CN102070554B - 一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法。该方法是先将对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，并加入催化剂DMAP，然后与5-羟甲基噻唑进行缩合而得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品，将粗品用有机溶液和水进行重结晶而得到最终产品。本方法只需通过一步反应就可得到纯度大于98％的产品，而且较WO9414436中公开的制备方法中的78％总收率有了较大提高，较US5773625中公开的方法更容易实现工业化生产。另外，由于重结晶可采用工业级的有机溶液，因此更易于工业化生产，并且生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
利托那韦(Ritonavir)是一种用于治疗早期和进展期HIV-1感染的药物，最初由Abbott公司研制成功，1996年3月首次经美国FDA批准上市，其后在加拿大、英国、瑞士和几个南美国家相继批准使用，制剂包括胶囊和口服液等。(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐则是一种用于合成利托那韦的重要中间体。
文献WO9414436(1994)和US5541206(1996)中公开了一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其合成路线如下所示：
此方法是将5-羟甲基噻唑溶于一定量的二氯甲烷中，再加入过量的N-甲基吗啉作为催化剂，然后在上述溶液中滴加对硝基苯基氯甲酸酯，反应结束后将所得到的粗品用硅胶色谱柱进行纯化，最后将纯化后的(5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯溶于乙酸乙酯，并向溶液中通入氯化氢气体，(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐将从溶液中析出。该方法的总收率为78％，缺点是催化剂N-甲基吗啉的用量大，而且需要用硅胶色谱柱进行纯化，因此工业化生产难度大。
文献US5773625(1998)中公开了一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其合成路线如下所示：
该方法是对US5541206中公开的方法进行的改进，其是将对硝基苯基氯甲酸酯溶于乙酸乙酯中，然后加入少量的吡啶作为催化剂，反应24小时，再加入适量乙醇处理，产品收率为85％，纯度为93％(HPLC面积归一法)。虽然此方法制成的产品收率较高，操作过程简单，但缺点是该方法对溶剂乙酸乙酯的含水量要求较高(含水量≤0.03％)，因此需要单独对乙酸乙酯进行无水处理，这样就会增加工业化生产的难度，此外该文献中也没有提及产品纯化的方法。
综上所述，上述已有文献公开的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法在工业化生产时均存在缺点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种操作过程相对简单、工业化生产可行性高的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法包括按顺序进行下列步骤：
1)将作为原料的对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在-10～10℃的温度下搅拌0.5-1小时，然后加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶和5-羟甲基噻唑，反应10～40小时，得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品。
2)在10～70℃的温度下将上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品用有机溶剂进行重结晶，然后加入水以使产品缓慢析出，最后得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐。
本制备方法的合成路线如下：
所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲苯、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
所述的步骤1)中的对硝基苯基氯甲酸酯与5-羟甲基噻唑的重量比为1～3∶1。
所述的步骤1)中的N，N-二甲氨基吡啶与5-羟甲基噻唑的重量比为1∶10～100。
所述的步骤2)中的重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种。
本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法是先将对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，并加入催化剂DMAP，然后与5-羟甲基噻唑进行缩合而得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品，将粗品用有机溶液和水进行重结晶而得到最终产品。本方法只需通过一步反应就可得到纯度大于98％的产品，而且较WO9414436中公开的制备方法中的78％总收率有了较大提高，较US5773625中公开的方法更容易实现工业化生产。另外，由于重结晶可采用工业级的有机溶液，因此更易于工业化生产，并且生产成本低。
体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法进行详细说明。
实施例1：
1)在250mL的四口瓶中分别加入对硝基苯基氯甲酸酯(10g，0.05mol)和甲苯60ml，将上述混合液的温度降至-5-0℃，搅拌1小时，然后加入N，N二甲氨基吡啶(0.2g，0.0016mol)，在-5-0℃的温度下继续搅拌1小时，之后滴加5-羟甲基噻唑(5g，0.043mol)，1小时滴加完毕，然后缓慢升温至0-5℃并继续搅拌24小时，反应液中将有大量的白色固体析出，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到13g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品。
2)在250mL的单口瓶中加入上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品(13g，0.041mol)和50mL甲醇，将上述混合液的温度升至40-45℃，搅拌0.5小时，至白色固体全部溶解，然后缓慢滴加150ml的水，约1小时滴完，缓慢冷却至15-20℃，反应液中将析出大量的白色固体，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到12g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐，纯度为98.9％(HPLC面积归一法)，收率为92％。
实施例2：
1)在250mL的四口瓶中分别加入对硝基苯基氯甲酸酯(10g，0.05mol)和乙酸乙酯120ml，将上述混合液的降至-5-0℃，搅拌1小时，然后加入N，N二甲氨基吡啶(0.2g，0.0016mol)，在-5-0℃的温度下继续搅拌1小时，之后滴加5-羟甲基噻唑(5g，0.043mol)，约1小时滴加完毕，然后缓慢升温至3-8℃并继续搅拌24小时，反应液中将有大量的白色固体析出，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到13.6g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品。
2)在250mL的单口瓶中加入上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品(13.6g，0.043mol)和50mL甲醇，将上述混合液的温度升至40-45℃，搅拌0.5小时，至白色固体全部溶解，然后缓慢滴加150ml的水，约1小时滴完，缓慢冷却至15-20℃，反应液中将析出大量的白色固体，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到12.7g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐，纯度为99.3％(HPLC面积归一法)，收率为93％。
实施例3：
在250mL的单口瓶中加入由上述实施例2制得的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品(13.6g，0.043mol)和55mL乙醇，升温至50-55℃，搅拌0.5小时，至白色固体全部溶解，然后缓慢滴加150ml的水，约1小时滴完，缓慢冷却至15-20℃，反应液中将析出大量的白色固体，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到10.9g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐，纯度为98.1％(HPLC面积归一法)，收率为80％。
实施例4：
1)在250mL的四口瓶中分别加入对硝基苯基氯甲酸酯(15g，0.75mol)和乙酸乙酯120ml，将上述混合液的温度降至-5-0℃，搅拌1小时，然后加入N，N二甲氨基吡啶(0.2g，0.0010mol)，在-5-0℃的温度下继续搅拌1小时，之后滴加5-羟甲基噻唑(5g，0.043mol)，1小时滴加完毕，然后缓慢升温至0-5℃并继续搅拌24小时，反应液中将有大量的白色固体析出，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到14.2g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品。
2)在250mL的单口瓶中加入上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品(14.2g，0.045mol)和55mL甲醇，将上述混合液的温度升至40-45℃，搅拌0.5小时，至白色固体全部溶解，然后缓慢滴加150ml的水，约1小时滴完，缓慢冷却至15-20℃，反应液中将析出大量的白色固体，过滤，将白色固体在40-50℃的温度下真空干燥至恒重，得到11.3g(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐，纯度为98.2％(HPLC面积归一法)，收率为80％。
Claims (5)
1.一种(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括按顺序进行下列步骤：
1)将作为原料的对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂中，在-10～10℃的温度下搅拌0.5-1小时，然后加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶和5-羟甲基噻唑，反应10～40小时，得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品 ；
2)在10～70℃的温度下将上述(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐粗品用有机溶剂进行重结晶，然后加入水以使产品缓慢析出，最后得到(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲苯、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中的对硝基苯基氯甲酸酯与5-羟甲基噻唑的重量比为1～3∶1。
4.根据权利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中的N，N-二甲氨基吡啶与5-羟甲基噻唑的重量比为1∶10～100。
5.根据权利要求1所述的(5-噻唑基)甲基-(4’-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中的重结晶用有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Owner name: TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN WEIJIEKAIHUA TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20141105 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300192 NANKAI, TIANJIN TO: 300480 HANGU, TIANJIN |
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Effective date of registration: 20141105 Address after: 300480 No. 28, Qixia Road, Hangu modern industrial district, Tianjin economic and Technological Development Zone Patentee after: Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 300192, No. 3, building 2, Biomedical Engineering Research Institute, No. 236 Bai Causeway Road, Tianjin, Nankai District Patentee before: Tianjin Weijiekaihua Technology Co., Ltd. |
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Denomination of invention: Process for preparing (5- thiazole) methyl - (4 '- Nitro) phenyl carbonate hydrochloride Effective date of registration: 20160315 Granted publication date: 20121010 Pledgee: Ni Wenshuo Pledgor: Tianjin Weijie Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2016120000006 |
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Date of cancellation: 20200526 Granted publication date: 20121010 Pledgee: Ni Wenshuo Pledgor: TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: 2016120000006 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of (5-thiazolyl) methyl - (4 '- Nitro) phenyl carbonate hydrochloride Effective date of registration: 20200526 Granted publication date: 20121010 Pledgee: Zhongxinxing financial (Beijing) Investment Fund Management Co., Ltd Pledgor: TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000523 |
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