CN104387393A - 制备西格列汀杂质 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

一种西格列汀杂质A的制备方法，其包括：将式(2)所示化合物用、有机溶剂与有机胺混合，在约80℃至约110℃下进行消除反应，(2)，其中R为-SO2CH3,-SO2Ph,-SO2Ph-Me，-COCH3或-COCH2CH3。本发明首次公开西格列汀杂质A的合成方法，且所述方法制备得到的西格列汀杂质A的纯度在99％以上，可以作为对照品用于药物活性成分的质量研究。

Description

制备西格列汀杂质
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备西格列汀杂质的方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市，该药于2006年10月在美国上市，截至2008年4月，该药已经在欧洲几个国家上市。2007年10月，该药被美国FDA批准与二甲双胍的联合治疗，2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式(1)所示：
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质A，其结构如下式所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，
发明内容
本发明第一方面提供一种西格列汀杂质A的制备方法，
其包括：将式(2)所示化合物、有机溶剂与有机胺混合，在约80℃至约110℃下进行消除反应，
(2)，其中R为-SO2CH3,-SO2Ph,-SO2Ph-Me，-COCH3或-COCH2CH3。
在一些实施例中，其中R为-SO2CH3，式(2)所示化合物具体结构为式(2a)所示化合物：
在一些实施例中，所述的有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种；在一些实施例中，所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其组合；在另一些实施例中，所述有机胺为二环己基碳二亚胺(DCC)，所述的有机胺为1.5eq
在一些实施例中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种，在某些实施例中，所述的有机溶剂为甲苯。
在一些实施例中，西格列汀杂质A的制备方法，包括：式(2a)所示化合物用甲苯溶解，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，体系在80-110℃下反应，TLC监测原料消失后，体系降温到室温；体系降温到室温后，分别用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、水洗涤得到甲苯溶液，甲苯溶液旋干得到浓缩物。
在一些实施例中，TLC显示所得到的浓缩物有两个荧光点非常接近，推测为杂质A和另一消除产物式(4)所示化合物，
本发明第二方面提供一种分离纯化第一方面制备得到的浓缩物或式(4)所示化合物与杂质A的混合物的方法，其采用制备Calesep色谱仪，Novasep LC 50制备色谱柱；
制备条件如下：
稀释剂为乙腈；流动相体系为A相为含0.1％三氟乙酸的水溶液，B相为乙腈；用65％A相和35％B相进行等度洗脱；
流速：100ml/min；
波长：210nm以及254nm；
收集杂质A的溶液，所得溶液旋干，得到目标化合物杂质A。
本发明第三方面提供一种制备式(2a)所示化合物：
的方法，其包括：式(3)所示化合物与卤代烃、有机胺混合均匀，体系降温到约-5℃至约5℃；向反应体系加入甲磺酰氯；体系在约-5℃至约5℃下反应30分钟至24小时后，升温到室温，搅拌至反应完毕；
在一些实施例中，所述的卤代烃为二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
在一些实施例中，所述的有机胺为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
在一些实施例中，制备式(2a)所示化合物的方法，具体的步骤为：式(3)所示化合物与二氯甲烷、三乙胺混合均匀，体系降温到0℃；向反应体系加入甲磺酰氯；体系在0℃下反应1.5小时后，升温到室温；TLC监测原料消失后，体系分别用盐酸溶液、水洗涤一次，分液得到的DCM溶液浓缩至干，得到式(2a)所示化合物。
本发明上下文中，所述反应完毕是指采用薄层色谱(TLC)监测反应原料点消失或采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当原料的HPLC含量小于或等于1.0％时即视为反应完毕，反应时间通常在12小时以下。
本发明上下文中，“室温”指的是环境温度，通常为18℃至35℃，优选22℃至30℃。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，5％或10％等的差异。
发明有益效果：
本发明首次公开西格列汀杂质A的合成方法，且所述方法制备得到的西格列汀杂质A的纯度在99％以上，可以作为对照品用于药物活性成分的质量研究。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1化合物3的制备
STG202所示化合物(20.0g，采用WO2004083212公开的方法制备)溶解在200ml甲醇中，20℃下分多批加入3.0g硼氢化钠，对STG202进行还原，TLC监测原料消失后，反应体系直接浓缩甲醇至干。残留物中加入30％的氢氧化钠溶液(200ml)和200ml乙酸乙酯，直到残留物完全溶解，分离乙酸乙酯层，乙酸乙酯分别用盐酸溶液、水洗涤一次。分液得到的乙酸乙酯溶液浓缩至干，得到化合物3。
实施例2化合物2a的制备
实施例1所得的化合物3与600ml DCM、15.0g TEA混合均匀，体系降温到0℃；向反应体系加入9.6g甲磺酰氯；体系在0℃下反应1.5小时后，升温到室温；TLC监测原料消失后，体系分别用15％的盐酸溶液(300ml)、300ml水洗涤一次。分液得到的DCM溶液浓缩至干，得到化合物2a。
实施例3
将实施例2制备的化合物2a用476ml甲苯溶解，加入11.2g DBU，体系在95℃下反应，TLC监测原料(式2a所示化合物)消失后，体系降温到室温。体系降温到室温后，分别用476ml水、476ml盐酸溶液、30％氢氧化钠溶液(476ml)、476ml水洗涤得到甲苯溶液，甲苯溶液旋干得到浓缩物。
实施例4
将实施例2制备的化合物2a用400ml二氯甲烷溶解，加入11.2g DBU，体系在95℃下反应，TLC监测原料(式2a所示化合物)消失后，体系降温到室温。体系降温到室温后，分别用476ml水、476ml盐酸溶液、476ml氢氧化钠溶液、476ml水洗涤得到甲苯溶液，甲苯溶液旋干得到浓缩物。
实施例5分离纯化实施例3或实施例4浓缩物的方法
一、实验设备
名称 厂家 型号
制备色谱仪 上海申越 Calesep
制备色谱柱 Novasep Novasep LC 50
二、试剂
名称 厂家 规格
乙腈 广州泛宏 制备级
纯化水 HEC 纯化水
三氟乙酸 广东光华化学厂有限公司 分析纯
三、制备条件
用乙腈溶解施例4或实施例5浓缩物，
流动相体系：A相：H2O(0.1％TFA)B相：乙腈，稀释剂为乙腈；65％A相，35％B相进行等度洗脱；
流速：100ml/min；
波长：210nm以及254nm；
在杂质A的保留时间：35min处收集溶液；
制备后溶液的后处理：所得制备溶液旋干，得到目标化合物杂质A的残留物，真空干燥得到目标化合物杂质A，HPLC纯度99.5％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种西格列汀杂质A的制备方法，
其包括：将式(2)所示化合物、有机溶剂与有机胺混合，在约80℃至约110℃下进行消除反应，(2)，其中R为-SO2CH3,-SO2Ph,-SO2Ph-Me，-COCH3或-COCH2CH3。
2.如权利要求1所述的方法，其中R为-SO2CH3，式(2)所示化合物具体表示为式(2a)所示化合物：
3.如权利要求1所述的方法，所述的有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的方法，更具体的步骤为：式(2a)所示化合物用甲苯溶解，加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，体系在80-110℃下反应，TLC监测原料消失后，体系降温到室温；然后分别用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、水洗涤得到甲苯溶液，甲苯溶液旋干得到浓缩物。
6.一种分离纯化权利要求5制备得到的浓缩物的方法：
采用制备Calesep色谱仪，Novasep LC 50制备色谱柱；
制备条件如下：
稀释剂为乙腈；流动相体系为A相为含0.1％三氟乙酸的水溶液，B相为乙腈；用65％A相和35％B相进行等度洗脱；
流速：100ml/min；
波长：210nm以及254nm；
收集杂质A的溶液，所得制备溶液旋干，得到目标化合物杂质A。
7.制备权利要求2所述式(2a)所示化合物的方法，其包括：式(3)所示化合物与卤代烃、有机胺混合均匀，体系降温到约-5℃至约5℃；向反应体系加入甲磺酰氯；体系在约-5℃至约5℃下反应30分钟至24小时后，升温到室温，搅拌至反应完毕；
8.如权利要求7所述的制备方法，所述的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
9.如权利要求7所述的制备方法，所述的有机胺为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。
10.如权利要求7所述的制备方法，更具体的步骤为：式(3)所示化合物与二氯甲烷、三乙胺混合均匀，体系降温到0℃；向反应体系加入甲磺酰氯；体系在0℃下反应1.5小时后，升温到室温；TLC监测原料消失后，体系分别用盐酸溶液、水洗涤一次，分液得到的DCM溶液浓缩至干，得到式(2a)所示化合物。
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