CN101362735B - 2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法。该方法以醇作为反应物和溶剂，加入1.0～1.5mol的氯甲酸苄基酯和等摩尔量的碱，以0.01～0.10mol的4-二甲氨基吡啶作催化剂，在-10～0℃反应1～2h，升温至0～15℃反应4～10h，过滤；滤液加入1.0mol的2-氨基-4-噻唑基乙酸酯，继续在此温度下反应12～24h，生成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯。该方法制备2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯，反应工序少，成本低，操作简便，三废少，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，涉及一种头孢菌素类抗生素的中间体的制备方法，具体涉及2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法。
背景技术
2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯为白色结晶粉末，易溶于二氯甲烷，氯仿等有机溶剂，常温下微溶于甲醇，乙酸乙酯、丙酮等溶剂。主要用作合成头孢布烯的原料，分子结构式如下：
其中R为甲基、乙基等
J.Chem.Soc.，1948，2240页叙述了以氨基噻唑乙酸乙酯为原料，在有机溶剂中与氯甲酸苄基酯反应制备2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯。该法使用吡啶作为缚酸剂，步骤多，成本高，即使升高温度收率也很低，并且处理废水成本高，另外粗产品需要精制才能得到合格的产品。
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1984，1227页叙述了以氨基噻唑乙酸乙酯为原料，在水相中以NaHCO3为缚酸剂与氯甲酸苄基酯反应制备2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯。该方法要使用大大过量(2.5倍)的氯甲酸苄基酯才能与氨基噻唑乙酸乙酯反应，成本较高，后处理的难度相应提高，应用于工业化生产并不现实。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的技术缺点，提供一种反应工序少，成本低，无废水排放的合成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的方法。
本发明2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法，其特征在于：是以醇作为反应物和溶剂，加入氯甲酸苄基酯和碱，以4-二甲氨基吡啶作催化剂与2-氨基-4-噻唑基乙酸酯反应制得。
具体工艺步骤如下：
以醇作为反应物和溶剂，加入1.0～1.5mol的氯甲酸苄基酯和等摩尔量的碱，以0.01～0.10mol的4-二甲氨基吡啶作催化剂，在-10～0℃反应1～2h，升温至0～15℃反应4～10h，过滤；滤液加入1.0mol的2-氨基-4-噻唑基乙酸酯，继续在此温度下反应12～24h，生成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯。
所述的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯为相应的甲酯或乙酯。
所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的一种或者几种；醇与2-氨基-4-噻唑基乙酸酯的质量比为5～15:1。
所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠中的一种或者几种。
以下结合典型的化学方程式说明本发明的原理：
其中Cbz为C6H5CH2OCO-，DMAP为4-二甲氨基吡啶。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
1、可以用其他碱替代吡啶，降低了生产成本；
2、不需对产品进行重结晶，产品可以直接达到要求，降低了溶剂用量；
3、整个生产过程中无废水排放，经济环保。
4、反应工序少，操作简便，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
实施例12-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯的制备
在一个500ml反应瓶中，加入200g乙醇，0.5g(4mmol)4-二甲氨基吡啶，8.3g
(105mmol)吡啶搅拌，降温至-5℃，加入17.9g(105mmol)氯甲酸苄基酯，继续反应2h，然后升温至10℃，反应8h，过滤。滤液投入18.6g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯，在此温度下搅拌反应18h，得到14.2g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯，收率44.4％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯计)。
实施例22-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯的制备
在一个500ml反应瓶中，加入86g甲醇，1.2g(10mmol)4-二甲氨基吡啶，10.1g(100mmol)三乙胺搅拌，降温至-10℃，加入17.1g(100mmol)氯甲酸苄基酯，继续反应2h，然后升温至15℃反应6h，过滤。滤液投入17.2g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯，在此温度下搅拌反应18h，得到10.7g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯，收率35.0％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯计)。
实施例32-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯的制备
在一个500ml反应瓶中，加入280g异丙醇，0.1g(1mmol)4-二甲氨基吡啶，15.9g(150mmol)Na2CO3搅拌，降温至0℃，加入25.6(150mmol)氯甲酸苄基酯，继续反应1h，然后升温至15℃反应4h，过滤。滤液投入18.6g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯，在此温度下搅拌反应12h，得到10.4g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯，收率32.7％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯计)。
实施例42-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯的制备
在一个500ml反应瓶中，加入200g甲醇，0.6g(5mmol)4-二甲氨基吡啶，8.7g(110mmol)吡啶搅拌，降温至-10℃，加入18.8g(110mmol)氯甲酸苄基酯，继续反应2h，然后升温至0℃反应10h，过滤。滤液投入18.6g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯，在此温度下搅拌反应24h，得到15.6g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯，收率48.7％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯计)。
Claims (4)
1.一种2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法，所述2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯为2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯或2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯，其特征在于：是以醇作为反应物和溶剂，加入氯甲酸苄基酯和碱，以4-二甲氨基吡啶作催化剂与2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯或2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯反应制得，其中所述醇采用甲醇、乙醇或异丙醇。
2.根据权利要求1所述的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法，其特征在于具体工艺过程为：
以醇作为反应物和溶剂，加入1.0～1.5mol的氯甲酸苄基酯和等摩尔量的碱，以0.01～0.10mol的4-二甲氨基吡啶作催化剂，在-10～0℃反应1～2h，升温至0～15℃反应4～10h，过滤；滤液加入1.0mol的2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯或2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯，继续在此温度下反应12～24h，生成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯或2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯。
4.根据权利要求1或2所述的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的醇与2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯或2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯的质量比为5～15∶1。
5.根据权利要求1或2所述的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠中的一种或者几种。
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