CN112684039B - 一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种检测伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的方法。本方法采用顶空气相色谱方法，经程序升温，外标法定量测定伊马替尼原料药中甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N‑二甲基甲酰胺7种有机溶剂的残留量。本方法操作简单，灵敏度高，精确度好，适合伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测。

Description

一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法

技术领域

本发明涉及一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法，采用顶空气相色谱法，经程序升温，外标法定量计算伊马替尼原料药中甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺的残留量，属于药物分析检测领域。

背景技术

经世界卫生组织等权威机构公布的研究结果发现，很多有机溶剂对环境、人体都有一定得危害。当药品中所含残留溶剂高于安全值时，不仅影响药品的稳定性，而且影响人体或周围环境，因此各国药典均要求控制生产过程中使用的有机溶剂或者挥发性杂质的残留量。

伊马替尼(Imatinib)商品名为Gleevec，于2001年在美国首次上市，是瑞士Novartis公司研发的全球第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的酪氨酸激酶抑制剂。用于慢性粒细胞白血病(CML)及胃肠道间质细胞瘤(GIST)的治疗，是治疗白血病的一线药物。

本发明针对伊马替尼原料药合成工艺中用到的有机溶剂甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺，采用顶空气相色谱法，准确测定7种有机溶剂的残留量。

发明内容

本发明的目的是建立一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法，利用气相色谱法，迅速、准确地检测伊马替尼中甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺7种有机溶剂的残留量。该方法的优点：1、该方法普遍，实用性高，操作简单；2、具有足够的灵敏度，分离度好，可对杂志进行有效的控制。

本发明提供了一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法，步骤如下：

(1)对照品溶液配制分别取各待测成分对照品适量，置于同一100ml容量瓶种，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，制成甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺浓度分别为300、500、41、500、75、500、90μg/ml的混合对照品储备液；精密量取混合对照品储备液1ml，置一50ml量瓶中，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。

(2)供试品溶液配制精密称取伊马替尼原料药500mg，置一10ml顶空瓶中，加入5ml二甲亚砜，密封，轻轻摇匀，作为供试品溶液；

(3)空白溶液配制精密量取二甲亚砜5ml，置一10ml顶空瓶中，密封，轻轻摇匀，作为空白溶液。

(4)采用气相色谱法，FID检测器，经程序升温，顶空进样，检测空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录图谱，按外标法计算甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂残留量。

进一步地，本发明所述的检测方法中，采用聚硅氧烷毛细管色谱柱，起始温度为30℃～40℃，进样口温度180℃～230℃，检测温度200℃～260℃，载气为惰性气体，流速1.0～4.0ml/min，分流比1～20：1。

更进一步地，本发明所述的检测方法中，色谱柱为Agilent DB-624(30m×0.23mm，1.8μm)；起始温度优选30℃～50℃，最优值为35℃；进样口温度优选200℃～210℃，最优值为200℃；检测温度优选210℃～230℃，最优值为220℃；载气为N₂；流速优选2.0ml/min～4.0ml/min，最优值为3.0ml/min；分流比优选5～10：1，最优值为5：1。

本发明与已有技术相比的积极效果在于：

1、本发明中气相色谱条件适用于伊马替尼原料药有机溶剂残留量的检测，可快速准确的检测出甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺7种残留溶剂含量。

2、本发明检测方法准确，操作简捷，重现性好，灵敏度高，可以充分满足伊马替尼原料药有机溶剂残留量测定的要求，能更好的控制产品质量，保证药品安全性。

附图说明

图1.空白溶剂气相色谱图

图2.甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺混合系统适应性气相色谱图

图3.样品气相色谱图

具体实施方式

实施例

1、仪器与试药

仪器：Agilent 7890B气相色谱仪，检测器:FID；Agilent色谱工作站；

试药：所用试剂均为色谱纯；伊马替尼(自制)。

2、色谱条件

色谱柱：Agilent DB-624(30m×0.23mm，1.8μm)；

柱温：35℃保持6min，在30℃/min的速率升至200℃，保持6min；

进样口温度：200℃；

检测温度：220℃；

载气：N₂，分流比：5:1；

进样方式：顶空进样法；

平衡时间：30min；

平衡温度：80℃。

3、溶液配制

混合对照品溶液配制：精密称取甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺适量，置同一100ml量瓶中，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，制成甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺浓度分别为300、500、41、500、75、500、90μg/ml的混合对照品储备液；精密量取混合对照品储备液1ml，置一50ml量瓶中，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品溶液。

供试品溶液配制：精密称取伊马替尼原料500mg，置一10ml顶空瓶中，加入二甲亚砜5ml溶解，轻轻摇匀，作为供试品溶液。

空白溶液配制：精密量取二甲亚砜5ml，置一10ml顶空瓶中，密封，轻轻摇匀，作为空白溶液。

4、样品测定

①系统适用性试验

精密量取空白溶剂(二甲亚砜)、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺的峰定位溶液及混合对照品溶液各5ml，顶空进样。

空白溶剂不会对有机残留溶剂造成干扰，各组分均得到完全分离，R＞1.5，各组分保留时间及分离度见表1。原始图谱见图1-3。

表1.各组分保留时间及分离度测定结果

②精密度试验

取混合对照品溶液顶空连续进样6次，RSD均在5％内，见表2。

表2.精密度试验测定结果(n＝6)

③线性试验

精密量取混合对照品储备液0.1、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0ml，分别置于100ml量瓶中，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，制成一系列不同浓度的线性混合对照品溶液。顶空进样，以对照品峰面积为纵坐标，以甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺对照品溶液浓度为横坐标，进行线性回归，测定结果见表3。

表3.线性试验测定结果

④回收率试验

精密称量伊马替尼500mg共9份，分别置于10ml量瓶中，依次各加入5ml的甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺混合对照品溶液，加入二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为回收率样品溶液，各取5ml顶空进样，记录色谱图，由下公式计算回收率。可节省的回收率在90％～110％(100％±10％)，结果见表4。

⑤检测线及定量限

以信噪比S/N＝3计算检测线，以信噪比S/N＝10计算定量限，依次分别稀释甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺混合对照品储备液，取5ml顶空进样，记录色谱图，检测线及定量限测定结果见表5。

表5.各组分检测线及定量限测定结果

⑥样品检测

精密量取“3溶液配制”相下的供试品溶液和对照品溶液各5ml，顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算吗，含甲醇不得超过0.3％，丙酮不得超过0.5％，乙腈不得超过0.041％，乙酸乙酯不得超过0.5％，四氢呋喃不得超过0.5％，三乙胺不得超过0.5％，N,N-二甲基甲酰胺不得超过0.088％。

按照上述方法检测样品的有机残留溶剂，甲醇0.0％，丙酮0.0％，乙腈0.0％，乙酸乙酯0.0％，四氢呋喃0.0％，三乙胺0.0％，N,N-二甲基甲酰胺0.0％。

Claims (4)

1.一种伊马替尼原料药中有机溶剂残留量的检测方法，其特征在于采用气相色谱-外标法联合使用的检测方法，同时测定甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺7种有机溶剂的残留量；

该检测方法的样品检测步骤如下：

步骤一：制备待检测残留溶剂对照品溶液；

步骤二：制备供试品溶液；

步骤三：采用气相色谱法，检测空白溶液、对照品溶液和供试品溶液，记录图谱，按外标法计算甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺7种有机溶剂的残留量；

所述制备待检测残留溶剂对照品溶液采用的稀释溶剂为二甲亚砜；

所述制备供试品溶液采用的稀释溶剂为二甲亚砜；

所述气相色谱法在检测时采用的色谱柱为Agilent DB-624；

所述气相色谱法在检测时采用程序升温；柱温为：35℃保持6min，在30℃/min的速率升至200℃，保持6min；

所述气相色谱法在检测时的起始温度为20℃～50℃；

所述气相色谱法在检测时的检测温度180℃～220℃；

所述气相色谱法在检测时采用顶空进样。

2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样口温度180℃～230℃。

3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，载气为惰性气体，流速1.0～4.0ml/min。

4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，分流比1～20：1。

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