CN113607831B - 一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法 - Google Patents

一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析检测技术领域，具体公开一种4‑Boc‑氨基哌啶有关物质的检测方法。本发明采用气相色谱法进行有关物质的测定，色谱条件为：色谱柱：二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；载气流速：2.0～4.0ml/min；分流比：5～10:1；升温程序：起始温度45～55℃，维持3～5分钟，以10～15℃每分钟的速率升温至180～220℃，维持3～5分钟；进样口温度：160～200℃；检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240～260℃。本发明提供的检测方法能够实现4‑Boc‑氨基哌啶与4‑Boc‑氨基哌啶有关物质的有效分离，准确检测出4‑Boc‑氨基哌啶中有关物质的含量。且本发明的方法灵敏、准确、重现性较好，为提高和更好地控制4‑Boc‑氨基哌啶的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。

Description

一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其涉及一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法。
背景技术
琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)为苯丙咪唑类药物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，为特异性5-HT4受体完全激动剂，具有较高的选择性和特异性5-HT4受体激动作用。体内外研究结果显示，琥珀酸普芦卡必利可通过5-HT4受体激活作用来增强胃肠道中蠕动反射和推进运动模式，主要用于治疗各种便秘及手术后胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其治疗慢性便秘具有很好的疗效，能有效改善患者症状、恢复肠道正常动力，且已有大量循证医学证据显示，琥珀酸普芦卡必利的安全性和耐受性良好。
4-Boc-氨基哌啶是琥珀酸普芦卡必利合成中的重要起始物料，在4-Boc-氨基哌啶合成的过程中，不可避免的出现4-Boc-氨基哌啶的有关物质：4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶。这些4-Boc-氨基哌啶的有关物质直接影响后续反应，进而影响成品纯度，因此，需严格控制4-Boc-氨基哌啶有关物质的含量。然而，目前各国药典均未收录4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法。因此，研发一种能够检测4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，对于提高4-Boc-氨基哌啶的质量控制以及提高患者用药安全性具有十分重要的意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法。该检测方法能够实现4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶的有效分离，准确检测出4-Boc-氨基哌啶中有关物质的含量，克服了现有技术的缺陷。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明实施例提供了一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，所述有关物质包括4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶，其特征在于，以甲醇配制待测溶液，用气相色谱法进行有关物质的测定，所述气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气流速：2.0～4.0ml/min；
分流比：5～10:1；
升温程序：起始温度45～55℃，维持3～5分钟，以10～15℃每分钟的速率升温至180～220℃，维持3～5分钟；
进样口温度：160～200℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240～260℃。
本发明中4-Boc-氨基哌啶有关物质包括4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶。相对于现有技术，本发明提供的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，以二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，以甲醇配制待测溶液，通过控制气相色谱法的升温程序，以溶液直接进样的进样方式进行有关物质的测定，能够实现4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶的有效分离，准确检测出4-Boc-氨基哌啶中有关物质的含量。且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证发现，本发明的方法灵敏度高，准确性、重现性较好，能够通过简便快捷的操作实现对4-Boc-氨基哌啶有关物质的准确定量检测，弥补了现有技术中未记载4-Boc-氨基哌啶有关物质检测的不足，为更好地控制4-Boc-氨基哌啶的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。
优选地，上述色谱柱为以100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
进一步优选地，上述色谱柱为Agilent J&W DB-1，规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
本发明的色谱柱规格可以使各组分峰形、分离度及检测的灵敏度俱佳，且基线干扰较小，从而有利于4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶的有效分离，且结果准确可靠，重复性好。
优选地，上述升温程序中，起始温度为50℃，维持3分钟，以10℃每分钟的速率升温至200℃，维持5分钟。
本发明的升温程序，可以提高4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶之间的分离度和检测的灵敏度，使检测结果定量准确，且精密度高。
优选地，上述进样口温度为180℃。
优选地，上述检测器温度为250℃。
优选地，上述气相色谱法的载气为氮气。
优选地，上述载气流速为3.0ml/min。
优选地，分流比为5:1。
优选地，进样体积为1μL。
上述优选的检测条件可使4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶之间达到更高的分离度，以保证4-Boc-氨基哌啶有关物质的有效检出，从而达到有效准确控制4-Boc-氨基哌啶中有关物质含量的目的。
优选地，该检测方法包括以下步骤：步骤a、以甲醇为溶剂配制对照品溶液和供试品溶液；步骤b、用所述气相色谱法对所述对照品溶液进行测定，根据测定数据按照外标法以峰面积计算所述供试品溶液中4-Boc-氨基哌啶有关物质的含量。
本发明提供的检测方法，能够实现4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶的有效分离，准确检测出4-Boc-氨基哌啶中有关物质的含量，操作简单快捷，灵敏度高，为4-Boc-氨基哌啶的制备过程和产品的质量控制提供了一种可靠的方法，且有利于提高患者的用药安全。
附图说明
图1为实施例1中专属性项下空白溶剂的色谱图；
图2为实施例1中专属性项下对照品溶液的色谱图；
图3为实施例1中专属性项下供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供了一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法
1.1材料与方法
仪器：气相色谱仪，氢火焰离子化检测器，量瓶，电子天平。
空白溶剂：甲醇。
1.2溶液的配制
对照品溶液：取4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶适量，精密称定，用甲醇制成每1mL对照品甲醇溶液含有4-氨基-1-乙氧羰基哌啶250μg、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶250μg和4-氨基哌啶250μg。
供试品溶液：取4-Boc-氨基哌啶供试品适量，精密称定，用甲醇制成每1mL供试品甲醇溶液含有4-Boc-氨基哌啶供试品10mg。
1.3 4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法
按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：Agilent J&W DB-1 30m×0.32mm，0.25μm；
载气流速：3.0ml/min；
分流比：5:1；
升温程序：起始温度为50℃，维持3分钟，以10℃每分钟的速率升温至200℃，维持5分钟；
进样口温度：180℃；
检测器温度为250℃。
1.4方法学验证：
(1)专属性
取空白溶剂、供试品溶液、对照品溶液按照上述气色谱条件进样检测，进样量1μL，记录色谱图，其中，空白溶剂的色谱峰如图1所示，对照品溶液的色谱峰如图2所示，供试品溶液的色谱峰如图3所示，其中，供试品溶液的色谱图中峰1为4-氨基哌啶、峰2为4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、峰3为4-Boc-氨基哌啶、峰4为4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶，供试品溶液的实验结果如表1所示：
表1
Figure BDA0003136319150000051
Figure BDA0003136319150000061
试验结果表明，基线平稳无干扰，空白溶剂对4-Boc-氨基哌啶、4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶检测无干扰；4-Boc-氨基哌啶与4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-氨基哌啶之间分离度均大于1.5，4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶与4-氨基哌啶之间、4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-氨基哌啶与4-Boc-氨基哌啶之间无干扰，适合4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测，说明本发明提供的检测方法专属性良好。
(2)检测限
将各杂质的信噪比为3:1时的浓度为检测限，信噪比为10:1时的浓度为定量限，按照以上色谱条件分别进样检测，将定量限溶液连续进样6次，计算峰面积的RSD。定量限和检测限试验结果如表2所示，定量限重复性试验结果如表3所示：
表2
Figure BDA0003136319150000062
表3
Figure BDA0003136319150000063
Figure BDA0003136319150000071
由定量限和检测限试验结果可知本发明提供的检测方法灵敏度高，将定量限溶液连续进样6次峰面积的RSD最大为9.57％，表明本发明提供的检测方法，定量限重复性良好。
(3)线性范围
精密称取4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶适量，用空白溶剂稀释制成系列浓度的线性溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测。精密量取各线性溶液1μL分别注入气相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积A为纵坐标、浓度C为横坐标作线性回归，结果如表4至表7所示。
表4 4-氨基-1-乙氧羰基哌啶线性试验结果
Figure BDA0003136319150000072
表5 4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶线性试验结果
Figure BDA0003136319150000073
表6 4-氨基哌啶线性试验结果
Figure BDA0003136319150000074
Figure BDA0003136319150000081
表7 4-Boc-氨基哌啶线性试验结果
Figure BDA0003136319150000082
试验结果表明，各成分线性关系良好，说明本发明提供的检测方法，线性关系良好。
(4)回收率
取4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶适量，精密称定，用甲醇制成10倍限度浓度的混合溶液，作为对照品贮备溶液；取4-Boc-氨基哌啶供试品约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，平行制备9份，再分别精密加入0.5ml、0.8ml和1.0ml对照品贮备溶液，用甲醇定容至刻度，每个浓度平行3份，作为回收率供试品溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，各成分回收率结果如表8至表10所示。
表8 4-氨基-1-乙氧羰基哌啶回收率检测结果
Figure BDA0003136319150000083
Figure BDA0003136319150000091
表9 4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶回收率检测结果
Figure BDA0003136319150000092
表10 4-氨基哌啶回收率检测结果
Figure BDA0003136319150000093
Figure BDA0003136319150000101
从以上数据可见，各成分回收率均在96％～104％之间，RSD最大为2.19％，表明本发明提供的检测方法准确度良好。
(5)重复性
取供试品溶液3份，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，记录色谱图，计算4-Boc-氨基哌啶供试品中各相关物质的含量，结果如表11所示。
表11重复性试验结果
Figure BDA0003136319150000102
试验结果表明，3份供试品溶液检测结果无明显差异，表明本发明提供的检测方法重复性良好。
(6)溶液稳定性
精密称取各成分适量，按照1.2的溶液配制方法配制供试品溶液，分别于0h、2h、4h、8h、12h，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，溶液稳定性结果如表12所示：
表12
Figure BDA0003136319150000103
Figure BDA0003136319150000111
试验结果表明，室温放置12h，各成分均稳定，表明本发明提供的检测方法溶液稳定性良好。
(7)耐用性
取供试品溶液若干份，分别改变起始温度、分流比、升温速率和载气流速，观察仪器色谱行为的变化，耐用性结果如表13至表16所示：
表13不同起始温度分离度
名称 起始温度50℃ 起始温度48℃ 起始温度52℃
溶剂(甲醇) - - -
4-氨基哌啶 37.43 40.15 36.35
4-氨基-1-乙氧羰基哌啶 113.30 113.78 113.19
4-Boc-氨基哌啶 8.62 8.67 8.70
4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶 17.93 18.06 18.22
表14不同分流比分离度
名称 分流比5：1 分流比4：1 分流比6：1
溶剂(甲醇) - - -
4-氨基哌啶 37.43 35.24 40.17
4-氨基-1-乙氧羰基哌啶 113.30 110.89 115.68
4-Boc-氨基哌啶 8.62 8.75 8.46
4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶 17.93 17.01 18.60
表15不同升温速率分离度
Figure BDA0003136319150000112
Figure BDA0003136319150000121
表16不同载气流速分离度
Figure BDA0003136319150000122
改变各条件，各成分分离度均符合要求，表明本发明提供的检测方法耐用性良好。
(8)供试品溶液检测
对供试品溶液按以上色谱条件进行检测，色图谱如图3所示。供试品溶液中的有关物质分别以混合对照品溶液按照外标法进行计算。结果见表17。
表17供试品有关物质检测结果
Figure BDA0003136319150000123
Figure BDA0003136319150000131
以上数据可知各杂质分离度均≥1.5符合规定，表明4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-氨基哌啶与4-Boc-氨基哌啶之间能得到有效分离。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，所述有关物质包括4-氨基-1-乙氧羰基哌啶、4-Boc-氨基-1-乙氧羰基哌啶和4-氨基哌啶，其特征在于，以甲醇配制待测溶液，用气相色谱法进行有关物质的测定，所述气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气流速：2.0～4.0ml/min；
分流比：5～10:1；
升温程序：起始温度45～55℃，维持3～5分钟，以10～15℃每分钟的速率升温至180～220℃，维持3～5分钟；
进样口温度：160～200℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240～260℃。
2.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为以100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
3.如权利要求2所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为Agilent J&W DB-1，规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
4.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述升温程序中，所述起始温度为50℃，维持3分钟，以10℃每分钟的速率升温至200℃，维持5分钟。
5.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述进样口温度为180℃。
6.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测器温度为250℃。
7.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的载气为氮气；和/或
所述载气流速为3.0ml/min；和/或
所述分流比为5:1。
8.如权利要求1所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为1μL。
9.如权利要求1-8任一项所述的4-Boc-氨基哌啶有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：步骤a、以甲醇为溶剂配制对照品溶液和供试品溶液；步骤b、用所述气相色谱法对所述对照品溶液进行测定，根据测定数据按照外标法以峰面积计算所述供试品溶液中4-Boc-氨基哌啶有关物质的含量。
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