CN111751455A - 原料药中氟溴甲烷残留的检测方法 - Google Patents

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Abstract

原料药中氟溴甲烷残留的检测方法。本发明提供一种氟溴甲烷的检测方法，涉及API中氟溴甲烷残留的测定方法，采用气相色谱法，以DB‑624为色谱柱，载气为氦气，用顶空进样法进样，采用柱温程序升温法，检测器选择氢火焰离子化检测器。本发明的有益效果是采用降低顶空温度到25℃～30℃来检测，在此温度检测氟溴甲烷可完全汽化，即保证了氟溴甲烷不发生反应，又避免了使用直接进样时氟溴甲烷的挥发，从而保证了检测的精密度。

Description

原料药中氟溴甲烷残留的检测方法
技术领域
本发明属于分析领域，尤其是涉及原料药中氟溴甲烷残留的检测方法。
背景技术
氟溴甲烷(Bromofluoromethane，CAS：373-52-4)又称一氟一溴甲烷，是重要的化工生产原料，主要用于化学产品中引入氟甲基，是重要的甲基化试剂，反应活性优于氟氯甲烷等其他氟卤甲基化试剂。氟溴甲烷室温下为无色气体，分子式CH2BrF，分子量112.93，密度1.76g/ml，沸点很低，17.8℃，易于挥发，应冷冻保存。氟溴甲烷具有疑似基因毒性杂质结构，所以，使用中一定注意防护，对于API来说应严格控制其残留量。
经文献调研，对氟溴甲烷的分析方法，含氟溴甲烷残留检测没有报道和收载。故我公司根据氟溴甲烷的理化性质，开发了一套气相色谱体系对其进行测定。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟溴甲烷的检测方法，涉及API中氟溴甲烷残留的测定方法，具体涉及以氟溴甲烷为原料的API合成中氟溴甲烷残留的测定；尤其在原料药丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松中的应用。
本发明的技术方案是：
一种氟溴甲烷的检测方法，采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，用顶空进样法进样，采用柱温程序升温法，检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述一种氟溴甲烷的检测方法，进样温度180℃～220℃。
所述一种氟溴甲烷的检测方法，进样温度200℃。
所述一种氟溴甲烷的检测方法，载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min；
所述一种氟溴甲烷的检测方法，载气流速为2.0ml/min；
所述顶空进样法中，顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25～35min；
所述顶空进样法中，顶空温度为28℃～32℃；顶空时间为25～35min；
所述顶空进样法中，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；
所述气相色谱法中定量环的温度为35℃～45℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃～65℃；
所述检测器温度为220℃～280℃；
所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟。
所述柱温升温程序具体为，起始柱温度38℃～42℃，维持8～15分钟，以每分钟6～8℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟。
所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3分钟。
所述氢火焰离子化检测器中的气体由氢气，空气和尾吹气组成；
所述氢火焰离子化检测器中的氢气流速为25ml/min～35ml/min；
所述氢火焰离子化检测器中的空气流速为280ml/min～320ml/min；
所述氢火焰离子化检测器中的尾吹气为氦气，流速为20ml/min～30ml/min；
所述氢火焰离子化检测器中的气体由氢气，空气和尾吹气组成；氢气流速：30ml/min；空气流速：300ml/min；尾吹气流速：25ml/min。
一种丙酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，
以N-甲基吡咯烷酮，DMSO，DMF，甲苯，DMA，丙酮有机试剂为溶剂，将丙酸氟替卡松原料药溶解；
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min；顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25～35min；进样温度180℃～220℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟。
优选地，采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为2.0ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为35℃～45℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃～65℃；
所述检测器温度为220℃～280℃；
一种糠酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，
以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，将糠酸氟替卡松原料药溶解；
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min；顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25～35min；进样温度180℃～220℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟，检测器选择氢火焰离子化检测器。
优选地，采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为2.0ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为35℃～45℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃～65℃；
所述检测器温度为220℃～280℃；
鉴于氟溴甲烷的理化性质，以及API的溶解性选择N-甲基吡咯烷酮为溶剂低温配制氟溴甲烷的对照品溶液。采用外标法检测控制API中氟溴甲烷的残留量。氟溴甲烷常温为气体，配制成溶液后直接进样，可能引起溶液中氟溴甲烷挥发，导致进样量不准，故此我公司采用顶空进样检测。
色谱柱选择中等极性色谱柱DB-624(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm),该色谱柱能兼顾不同极性的各种残留溶媒的检测。且适用温度范围较广在-20～260℃。
氟溴甲烷是活性很强的氟甲基化试剂，顶空温度过高，会导致其与API或其含有的杂质反应，导致氟溴甲烷未检出或检出的回收率太低，达不到药典标准，根据我们的多次试验顶空温度高于35℃，回收率会低于80％。因此我们降低顶空温度到25℃～35℃来检测，在此温度检测氟溴甲烷可完全气化，即保证了氟溴甲烷不发生反应，又避免了使用直接进样时氟溴甲烷的挥发，从而保证了检测的精密度。我们做了相关方法学验证，证明该方法能够真实的控制氟溴甲烷的残留。本方法可快速准确检测氟溴甲烷的残留，具有良好的专属性及准确性，适用于API中氟溴甲烷残留的检测。
附图说明
图1是本发明的方法的实施例1的气相色谱图；
图2是实施例2的空白溶剂气相色谱图；
图3是实施例2的标准品溶液气相色谱图；
图4是实施例2的供试品溶液气相色谱图；
图5是实施例2的测试溶液气相色谱图；
图6是实施例3的空白溶剂气相色谱图；
图7是实施例3的标准品溶液气相色谱图；
图8是实施例3的供试品溶液气相色谱图；
图9是实施例3的测试溶液气相色谱图；
图10是实施例4的测试溶液气相色谱图；
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1专属性试验
实施例1.1
分别取甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、正己烷、甲苯、氟溴甲烷、二氯甲烷、二乙胺、三乙胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、异亚丙基丙酮，取各溶剂的API限度一百倍混合，加入到N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，作为专属性混样溶液，取2ml置于20ml顶空瓶中，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为2.0ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为40℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为60℃；
所述检测器温度为250℃；
检测结果如图1所示，色谱中的峰与溶剂的对应关系如下表所示：
出峰顺序 物质名称 保留时间 分离度
1 甲醇 5.455
2 氟溴甲烷 6.462 4.04
3 丙酮 8.572 8.13
4 乙腈 9.625 3.49
5 二氯甲烷 10.150 1.70
6 正己烷 12.048 7.01
7 二乙胺 12.531 1.46
8 乙酸乙酯 14.663 4.23
9 四氢呋喃 15.212 2.68
10 三乙胺 17.381 9.19
11 甲苯 21.694 20.90
12 异亚丙基丙酮 23.553 12.73
13 二甲基乙酰胺 27.455 25.83
14 N-甲基吡咯烷酮 32.882 36.67
实施例1.2
分别取甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、正己烷、甲苯、氟溴甲烷、二氯甲烷、二乙胺、三乙胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、异亚丙基丙酮，取各溶剂的API限度一百倍混合，加入到N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，作为专属性混样溶液，取2ml置于20ml顶空瓶中，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为2.2ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为35℃；顶空时间为28min；进样温度210℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃，维持12.0分钟，以每分钟8℃的速率升至200℃，维持2.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为42℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃；
所述检测器温度为260℃；
检测的色谱中的峰与溶剂的对应关系如下表所示：
出峰顺序 物质名称 保留时间 分离度
1 甲醇 6.236
2 氟溴甲烷 7.563 4.25
3 丙酮 9.657 7.61
4 乙腈 10.369 3.37
5 二氯甲烷 11.467 1.94
6 正己烷 12.469 1.91
7 二乙胺 13.096 1.62
8 乙酸乙酯 14.869 4.31
9 四氢呋喃 15.757 2.80
10 三乙胺 17.548 6.94
11 甲苯 21.047 17.52
12 异亚丙基丙酮 23.602 13.69
13 二甲基乙酰胺 27.699 23.31
14 N-甲基吡咯烷酮 31.062 30.11
实施例1.3
分别取甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、正己烷、甲苯、氟溴甲烷、二氯甲烷、二乙胺、三乙胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、异亚丙基丙酮，取各溶剂的API限度一百倍混合，加入到N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，作为专属性混样溶液，取2ml置于20ml顶空瓶中，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为35℃；顶空时间为28min；进样温度210℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度45℃，维持12.0分钟，以每分钟8℃的速率升至200℃，维持2.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为42℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃；
所述检测器温度为260℃；
检测的色谱中的峰与溶剂的对应关系如下表所示：
出峰顺序 物质名称 保留时间 分离度
1 甲醇 6.546
2 氟溴甲烷 7.752 4.08
3 丙酮 9.787 7.43
4 乙腈 10.853 3.37
5 二氯甲烷 11.523 1.97
6 正己烷 12.013 1.86
7 二乙胺 12.961 1.92
8 乙酸乙酯 13.969 3.12
9 四氢呋喃 15.257 3.80
10 三乙胺 16.655 7.54
11 甲苯 20.431 18.44
12 异亚丙基丙酮 22.542 13.14
13 二甲基乙酰胺 27.699 20.28
14 N-甲基吡咯烷酮 30.743 32.11
实施例2糠酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测
溶液配制
空白溶剂：2ml的N-甲基吡咯烷酮，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
标准品溶液：取4.2g/50ml的氟溴甲烷2ml加入N-甲基吡咯烷酮溶解，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
供试品溶液：取糠酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml N-甲基吡咯烷酮，密封备用；
测试溶液：取糠酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml标准品溶液，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为2.2ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃，维持15.0分钟，以每分钟8℃的速率升至190℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为40℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为60℃；
所述检测器温度为250℃；
检测结果如图2～图5所示。结果中保留时间为32.8的峰为N-甲基吡咯烷酮的溶剂峰；14.7左右的峰为糠酸氟替卡松中合成的乙酸乙酯的峰；
保留时间为6.4的物质为氟溴甲烷的峰，只有标准品溶液和测试溶液中存在氟溴甲烷，检测的糠酸氟替卡松API中没有氟溴甲烷残留。
实施例3丙酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测
溶液配制
空白溶剂：2ml的N-甲基吡咯烷酮，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
标准品溶液：取4.2g/50ml的氟溴甲烷2ml加入N-甲基吡咯烷酮溶解，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
供试品溶液：取丙酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml N-甲基吡咯烷酮，密封备用；
测试溶液：取丙酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml标准品溶液，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为2.0ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。分流比：3:1。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为40℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为60℃；
所述检测器温度为250℃；
检测结果如图6～图9所示。结果中保留时间为32.8的峰为N-甲基吡咯烷酮的溶剂峰；保留时间为6.4的物质为氟溴甲烷的峰，只有标准品溶液和测试溶液中存在氟溴甲烷，检测的丙酸氟替卡松API中没有氟溴甲烷残留。
实施例4丙酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测
溶液配制
空白溶剂：2ml的丙酮，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
标准品溶液：取4.2g/50ml的氟溴甲烷2ml加入丙酮溶解，置于20ml顶空瓶中，密封备用；
供试品溶液：取丙酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml丙酮，密封备用；
测试溶液：取丙酸氟替卡松原料药0.4g，置于20ml顶空瓶中，加入2ml标准品溶液，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为32℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。分流比：3:1。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为40℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为60℃；
所述检测器温度为250℃；
测试溶液中检测结果如图10所示。结果中保留时间为8.812的峰为丙酮的溶剂峰；保留时间为6.694的物质为氟溴甲烷的峰，只有标准品溶液和测试溶液中存在氟溴甲烷，检测的丙酸氟替卡松API中没有氟溴甲烷残留。
对照实施例
对照实施例1
分别取甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、正己烷、甲苯、氟溴甲烷、二氯甲烷、二乙胺、三乙胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、异亚丙基丙酮，取各溶剂的API限度一百倍混合，加入到N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，作为专属性混样溶液，取2ml置于20ml顶空瓶中，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为2.5ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为30℃；顶空时间为30min；进样温度200℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度45℃，维持10.0分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为40℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为60℃；
所述检测器温度为250℃；
检测结果的色谱中的峰与溶剂的对应关系如下表所示：
Figure BDA0002012909170000101
Figure BDA0002012909170000111
对照实施例2
分别取甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、正己烷、甲苯、氟溴甲烷、二氯甲烷、二乙胺、三乙胺、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、异亚丙基丙酮，取各溶剂的API限度一百倍混合，加入到N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，作为专属性混样溶液，取2ml置于20ml顶空瓶中，密封备用；
将上述溶液分别进样，色谱条件如下：
采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱(6％氰丙基苯基-94％二甲基聚氧硅烷，30m×0.53mm×3.0μm)，载气为氦气，载气流速为2.0ml/min；用顶空进样法进样，顶空温度为35℃；顶空时间为28min；进样温度210℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度48℃，维持12.0分钟，以每分钟8℃的速率升至220℃，维持2.0分钟；检测器选择氢火焰离子化检测器。
所述顶空进样法中，所述气相色谱法中定量环的温度为42℃；
所述气相色谱法中传输线的温度为55℃；
所述检测器温度为260℃；
检测的色谱中的峰与溶剂的对应关系如下表所示：
Figure BDA0002012909170000112
Figure BDA0002012909170000121
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，用顶空进样法进样，采用柱温程序升温法，检测器选择氢火焰离子化检测器。
2.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：所述顶空进样法中，顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25min～35min。
3.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：所述起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟。
4.根据权利要求3所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：所述柱温升温程序具体为，起始柱温度40℃，维持10分钟，以每分钟6℃的速率升至180℃，维持3分钟。
5.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min。
6.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：进样温度180℃～220℃。
7.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：所述气相色谱法中定量环的温度为35℃～45℃；所述气相色谱法中传输线的温度为55℃～65℃；所述检测器温度为220℃～280℃。
8.根据权利要求1所述原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：所述氢火焰离子化检测器中的气体由氢气，空气和尾吹气组成；所述氢火焰离子化检测器中的氢气流速为25ml/min～35ml/min；所述氢火焰离子化检测器中的空气流速为280ml/min～320ml/min；所述氢火焰离子化检测器中的尾吹气为氦气，流速为20ml/min～30ml/min。
9.一种丙酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：以N-甲基吡咯烷酮，DMSO，DMF，甲苯，DMA，丙酮有机试剂为溶剂，将丙酸氟替卡松原料药溶解；采用气相色谱法，以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min；顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25～35min；进样温度180℃～220℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟，检测器选择氢火焰离子化检测器。
10.一种糠酸氟替卡松原料药中氟溴甲烷残留的检测方法，其特征在于：以N-甲基吡咯烷酮，将糠酸氟替卡松原料药溶解；以DB-624为色谱柱，载气为氦气，载气流速为1.8ml/min～2.2ml/min；顶空温度为25℃～35℃；顶空时间为25～35min；进样温度180℃～220℃；采用柱温程序升温法，所述柱温升温程序具体为，起始柱温度35℃～45℃，维持5～30分钟，以每分钟3～10℃的速率升至170℃～200℃，维持2～5分钟，检测器选择氢火焰离子化检测器。
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