CN101967096B - 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101967096B
CN101967096B CN 201010269885 CN201010269885A CN101967096B CN 101967096 B CN101967096 B CN 101967096B CN 201010269885 CN201010269885 CN 201010269885 CN 201010269885 A CN201010269885 A CN 201010269885A CN 101967096 B CN101967096 B CN 101967096B
Authority
CN
China
Prior art keywords
propionic acid
reaction
compound
group
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 201010269885
Other languages
English (en)
Other versions
CN101967096A (zh
Inventor
邓勇
黄志雄
张慧
金晓董
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Priority to CN 201010269885 priority Critical patent/CN101967096B/zh
Publication of CN101967096A publication Critical patent/CN101967096A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101967096B publication Critical patent/CN101967096B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属药物化学领域，涉及结构式如下的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途。该类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸。
Figure DSA00000253021400011
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。

Description

3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。 
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。 
背景技术
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下： 
方法一： 
Figure BSA00000253021600012
该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(Ⅱ)。 
方法二： 
Figure BSA00000253021600021
该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。 
上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。 
发明内容
本发明的目的在于公开一类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)； 
本发明的另一目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)的制备方法； 
本发明的第三个目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。 
本发明提供的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)化学结构通式为： 
R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。 
本发明所提出的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)制备方法，是以易得的3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，所制得的3-[4-(烷氧基)苯基]丙 酸酯类化合物(I)可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下： 
Figure BSA00000253021600031
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。 
所用术语“取代苄基”是指苯环上被1～4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。 
对于上述合成路线，其具体步骤为： 
A)以3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)。 
所制得的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)可通过下述步骤制得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)： 
B)由步骤A)得到的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)； 
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)； 
D)由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)； 
E)也可由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，经水解反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)； 
F)由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)； 
G)也可由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。 
上述合成3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)和3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的方法具体描述如下： 
步骤A)：3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)；其中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；2-卤乙醛选自：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛，优选为：溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1，3-二噁烷；3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)：2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度为室温～180℃，优选为50℃～130℃；反应时间为1～48小时，优选为2～24小时。 
步骤B)：由步骤A)得到的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯 类化合物(2)；其中，反应所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；质子酸催化剂为：多聚磷酸(PPA)、H3PO4/P2O5的1∶1重量比混合物、浓硫酸，优选为多聚磷酸；Lewis酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3乙醚溶液，优选为AlCl3、ZnCl2、BF3；化合物(I)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～3.0；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；反应时间为0.5～48小时，优选为2～20小时。 
步骤C)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。 
步骤D)：由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)，在碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(3)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。 
步骤E)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，在碱性水溶液中水解，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。 
步骤F)：由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(4)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。 
步骤G)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH；化合物(2)与催化剂的 质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。 
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。 
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。 
实施例1 
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯(Ia)的制备 
在反应瓶中依次加入3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯18.1g(0.1mol)、溴代乙缩醛23.5g(0.12mol)、无水K2CO316.5g(0.12mol)和丙酮150ml，升温回流搅拌反应15h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿120ml中，依次用10％的氢氧化钠水溶液40ml、饱和NaCl水溶液40ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯28.16g，收率95.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：297.1[M+H]+。 
实施例2 
3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯(Ib)的制备 
操作同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸异丙酯替代，溴代乙缩醛用40％一氯乙醛水溶液替代，丙酮用N，N-二甲基甲酰胺替代，得3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯，收率80.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：251.0[M+H]+。 
实施例3 
3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯(Ic)的制备 
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸环己酯替代，溴代乙缩醛用2-(溴甲基)-1，3-二噁烷替代，丙酮用四氢呋喃替代，无水 K2CO3用吡啶替代，得3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯，收率91.8％；ESI-MS(m/z，+Q)：335.0[M+H]+。 
实施例4 
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯(Id)的制备 
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯替代，丙酮用乙腈替代，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯，收率97.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：373.0[M+H]+。 
实施例5 
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯(Ie)的制备 
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸-4-硝基苄酯替代，丙酮用甲苯替代，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯，收率93.7％；ESI-MS(m/z，+Q)：418.0[M+H]+。 
实施例6 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(2a) 
将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯29.64g(0.1mol)、多聚磷酸30.0g、1，2-二氯乙烷200ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5h，反应结束后，加入冰水100ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用10％碳酸钠水溶液50ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得淡黄色3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯17.77g，收率87.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：205.0[M+H]+。 
实施例7 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯(2b) 
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯替代，1，2-二氯乙烷用甲苯替代，多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得淡黄色3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯，收率82.6％；ESI-MS(m/z，+Q)：233.1[M+H]+。 
实施例8 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯(2c) 
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯替代，1，2-二氯乙烷用硝基甲烷替代，多聚磷酸用H3PO4/P2O51∶1重量比的混合物替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯，收率84.2％；ESI-MS(m/z，+Q)：273.0[M+H]+。 
实施例9 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯(2d) 
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯，收率86.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：281.0[M+H]+。 
实施例10 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯(2e) 
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯，收率85.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：326.0[M+H]+。 
实施例11 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(3a)的制备 
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯20.4g(0.1mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌溶解后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于60℃、常压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯的白色结晶20.0g，mp：29～32℃，收率97.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H4)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H，OCH2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH2CH2O)，2.89(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH2)，2.60(t，J＝8.4Hz，2H，CH2COOCH3)；ESI-MS(m/z，+Q)：207.0[M+H]+。 
实施例12 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯(3b)的制备 
操作过程同实施例11，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)2-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯；ESI-MS(m/z，+Q)：235.0[M+H]+。 
实施例13 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯(3c)的制备 
操作过程同实施例11，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)2-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯；ESI-MS(m/z，+Q)：275.0[M+H]+。 
实施例14 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备 
在反应瓶中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯5.16g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液250ml，回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶4.62g，mp：93～95℃，收率96.0％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H4)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H，OCH2)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2CH2O)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H，ArCH2)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H，CH2COOH)，hidden(COOH)；ESI-MS(m/z，-Q)：191.0[M-H]-。 
实施例15 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)的制备 
将3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯5.16g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液25ml，回流搅拌反应1h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取后用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸粉末固体4.42g，收率93.0％；ESI-MS(m/z，-Q)：189.0[M-H]-。 
实施例16 
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)的制备 
操作过程同实施例15，只是将3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯替代，氢氧化钠水溶液用碳酸钠水溶液替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸粉末固体，收率91.5％。 
实施例17 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备 
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸19.0g(0.1mol)、异丙醇80ml，室温搅拌溶解后，加入Raney Ni催化剂5.0g，反应瓶用氢气置换三次后，于40℃、0.1MPa氢压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率97.0％；1HNMR谱与实施例14一致。 
实施例18 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)的制备 
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯14.0g(0.05mol)、乙酸60ml，室温搅拌至均匀后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应12h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率95.0％；1HNMR谱与实施例14一致。 
实施例19 
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备 
操作过程同实施例18，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率91.0％；1HNMR谱与实施例14一致。 
本发明不限于上述实施例。 

Claims (7)

1.一类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物：
Figure FSB00001004809200011
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、苯环上被1～4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)；其中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、芳香烃、或乙腈；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；2-卤乙醛为：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛；3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)∶2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0；反应温度为室温～180℃；反应时间为1～48小时；
Figure FSB00001004809200012
式中：R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、苯环上被1～4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基。
3.如权利要求1所述化合物用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，其特征在于，包括如下步骤：
B)3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，
Figure FSB00001004809200021
式中R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、苯环上被1～4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基；
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)，
Figure FSB00001004809200022
式中：R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、苯环上被1～4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基；
D)由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)，
Figure FSB00001004809200023
E)或由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，经水解反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)，
Figure FSB00001004809200024
F)由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；
G)或由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。
4.如权利要求3所述3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法，其特征在于，
所述步骤B)中：反应所用溶剂为：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、己烷、庚烷、辛烷、芳香烃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃或石油醚；质子酸催化剂为：多聚磷酸、H3PO4/P2O5的1∶1重量比混合物、或浓硫酸；Lewis酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、或BF3乙醚溶液；化合物(I)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0；反应温度为0℃～150℃；反应时间为0.5～48小时；
所述步骤C)中：氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃、己烷、庚烷、或辛烷，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、或Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤D)中：所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(3)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃；水解时间为1～24小时；
所述步骤E)中：所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃；水解时间为1～24小时；
所述步骤F)中：氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃、己烷、庚烷、或辛烷，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、或Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(4)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤G)中：氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃、己烷、庚烷、或辛烷，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、或(C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃；氢化反应时间为1～48小时。
5.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(2)所示化学结构：
Figure FSB00001004809200041
式中R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、或苯环上被1～4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基；但R2不表示2，2-二甲基丙基。
6.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(4)所示化学结构：
7.如权利要求1、5或6所述任一化合物在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。
CN 201010269885 2010-09-02 2010-09-02 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN101967096B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010269885 CN101967096B (zh) 2010-09-02 2010-09-02 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010269885 CN101967096B (zh) 2010-09-02 2010-09-02 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101967096A CN101967096A (zh) 2011-02-09
CN101967096B true CN101967096B (zh) 2013-05-22

Family

ID=43546335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010269885 Expired - Fee Related CN101967096B (zh) 2010-09-02 2010-09-02 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101967096B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102627563B (zh) * 2012-03-26 2014-07-23 四川大学 邻苯二甲酸类化合物、其制备方法和用途
CN104370865A (zh) * 2014-11-24 2015-02-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 Heck反应合成3-( 2,3-二氢苯并呋喃-5-基) 丙酸的方法
CN104387349A (zh) * 2014-11-24 2015-03-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 格氏反应合成3-( 2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的方法
CN112745284B (zh) * 2020-12-28 2022-04-26 四川大学华西医院 一种天然查尔酮衍生物及其制备方法和用途
CN113402490B (zh) * 2021-03-29 2023-01-03 白银京宇新药业有限公司 一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101347423A (zh) * 2008-08-06 2009-01-21 蔡小华 2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物--新型ace抑制剂的合成及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101347423A (zh) * 2008-08-06 2009-01-21 蔡小华 2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物--新型ace抑制剂的合成及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101967096A (zh) 2011-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101665477B (zh) (e)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途
CN101967096B (zh) 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途
CN101654445B (zh) 用于制备雷美替胺的化合物、其制备方法和用途
CN101993407B (zh) 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
CN103108869A (zh) 制备氨基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的方法
CN100460396C (zh) 替米沙坦的中间体及其制备与应用
CN102382001B (zh) 一种邻氨基芳甲酸芳基酯衍生物的合成方法
EP3201171B1 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
CN102408337B (zh) (e)-3-[4-(烷氧基)苯基]丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途
CN102939285B (zh) 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(s)-4-(氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮的制备方法
CN102381961B (zh) 3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途
CN101544591B (zh) (e)-取代苯乙烯类化合物及其制备方法
CN102127007A (zh) 一种4-(n-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法
CN105461617A (zh) 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法
CN103709116B (zh) 一种4-(4-烷氧羰氨基)苯基-3-吗啉酮的制备方法
CN101648931A (zh) 一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法
TWI600680B (zh) A method of producing a narrow-dispersion polyalkylene glycol derivative having an amine group at the terminus and a method of producing a novel aldehyde-containing alcohol compound and an alkali metal salt thereof
CN102807516A (zh) 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法
CN102086147B (zh) 一种取代苯酚的制备方法
CN101735094B (zh) N-二羟烷基肉桂酰胺的制备方法
CN102070427B (zh) 一种氟鼠酮及其中间体的合成方法
CN102351734A (zh) 一种阿利克仑的制备方法
CN107892669A (zh) 一种通过借氢反应合成喹啉衍生物的方法
CN102060800B (zh) 一种5-氯-4-甲酰基噁唑的合成方法
CN100494178C (zh) 一种吡啶甲脒及其盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130522

Termination date: 20150902

EXPY Termination of patent right or utility model