CN106397444A - 一种磷酸西格列汀类似物i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法,包括以下步骤:先将化合物II溶于有机溶剂A中,加入还原剂,于0-40℃温度下反应25-35分钟后,调节pH=1-2,分离纯化得中间产物;再将所得的中间产物溶于有机溶剂B中,0-5℃下加入脱水剂和碱,于0-40℃温度下反应20-25小时后,分离纯化得化合物I。本发明的制备方法步骤简单,收率高,得到了99%以上纯度的磷酸西格列汀类似物I,可作为磷酸西格列汀成品质量分析的对照品,利于杂质的控制,提高成品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法。
背景技术
磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate),化学名称是(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮,分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O,商品名:捷诺维,为首个DPP‐IV抑制剂,临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。结构如下:
目前已有报道(WO2004085661、WO20053135、US2011213149、J MedChem,2005,48(1):141-151),在磷酸西格列汀的制备过程中,可能产生以下杂质:
以上杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F,其主要来源为磷酸西格列汀的降解产物、工艺中间体以及由起始物料引入的工艺杂质。
杂质的存在直接影响到产品的质量及安全性,因此对产品中主成分及杂质的质量控制有着重要的意义。当前,在化学药物的研制过程中,为了更好地控制药物质量,研究人员一般会对他们怀疑的可能会产生的杂质进行检测,当所述杂质可能并未为人们所知或为新结构的化合物时,研究人员会合成该新结构的化合物,作为有关物质对照品对药物进行质量控制。
对于磷酸西格列汀这一药物而言,发明人在研究过程中发现,通过现有公开的方法制备磷酸西格列汀,除了文献报道的6个杂质外,可能还存在如式Ⅰ所示的类似物杂质。当该类似物杂质在磷酸西格列汀产品中存在时,由于没有该类似物杂质的对照品,在磷酸西格列汀产品的质量控制中,无法对其进行检测,从而使磷酸西格列汀产品存在着安全隐患。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法,它包括以下步骤:
a、将化合物II溶于有机溶剂A中,加入还原剂,于0-40℃温度下反应25-35分钟后,调节pH=1-2,分离纯化得中间产物;
b、步骤a所得的中间产物溶于有机溶剂B中,0-5℃下加入脱水剂和碱,于0-40℃温度下反应20-25小时后,分离纯化得化合物I。
本发明制备方法的反应条件温和,容易实现。而且发明人在实验中发现,在步骤a中,本发明将pH值调节至强酸环境更利于酮羰基的还原,与中性或碱性环境相比,大幅度提高了最终产品的收率;同时,发明人还在对a、b步骤反应温度的筛选中意外地发现,温度对本发明的产率也有着显著的影响,当温度较高时,产率反而降低。此外,步骤b的反应时间控制在20-25小时,有利于提高反应的选择性,提高产品纯度,用柱层析就可以纯化,操作简单。
进一步优选地,在步骤a中,所述化合物Ⅱ与有机溶剂A的质量体积比g/mL为1:(15-25),所述化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:(1-3);所述的有机溶剂A为现有技术的已知溶剂,所用溶剂优选为能够溶解起始物料II以及还原剂的极性溶剂,该溶剂更优选为甲醇、乙醇中的任一种或两种。
在步骤b中,脱水剂与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(4.9-8.2):1,碱与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(8.2-24.8):1;所述的有机溶剂B为现有技术的已知溶剂,所用溶剂优选为能够溶解中间产物的溶剂,更优选为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一种或几种。本发明所选用的有机溶剂均容易获得。
进一步优选地,所述的还原剂为二甲硫醚硼烷络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠或氢化铝锂中的任一种。
进一步优选地,所述的脱水剂为甲磺酰氯、醋酸酐或氧化铝中的任一种。
进一步优选地,所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的任一种。
进一步优选地,在步骤a中,所述反应温度为20-25℃,室温条件即可实现反应,并且获得产率、纯度较高的产物。
进一步优选地,在步骤a中,所述调节pH=1-2的方法为:缓慢滴加1mol/L的HCL溶液。
进一步优选地,在步骤a中,所述分离纯化方法为:乙酸乙酯萃取有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥,浓缩,过滤即可。
进一步优选地,在步骤b中,所述反应温度为20-25℃,此时反应收率较高,且反应条件温和,容易实现。
本发明提供磷酸西格列汀类似物I及其制备方法,其有益效果是:合成高纯度的磷酸西格列汀类似物I,可作为磷酸西格列汀成品检测分析中的杂质I对照品,从而提升磷酸西格列汀成品检测分析的准确性,利于杂质控制,提高成品质量。本发明的制备方法,操作简单,反应产物纯度、收率高,质量稳定,适合大批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明,但是并不是对本发明的限制,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
实施例1式I化合物的制备
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。25℃下搅拌反应30分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.199g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.199g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。25℃下搅拌反应20h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.4%,收率57.0%,产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.00-5.07(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。
ESI-MS:m/z 390.8[M+H]+。
实施例2式I化合物的制备
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL乙醇中,加入氢化铝锂(10.8mmol)。30℃下搅拌反应25分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.21g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.21g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入氧化铝(18.0mmol)和三乙胺(27mmol)。室温下搅拌反应20h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.3%,收率62.5%,产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.40(d,J=6.4Hz,2H),4.08-4.27(m,4H),5.00-5.05(m,2H),6.30(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.56(d,1H),6.89(m,1H),7.26(m,1H)。
ESI-MS:m/z 390.4[M+H]+。
实施例3式I化合物的制备
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中,加入二甲硫醚硼烷络合物(10.8mmol)。室温下搅拌反应25分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.17g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.17g溶于20mL四氢呋喃中,0℃下加入甲磺酰氯(12.5mmol)和三乙胺(20mmol)。40℃下搅拌反应20h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.5%,收率65.5%,产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.02-5.07(m,2H),6.30(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.86(m,1H),7.23(m,1H)。
ESI-MS:m/z 390.6[M+H]+。
实施例4式I化合物的制备
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。0℃下搅拌反应30分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.18g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.18g溶于20mL二氯甲烷中,2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下搅拌反应22h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用乙醚萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.2%,收率58.5%,产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.27(m,4H),5.00-5.07(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.54(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。
ESI-MS:m/z 390.6[M+H]+。
实施例5式I化合物的制备
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。室温下搅拌反应30分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=1。水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.20g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.20g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸钠(5.414g,54mmol)。0℃下搅拌反应25h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.0%,收率63.5%,产品为无色油状液体。1HNMR(CDCl3,400MHz):3.46(d,J=6.4Hz,2H),4.04-4.25(m,4H),5.00-5.09(m,2H),6.33(dd,J1=6.4Hz,J2=16Hz,1H),6.50(d,1H),6.87(m,1H),7.29(m,1H)。ESI-MS:m/z 390.0[M+H]+。
对比例1
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(5.4mmol)溶于40mL甲醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。0℃下搅拌反应30分钟后,水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得中间产物2.21g。
步骤(b):将步骤(a)所得的中间产物2.21g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。20℃下搅拌反应20h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.4%,收率38.5%,产品为无色油状液体。
对比例2
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。室温下搅拌反应30分钟后,水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.18g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.18g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸钠(5.414g,54mmol)。0℃下搅拌反应5小时。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.0%,收率35.0%,产品为无色油状液体。
对比例3
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL甲醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。50℃下搅拌反应30分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.02g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.02g溶于20mL二氯甲烷中,2℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和三乙胺(54mmol)。40℃下搅拌反应22h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用乙醚萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.0%,收率33.5%,产品为无色油状液体。
对比例4
步骤(a):将1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮(II)(2.20g)溶于40mL乙醇中,加入硼氢化钠(10.8mmol)。60℃下搅拌反应30分钟后,向反应液中缓慢滴加1mol/L的HCl至pH=2。水相用氯仿萃取三次(20mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得无色油状液体2.00g。
步骤(b):将步骤(a)所得的无色油状液体2.00g溶于20mL二氯甲烷中,5℃下加入甲磺酰氯(10.8mmol)和碳酸钠(5.414g,54mmol)。40℃下搅拌反应25h。反应结束后,加入30mL纯化水,分液。水相用二氯甲烷萃取两次(30mL×2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品。粗品用层析柱分离,得(E)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-3-烯-1-酮(I),HPLC纯度99.0%,收率38.5%,产品为无色油状液体。
综上所述,由实施例1-5与对比例1-2可知,pH值调节至强酸环境更利于酮羰基的还原,与中性或碱性环境相比,大幅度提高了最终产品的收率;由实施例1-5与对比例3-4可知,本发明在a、b步骤较低的反应温度下,反而获得更高收率,反应条件温和,节省能源,更容易实现。
进一步的,本发明式I化合物的结构与磷酸西格列汀极其相似,极有可能在磷酸西格列汀的产品中存在。因此,在制备磷酸西格列汀的过程中,为了更好地控制磷酸西格列汀的质量,可以将式I所示化合物作为对照品用于磷酸西格列汀产品的质量控制,为磷酸西格列汀产品的安全性提供了进一步保障。同时,本发明的制备方法,操作简单,反应产物纯度、收率高,质量稳定,适合大批量生产。
Claims (10)
1.一种磷酸西格列汀类似物I的制备方法,其特征在于:它包括以下步骤:
a、将化合物II溶于有机溶剂A中,加入还原剂,于0-40℃温度下反应25-35分钟后,调节pH=1-2,分离纯化得中间产物;
b、步骤a所得的中间产物溶于有机溶剂B中,0-5℃下加入脱水剂和碱,于0-40℃温度下反应20-25小时后,分离纯化得化合物I。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
在步骤a中,所述化合物Ⅱ与有机溶剂A的质量体积比g/mL为1:(15-25),所述化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:(1-3);所述有机溶剂A选自极性溶剂;
在步骤b中,脱水剂与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(4.9-8.2):1,碱与中间产物的摩尔质量比mmol/g为(8.2-24.8):1;所述的有机溶剂B为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一种或几种。
3.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于:所述极性溶剂为甲醇或乙醇中的任一种或两种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述的还原剂为二甲硫醚硼烷络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、硼氢化钠或氢化铝锂中的任一种。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述的脱水剂为甲磺酰氯、醋酸酐或氧化铝中的任一种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的任一种。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于:在步骤a中,所述反应温度为20-25℃。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于:在步骤a中,所述调节pH=1-2的方法为:缓慢滴加1mol/L的HCL溶液。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于:在步骤a中,所述分离纯化方法为:乙酸乙酯萃取有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥,浓缩,过滤即可。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法,其特征在于:在步骤b中,所述反应温度为20-25℃。
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2015
- 2015-07-30 CN CN201510459003.6A patent/CN106397444B/zh active Active
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