；
CR——对照品溶液的浓度。
5、测定结果
按照上述测定方法对三批供试品(采用自制伊布替尼原料药粗品，批号分别为20200328/20200903/20201020)进行检测，结果表明，20200903批中二氯甲烷残留量为0.006％，其余均未检出，见表1。
表1伊布替尼原料药中残留溶剂测定结果
6、方法学验证
6.1、系统适用性试验
空白溶剂、对照品溶液和供试品溶液，各进样1针，记录色谱图，见图1-3. 结果表明，空白溶剂无干扰，各组分色谱峰分离度均大于1.5，能够完全分离，系统适用性良好。
表2系统适用性实验结果
| 峰 | 组分 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 1 | 甲醇 | 3.581 | —— |
| 2 | 乙醇 | 3.814 | 1.81 |
| 3 | 二氯甲烷 | 4.093 | 2.36 |
| 4 | 乙酸乙酯 | 4.969 | 8.17 |
| 5 | 四氢呋喃 | 5.106 | 1.53 |
| 6 | 三乙胺 | 6.273 | 12.59 |
| 7 | N，N-二甲基甲酰胺 | 8.701 | 11.33 |
| 8 | (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 | 10.769 | 12.45 |
6.2、重复性实验
对照品溶液平行配制6份，分别进样，各组分峰面积与内标峰面积比值的 RSD均小于5％，见表3，精密度良好。
表3重复性实验结果
6.3、线性与范围实验
精密称定各个组分，用乙醇作为溶剂，配制浓度依次为对照品溶液浓度(即控制限度浓度)的0.1/0.2/0.5/0.7/1.0/1.5倍的系列溶液。进样，以各组分峰面积与内标峰面积比值为纵坐标，各个组分的浓度为横坐标，进行线性回归，测定结果见表4。
表4线性与范围实验结果
6.4、回收率实验
平行精密称量伊布替尼100mg共9份，分为三组，分别各加入对照品，用乙醇作为溶剂，配制浓度为对照品溶液浓度80％、100％、120％的溶液，作为回收率样品溶液进样，记录色谱图，计算回收率。结果显示，9个溶液的回收率以及高、中、低3组的平均回收率均在80％-120％范围内。
6.5、定量限实验
取对照品溶液，用乙醇逐渐稀释后，进样，记录色谱图，以信噪比S/N＝10 作为定量限，结果见表5。
表5定量限实验结果
实施例2
1、色谱条件
柱温：采用程序升温，初始温度35℃，保持6min,以50℃/min的速率升温到 260℃，保持5min；
进样口温度：200℃；检测器温度：275℃；
柱流量：采用梯度流量，初始流量1.5ml/min，保持8min，以0.5ml/min的速率升至2.5ml/min，保持7.7min；
载气为氮气；分流比为20:1。
2、溶液的配制
内标溶液的配制：精密称定四氢呋喃1g，置100ml容量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。
对照品储备液的配制：精密称定二氯甲烷0.6g、甲醇3g、乙酸乙酯5g，置 100ml容量瓶中，用乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。
对照品溶液的配制：精密称定三乙胺50mg、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶30mg，置100ml容量瓶中，加入对照品储备液1ml、内标溶液1ml后，再用乙醇与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为9:1作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的配制：精密称定伊布替尼中间体N-11g，置10ml容量瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺1ml，超声2min溶解后，再加入内标溶液1ml，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
3、样品检测
对照品溶液平行配样2个，第一个进样3针，第二个进样2针；供试品溶液平行配样2个，第一个进样2针，第二个进样2针。
气相色谱仪进样量为1uL，采用直接进样法，记录色谱图。
4、计算方法
以内标法计算供试品中各溶剂的残留量。
内标法计算供试品中各溶剂的残留量的计算公式为：
式中，AiX——供试品溶液中各个溶剂峰面积；
AiR——对照品溶液中各个溶剂峰面积；
Asx——供试品溶液中内标峰面积；
AsR——对照品溶液中内标峰面积；
Cx——供试品溶液的浓度；
CR——对照品溶液的浓度。
5、测定结果
按照上述测定方法对三批供试品(采用自制伊布替尼中间体N-1的批号分别为N201904011、N201912005、N202006001)进行检测，结果均未检出，见表6，气相色谱图见图4.
表6伊布替尼中间体N-1中残留溶剂测定结果
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (9)
1.一种伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：定量分析方法包括以下步骤：
步骤一、内标溶液的配置：称取四氢呋喃1g，置100ml容量瓶中，用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；
步骤二、对照品储备液的配置：称取二氯甲烷0.6g、甲醇3g、乙酸乙酯5g，置100ml容量瓶中，用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；
步骤三、对照品溶液的配置：称取三乙胺50mg、（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶30mg，置100ml容量瓶中，加入对照品储备液1ml、内标液1ml后，再用乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜与N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种作为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含二氯甲烷60ug、甲醇300ug、乙酸乙酯500ug、三乙胺500ug、（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶300ug和四氢呋喃100ug的混合溶液，作为对照品溶液；
步骤四、供试品溶液的配置：称取伊布替尼原料药1g，置10ml容量瓶中，加入1ml二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂a,超声2min溶解后，加入内标溶液1ml，再用乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种混合作为溶剂b，稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
步骤五、精密量取步骤三中对照品溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图；
步骤六、精密量取步骤四中供试品溶液1μL注入气相色谱仪，记录色谱图；
步骤七、以内标法计算供试品中各溶剂的残留量，计算公式为
式中，AiX——供试品溶液中各个溶剂峰面积；
AiR——对照品溶液中各个溶剂峰面积；
Asx——供试品溶液中内标峰面积；
AsR——对照品溶液中内标峰面积；
Cx——供试品溶液的浓度；
CR——对照品溶液的浓度；
步骤八、色谱条件为：
色谱柱型号为：（5%-苯基）-甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱，柱长30m、内径0.32mm、液膜厚度0.25um；
柱温：采用程序升温，初始温度30-50℃，保持4-6min，以35-55℃/min的速率升温至250-280℃，保持5-10min；
柱流量：采用梯度流量，初始流量1.0-1.5ml/min，保持6-9min,以0.5-1.5ml/min的速率升至2.0-2.5ml/min,保持5-10min；
进样口温度为190-260℃：分流比为15-50:1；载气为氮气；检测器温度为240-290℃。
2.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤一中溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤二中的溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤三中的溶剂为乙醇和N，N-二甲基甲酰胺混合物，其中，乙醇与N，N-二甲基甲酰胺体积比为9:1。
5.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤四中溶剂a为N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤四中溶剂b为乙醇。
7.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤八中程序升温，初始温度35℃，保持6min，以50℃/min的速率升温到260℃，保持5min。
8.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤八中梯度流量，初始流量1.5ml/min，保持8min,以0.5ml/min的速率升至2.5ml/min，保持7.7min。
9.根据权利要求1所述的伊布替尼中残留溶剂的定量分析方法，其特征在于：步骤八中进样口温度为200℃；分流比为20:1；载气为氮气；检测器温度为275℃。
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Denomination of invention: A Quantitative Analysis Method for Residual Solvents in Ibrutinib Effective date of registration: 20230904 Granted publication date: 20221101 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2023980055239 |
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