TWI600680B - A method of producing a narrow-dispersion polyalkylene glycol derivative having an amine group at the terminus and a method of producing a novel aldehyde-containing alcohol compound and an alkali metal salt thereof - Google Patents

A method of producing a narrow-dispersion polyalkylene glycol derivative having an amine group at the terminus and a method of producing a novel aldehyde-containing alcohol compound and an alkali metal salt thereof Download PDF

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Description

末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法、與使用於此方法之新穎的含縮醛基之醇化合物及其鹼金屬鹽
本發明係有關於末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法、與使用於此方法之新穎的含縮醛基之醇化合物及其鹼金屬鹽。
近年來，在藥物遞送系統領域，使用由親水性鏈段與疏水性鏈段所形成的嵌段共聚物將藥物封入至高分子微胞的方法既經提出(例如參照專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3)。透過利用此方法，高分子微胞可發揮作為藥劑之載體的機能，能夠獲得包括在生物體內之藥劑的緩釋或對病變部位的集中投予的各種效果。
作為親水性鏈段，使用聚烷二醇骨架的實例經多次提出(例如參照專利文獻1~3)。具聚烷二醇骨架的化合物，非僅在生物體內的毒性較低，還可延遲在腎臟中的排泄。其結果，相較於不具聚烷二醇骨架的化合物，可延長在血中的滯留時間。因此，以聚烷二醇衍生物將藥劑 微胞化而使用時，可實現其投予量或投予次數的減少。
聚烷二醇衍生物當中末端具胺基之化合物可透過與α-胺基酸-N-羧酸酐的開環聚合反應而衍生成由聚烷二醇骨架與胺基酸骨架所構成的嵌段共聚物。而且，使用所得嵌段共聚物將藥劑封入至高分子微胞內的實例已多次被提出(例如茲參照專利文獻1~3)。
此種末端具胺基之聚烷二醇衍生物的合成方法亦為人所知(例如參照專利文獻4、5)。於此等方法中，係將一元醇的金屬鹽用於聚合起始劑進行環氧烷的聚合後，將聚合末端轉換為氫氧基，接著轉換為2-氰基乙氧基，再經過氰基的氫還原而最終衍生成含胺基之取代基(3-胺基-1-丙氧基)。
作為具胺基之聚烷二醇衍生物的合成方法，亦有採用還原胺化反應的合成例之報導。其係使用3,3-二乙氧基丙醇的鉀鹽進行環氧乙烷的聚合後，將所得聚合物的縮醛末端轉換為甲醯基，繼而透過還原胺化反應將聚合物末端衍生成胺基的方法(例如參照專利文獻6)。
對於末端具甲醯基之聚烷二醇，除上述之文獻以外尚有多個使用3,3-二乙氧基丙醇的鹼金屬鹽的合成例之報導(例如茲參照非專利文獻1、專利文獻7)。然，就此等方法而言，聚合反應的完成需要1日以上的時間、或高溫‧高壓下的條件。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2690276號公報
[專利文獻2]日本專利第2777530號公報
[專利文獻3]日本特開平11-335267號公報
[專利文獻4]日本專利號3050228號公報
[專利文獻5]日本專利號3562000號公報
[專利文獻6]國際公開第2008/71009號小冊
[專利文獻7]國際公開第2010/55866號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Bioconj. Chem. 1995, 6(2), 231-233.
如非專利文獻1或專利文獻7所揭示，可作為聚合起始劑使用的一元醇之金屬鹽通常不易完全溶解於THF，為了將金屬鹽溶解於聚合溶劑，則需有甲醇或乙醇等的助溶劑。然而，若此等醇存在於反應系統中，則無法避免聚合速度下降，為提升聚合速度則需要高溫或高壓等的嚴峻的反應條件。
又，一元醇通常含有微量的水分。若在含有水分的狀態下調製聚合起始劑來進行與環氧烷的聚合，則兩末端會生成屬副產物的氫氧基高分子化合物(以下簡稱為二醇聚合物)。當一元醇的沸點遠高於水時，透過在減 壓下進行脫水可減少含水量，然，由於末端為甲基時所使用的甲醇其沸點比水來得低，無法在減壓下進行脫水而去除水分。因此，使用甲醇調製金屬鹽來進行環氧烷的聚合時，無法避免二醇聚合物的生成。二醇聚合物由於結構或分子量等各物性與標的物相似，極難進行分離精製。在以雜質形式含有二醇聚合物的狀態下進行先前的反應時，若未選擇適當的反應條件，則會生成兩末端含有胺基之聚合物。若直接使用此種包含雜質的聚合物，由於會產生在聚合物微胞化劑的設計上無法獲得目標性能的可能性，因此，在進行聚合反應之際必須極力抑制水分。
在採用還原胺化反應的含有胺基之聚烷二醇衍生物的合成方法中，在溫和條件下之高效率的聚合、與二醇聚合物雜質的去除為必須之課題，而要求開發出能克服兩者的聚合方法。
本發明人等為達成上述目的而致力重複研究的結果發現，透過使用隨後詳述之新穎的化合物作為聚合起始劑，可實現在溫和條件下之環氧乙烷的聚合與二醇聚合物生成的抑制，最終可衍生成末端具胺基之狹分散聚乙二醇，而完成本發明。
亦即，本發明係提供一種方法，其為使用下述通式(2)所示之化合物作為聚合起始劑的以通式(7)表示之末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法， 上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或鉀；【化2】H2N-CH2-R2-(OCH2CH2)n-OR3 (7)上述通式(7)中，R2係如同對通式(2)所定義者，與通式(2)之R2相同；R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；n為1~450之整數；其係包含：a)使通式(2)所示之化合物與環氧乙烷反應的步驟；b)使前述步驟a)之反應生成物與通式(8)所示之化合物反應的步驟；及R3(OCH2CH2)kX (8)通式(8)中，R3係如同對通式(7)所定義者，與通式(7)之R3相同；k表示0~5之整數；X表示鹵素原子或離去基； c)將前述步驟b)之反應生成物還原性胺化的步驟。
又根據另一形態，本發明係提供一種包含下述[步驟1]~[步驟5]的以通式(7)表示之末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法；[步驟1]藉由使下述通式(2)所示之化合物在有機溶劑中與環氧乙烷反應，而得到下述通式(3)所示之化合物的步驟；
上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或鉀； 上述通式(3)中，R1、R2、M係如同對通式(2)所定義者，與通式(2)之R1、R2、m、及M相同；n為1~450之整數；k表示0~5之整數； [步驟2]藉由使上述通式(3)所示之化合物、與下述通式(8)所示之化合物反應，而得到下述通式(4)所示之化合物的步驟；R3(OCH2CH2)kX (8)上述通式(8)中，k係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之k相同；R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基，X表示鹵素原子或離去基； 上述通式(4)中，R1、R2、m及n係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之R1、R2、m及n相同；R3係如同對通式(8)所定義者，與通式(8)之R3相同；[步驟3]藉由使上述通式(4)所示之化合物，在酸觸媒下與水反應，而得到下述通式(5)所示之化合物的步驟； 上述通式(5)中，R2、R3、及n係如同對通式(4)所定義者，與通式(4)之R2、R3、及n相同；[步驟4]藉由使上述通式(5)所示之化合物與氨或者羥胺反應，而得到下述通式(6)所示之化合物的步驟；及 上述通式(6)中，R2、R3、及n係如同對通式(5)所定義者，與通式(5)之R2、R3、及n相同；R4表示氫原子或氫氧基；[步驟5]藉由進行上述通式(6)所示之化合物的還原反應，而得到下述通式(7)所示之化合物的步驟；【化8】H2N-CH2-R2-(OCH2CH2)n-OR3 (7)上述通式(7)中，R2、R3、及n係如同對通式(6)所定義者，與通式(6)之R2、R3、及n相同。
根據另一實施形態，本發明係有關於一種含縮醛基之醇化合物，其係以下述通式(1)表示； 通式(1)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數。
根據又一實施形態，本發明係有關於一種含縮醛基之醇化合物之金屬鹽，其係以下述通式(2)表示； 上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或者鉀。
透過採用本發明的末端具胺基之狹分散聚乙二醇衍生物之製造方法，能以較往昔更溫和的條件進行環氧乙烷的聚合，同時可抑制微量的水分所致之聚合物雜質的生成，可製造狹分散聚烷二醇衍生物。於此方法中，在聚烷二醇衍生物的精製及取出之際由於不需要凍結乾燥，能以工業規模製造聚烷二醇衍生物，而具有可實現設備或步驟之簡化等進一步的優點。再者，依本發明之製造方法所製造的聚烷二醇衍生物為狹分散性，在衍生成對藥物遞送系統領域屬有用之由親水性鏈段與疏水性鏈段所形成的嵌段共聚物之際，可極有利地使用。更者，本發明之新穎的含縮醛基之醇化合物及其鹼金屬鹽，在本發明之製造方 法中，由於可作為供替代以往之更有用的聚合起始劑使用，故極為有用。
根據一實施形態，本發明為一種末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法，包含下述所示[步驟1]、[步驟2]及將該[步驟2]之反應生成物還原胺化的步驟。或者，本發明較佳為包含以下的[步驟1]~[步驟5]。在本實施形態之製造方法所製造的末端具胺基之狹分散聚乙二醇衍生物係以下述通式(7)表示：【化11】H2N-CH2-R2-(OCH2CH2)n-OR3 (7)通式(7)中，R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或環狀的一價烴基；n為1~450之整數。
作為R2之碳數1~6之直鏈狀、分支狀的飽和之二價烴基的具體例，可舉出由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、正己基各者脫離一氫原子而成的基。
作為R3之碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的飽和或者不飽和之一價烴基的具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二 基、苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、均三甲苯基、乙烯基、烯丙基等，惟不特別限定。
n表示例如1~450之整數，較佳為n=10~400，更佳為n=20~350。在本說明書中，聚合物的分子量及分散度係指採用凝膠滲透層析法(以下簡稱為GPC)進行測定時的值。依本發明之製造方法所製造的以上述通式(7)表示之化合物為狹分散性，其分散度為例如1.0~1.4，更佳為1.0~1.3，再佳為1.0~1.2。
就以下之製造方法的各步驟中所使用之各化合物的選擇，可選擇所欲之R2、R3、及n，俾可獲得作為所欲之最終生成物的通式(7)之化合物。
在[步驟1]~[步驟5]之前，作為任意的選擇性步驟，可實施[前步驟1]及[前步驟2]。[前步驟1]及[前步驟2]為製造在[步驟1]~[步驟5]之聚乙二醇衍生物之製造方法中所使用的作為聚合起始劑的上述通式(2)所示之化合物、與作為其原料(起始物質)的上述通式(1)所示之化合物的步驟。在以下的實施形態之說明中係依循時間序，按[前步驟1]及[前步驟2]、[步驟1]~[步驟5]之順序進行說明。
[前步驟1]為進行下述通式(1)所示之化合物的合成的步驟。
上述通式(1)中，R1為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀、分支狀的二價烴基；m表示1~5之整數。
作為R1之一價烴基的具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二基等，惟不特別限定。又，R2之碳數1~6之直鏈狀、分支狀的二價烴基的具體例係如同對作為最終目標化合物的上述通式(7)所說明者。
上述通式(1)所示之化合物的製造可採用例如下述步驟來進行，惟非限定於此。舉例而言，縱使調換合成(1-1)的縮醛交換反應與合成(1-2)之使用乙酸鉀的取代反應之順序，亦能製造上述通式(1)所示之化合物。
R1、R2、m係如同對上述式(1)所定義者；R11及R12分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；X11表示鹵素原子或離去基。
在[前步驟1]之第一階段，在酸觸媒下進行縮醛之側鏈的交換反應，可得到通式(1-1)所示之化合物。在通式(1-0)所示之起始物質中，作為R11所示之一價烴基的具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二基等，惟不特別限定。
通式(1-1)所示之化合物中，X11為鹵素原子或離去基。作為鹵素原子的具體例，可舉出F、Cl、Br、I。作為離去基的具體例，可例示對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、醯氧基、苯氧基、烷氧基等，惟非限定於此等。
縮醛交換反應係在酸觸媒下，以無溶劑或視需求在適當的溶劑中，使通式(1-0)所示之起始物質、與通式R1(OCH2CH2)mOH所示之化合物反應。此時，藉由在加 熱下或減壓下餾去生成的R11OH使平衡向生成物側移動，可提升產率。通式R1(OCH2CH2)mOH所示之化合物的用量不特別限定，相對於例如作為反應基質之起始物質的莫耳數，為例如2~100當量，較佳為2~50當量，更佳為2~20當量。
作為使用之酸觸媒的具體例，可例示甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類、苯磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類等，惟非限定於此等。又，具體而言，亦可使用ORGANO(股)製Amberlyst系列等的固體酸。作為酸觸媒的用量，相對於例如作為反應基質之起始物質的莫耳數，例如為0.001~10當量，較佳為0.001~5當量，更佳為0.001~2當量。
進行縮醛交換反應時，可使用溶劑。作為此時之溶劑，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類或乙腈等，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言，不特別限定。溶劑的用量不特別限定，相對於例如作為反應基質之起始物質的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。反應可於例如室溫~100℃的溫度、較佳為50~80℃的溫度下進行，可視需求進行反應系統的冷卻及加熱。
縮醛交換反應的反應時間為例如0.1~100小時左右，較佳藉由氣相層析法(GC)或薄層層析法(TLC)等 加以追蹤而使反應完成。對反應的結果所得之包含通式(1-1)所示之化合物的反應混合物進行精製時可進行一般的水系後處理(aqueous work-up)，亦可視需求將反應中生成的鹽或不溶物過濾分離。又，可依據屬目標化合物之通式(1-1)所示之化合物的物性，利用蒸餾、層析、再結晶等的常見方法進行精製。
在[前步驟1]之第二階段，係使通式(1-1)所示之化合物與乙酸鉀反應。乙酸鉀的用量不特別限定，相對於作為反應基質之通式(1-1)所示之化合物的莫耳數，為例如1~20當量，較佳為1~10當量，更佳為1~5當量。反應可於適當的溶劑中實施。作為溶劑的具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙腈或N-甲基吡咯啶酮等，惟非限定於此等。
為提升反應速度，亦可添加碘化鈉、碘化鋰、碘化四甲銨等碘化物、溴化鈉、溴化鋰、溴化四甲銨等溴化物作為觸媒。添加觸媒時的添加量，相對於作為反應基質之通式(1-1)所示之化合物的莫耳數，為例如0.001~2當量，較佳為0.005~0.5當量。
第二階段之反應可於例如室溫~150℃之溫度下進行，可視需求進行反應系統的加熱及冷卻。反應時間係與第一階段相同，可為例如0.1~100小時左右。較佳藉由氣相層析法(GC)或薄層層析法(TLC)等加以追蹤而使反應完成。對反應的結果所得之包含通式(1-2)所示之化合物的反應混合物進行精製時，可進行一般的水系後處理 (aqueous work-up)，亦可視需求將反應中生成的鹽或不溶物過濾分離。又，可依據通式(1-2)所示之目標化合物的物性，利用蒸餾、層析、再結晶等的常見方法進行精製。
在[前步驟1]之第三階段，係在鹼觸媒存在下進行通式(1-2)所示之化合物、與通式R12OH所示之化合物的酯交換反應，而得到上述通式(1)所示之化合物。作為R12之一價烴基的具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、辛基、癸基、十二基等，惟非限定於此等。通式R12OH所示之化合物的用量不特別限定，相對於作為反應基質之通式(1-2)所示之化合物的莫耳數，為例如1~100當量，較佳為1~50當量，更佳為1~20當量。
作為第三階段所使用的鹼觸媒，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨等的氫氧化物類、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等的碳酸鹽類、甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等的金屬烷氧化物類、氫化鈉、氫化鉀等的金屬氫化物類、一級、二級、三級脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類、氨水等，惟非限定於此等。
作為一級脂肪族胺類，可例示甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、二級丁胺、三級丁胺、乙二胺等；作為二級脂肪族胺類，可例示二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁胺、二異丁胺、二- 二級丁胺等；作為三級脂肪族胺類，可例示三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三-二級丁胺等；作為混合胺類，可例示例如二甲基乙胺、甲基乙基丙胺、苯甲胺、苯乙胺、苯甲基二甲胺等；作為芳香族胺類及雜環胺類的具體例，可例示苯胺衍生物(例如苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、乙基苯胺、丙基苯胺、三甲基苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯胺、2,4-二硝基苯胺、2,6-二硝基苯胺、3,5-二硝基苯胺、N,N-二甲基甲苯胺等)、二苯基(對甲苯)胺、甲基二苯胺、三苯胺、苯二胺、萘胺、二胺基萘或吡啶衍生物(例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、4-(1-丁基戊基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙基吡啶、苯基吡啶、3-甲基-2-苯基吡啶、4-三級丁基吡啶、二苯基吡啶、苯甲基吡啶、甲氧基吡啶、丁氧基吡啶、二甲氧基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、2-(1-乙基丙基)吡啶、胺基吡啶、二甲基胺基吡啶等)等，惟非限定於此等。鹼觸媒的用量，相對於作為反應基質之通式(1-2)所示之化合物的莫耳數，為例如0.1~10倍量，較佳為0.5~5倍量。
進行酯交換反應之際，藉由在加熱下或減壓下餾去生成的CH3CO2R12使平衡向生成物側移動，可提升產率。又，實施反應之際，可使用溶劑。作為此時之溶劑的具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲 苯、二甲苯等芳香族烴類或乙腈等，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑的用量不特別限定，相對於作為反應基質之通式(1-2)所示之化合物的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。反應可於例如室溫~100℃的溫度、較佳為室溫~60℃的溫度下進行，可視需求進行反應系統的冷卻及加熱。
酯交換反應的反應時間可為例如0.1~100小時左右。較佳藉由氣相層析法(GC)或薄層層析法(TLC)等加以追蹤而使反應完成。對反應的結果所得之包含通式(1)所示之化合物的反應混合物進行精製時可進行一般的水系後處理(aqueous work-up)，亦可視需求將反應中生成的鹽或不溶物過濾分離。又，可依據屬目標化合物之通式(1)所示之化合物的物性，利用蒸餾、層析、再結晶等的常見方法進行精製。
在[前步驟2]，係藉由使上述通式(1)所示之化合物、與選自M、M+H-、及R21O-M+的鹼金屬化合物(式中，M表示鈉(Na)或鉀(K)，R21表示碳數1~6之一價烷基)反應，而得到下述通式(2)所示之化合物： R1、R2、m係如同對上述式(1)所定義者，M係如同對上 述鹼金屬化合物所定義者。
於[前步驟2]中，使其與通式(1)所示之化合物反應的鹼金屬化合物係指選自以M表示的鹼金屬、以M+H-表示的鹼金屬的氫化物、及以R21O-M+表示的一元醇的鹼金屬鹽(M表示鈉或者鉀，R21表示碳數1~6的一價烷基)所成之群中的物質。作為R21的具體例，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基等，惟非限定於此等。此反應中所使用之鹼金屬、M+H-或者R21O-M+的用量，相對於上述通式(1)所示之化合物的莫耳數，為0.5~3.0當量，較佳為0.8~2.0當量，更佳為0.9~1.5當量。
於[前步驟2]中，在合成上述通式(2)所示之化合物時，可視需求使用適當的溶劑。作為具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，惟非限定於此等。使用溶劑時，較佳使用利用金屬鈉等脫水劑進行蒸餾者。溶劑的含水率為例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。溶劑的用量不特別限定，相對於上述通式(1)所示之化合物的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。反應係於-78~100℃的溫度、較佳為0℃~所用之溶劑的回流溫度下進行，可視需求進行反應系統的冷卻及加熱。
諸如上述，使一元醇在含有水分的反應系統中調製聚合起始劑來進行與環氧烷的聚合時會生成作為副 產物的二醇聚合物。二醇聚合物極不易與標的物分離，若直接使用二醇聚合物或包含其所衍生之雜質的聚合物，無法獲得聚合物微胞化劑的目標性能的可能性極高。因此，進行聚合反應之際，需極力壓低包含通式(2)所示之化合物(聚合起始劑)之反應系統的水分。上述通式(1)所示之化合物，例如R1=甲基、R2=CH2CH2、m=1時沸點高達102℃(30Pa)，與水有充分的沸點差，因此，透過進行減壓乾燥可將水分離。此時，較佳在鹼金屬化合物的添加前，對通式(1)所示之化合物充分進行減壓乾燥後進行蒸餾，使含水率成為例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，再佳為5ppm以下而進行反應。
前步驟2結束後，較佳使其反應至前述通式(1)所示之化合物、與前述通式(2)所示之化合物的質量比率成為0：100~20：80。透過採用前述反應條件，可達成此質量比率。在本發明之前述步驟2中，可未100%生成通式(2)所示之鉀鹽，而殘留通式(1)所示之原料醇(1)(通式(1)所示之化合物的質量比率>0之場合)。其原因在於，縱使原料醇(1)無法完全轉換成鉀鹽(2)，其仍可作為鉀鹽(2)的溶劑發揮作用，使聚合順利地進行。或者，在原料醇(1)完全被消耗之場合(前述通式(1)所示之化合物、與前述通式(2)所示之化合物的質量比率為0：100之場合)，係如後述，有無需使用醇助溶劑即可實施步驟1的優點。
此外，上述之前步驟1、前步驟2為任意的選擇性步驟。其次，以上述通式(2)所示之化合物作為聚合 起始劑，實施環氧乙烷的聚合反應。
[步驟1]為使上述通式(2)所示之化合物在有機溶劑中完全溶解後，在例如30~60℃的反應溫度下使其與環氧乙烷反應的步驟。藉由步驟1，可得到下述通式(3)所示之化合物： 上述通式(3)中，R1、R2、M係如同對通式(2)所定義者，與通式(2)之R1、R2、m、及M相同；n為1~450之整數；k為0~5之整數。
[步驟1]係於有機溶劑中進行。特別是，較佳使用碳數4~10之環狀醚化合物作為有機溶劑。作為環狀醚化合物的具體例，可例示呋喃、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、2,3-二甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、1,2-亞甲二氧基苯、1,3-二氧戊烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷、4-甲基-1,3-二氧戊烷、2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷、3,4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、2,4-二甲基-1,3-二噁烷、1,4-苯并二噁烷、1,3,5-三噁烷、環氧環庚烷等，惟非限定於此等。又，亦可使用環狀醚化合物以外的有機溶劑，作為其具體例可例示苯、甲 苯、二甲苯等芳香族烴類、或二乙二醇二甲醚等直鏈狀或者分支狀之醚化合物，惟非限定於此等。[步驟1]所使用的有機溶劑可為單質溶劑，亦可組合二種以上使用，經組合時之化合物的組合、以及其混合比未予限定。
[步驟1]所使用的有機溶劑的量不特別限定，相對於使用之環氧乙烷的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~30倍量，更佳為3~20倍量。有機溶劑較佳使用例如利用金屬鈉等脫水劑進行蒸餾者。含水率為例如50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
向來，作為一般所使用之聚合起始劑的鈉鹽或鉀鹽通常不單獨溶於THF。此時，為進行均勻的聚合則需要甲醇或乙醇等的助溶劑。然，若此等醇存在於反應系統中，則無法避免聚合速度下降，為提升聚合速度則需要高溫或高壓等的嚴峻的反應條件。相對於此，由於本發明中作為聚合起始劑使用的通式(2)所示之新穎的含縮醛基之醇衍生物易溶於包含THF的環狀醚化合物，不需要醇類之助溶劑，而能夠進行溫和條件下的聚合，因此可有利地使用。從而，在本發明中，[步驟1]較佳為在不使用醇助溶劑下進行。
作為環氧乙烷向反應系統的添加方法，可對使通式(2)所示之化合物溶於有機溶劑中的反應系統一體添加，亦可逐次添加。或者，亦可將上述之有機溶劑中溶有環氧乙烷的溶液向反應系統滴下。聚合可於例如30~60℃的溫度下進行，惟較佳在40~60℃，更佳在45~ 60℃的溫度下實施。聚合反應的進行度可藉由GPC來追蹤，能以環氧乙烷的轉化率無變化的時點為終點。
[步驟2]為使上述通式(3)所示之化合物、與下述通式(8)所示之化合物反應的步驟。藉由步驟2，可得到下述通式(4)所示之化合物：R3(OCH2CH2)kX (8)上述通式(8)中，k係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之k相同，R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基，X表示鹵素原子或離去基； 上述通式(4)中，R1、R2、m及n係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之R1、R2、m及n相同；R3係如同對通式(8)所定義者，與通式(8)之R3相同。
R3之一價烴基的具體例係如同對上述式(7)所說明者，可選擇式(8)之R3，俾可獲得所欲之最終生成物中的R3。
通式(8)所示之化合物係使用k為0~5之整數的化合物。k=0的化合物有因低沸點而不易取用處理的情形、或毒性較高的情形，因此，較佳為k=1~5的化合物，甚而更佳為k=1~3的化合物。
於[步驟2]中，合成上述通式(4)所示之化合物之際，在[步驟1]之反應結束後的反應液(包含(3)的反應 液)中，可直接添加通式(8)所示之化合物，亦可視需求使通式(8)所示之化合物溶解於適當的溶劑中而使用。作為使用之溶劑的具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類。溶劑的用量不特別限定，相對於上述通式(8)所示之化合物的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。反應可於0~100℃的溫度、較佳為40~70℃的溫度下進行，可視需求進行反應系統的冷卻及加熱。使用之通式(8)所示之化合物的量，相對於上述通式(3)所示之化合物的莫耳數，為例如1~50當量，較佳為1~20當量，更佳為1~10當量。反應的進行度可藉由1H-NMR來追蹤，能以將反應液用水淬滅時所產生之源自氫氧基的峰消失的時點為終點。
[步驟2]之反應可透過使用鹼觸媒來加速。鹼觸媒可與上述前步驟1之第三階段中所例示者相同。鹼觸媒的用量，相對於上述通式(3)所示之化合物的莫耳數，為例如0.1~10倍量，較佳為0.5~5倍量。
於[步驟2]中，為了將通式(3)所示之化合物、與通式(8)所示之化合物的反應所生成的鹼金屬鹽分離，亦可進一步使用鹼吸附劑。作為較佳之鹼吸附劑，可使用合成矽酸鎂(例如協和化學工業公司製「KYOWAAD 600」)、合成矽酸鋁(例如協和化學工業公司製「KYOWAAD 700」)，惟非限定於此等。鹼吸附劑的用量，相對於通式(4)所示之化合物的質量為0.1~10倍量， 較佳為0.2~8倍量，更佳為0.3~6倍量。鹼吸附劑係於上述通式(3)所示之化合物、與通式(8)所示之化合物的反應結束之時點，向反應液直接投入，並使其反應0.5~6小時。反應結束後，可藉由過濾進行去除。
當通式(4)所示之化合物為固體時，可在轉移至次步驟前以固體取出而使用。此時，可將反應液直接或濃縮後向不良溶劑滴下來進行結晶。濃縮之際，通式(4)所示之化合物的濃度係調製成例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
進行濃縮之際，亦可溶劑取代成通式(4)所示之化合物的良溶劑而進行結晶。作為此時之良溶劑，可例示1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑取代後的濃度為例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
作為不良溶劑，可使用通式(4)所示之化合物的溶解性較低者，適合使用例如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等烴類或二乙醚、二異丙醚、二正丁醚等醚類。不良溶劑的用量不特別限定，相對於通式(4)所示之化合物的質量，係使用例 如5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量的溶劑。不良溶劑可單獨使用，此外亦可與其他的溶劑混合使用。作為混合的其他的溶劑，可例示乙酸乙酯、乙酸正丁酯、γ-丁內酯等酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等烴類、四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷等醚類、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等醇類、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等，惟非限定於此等。
於[步驟2]中，藉由結晶使固體析出後，亦可視需求進行固體的清洗，並進行精製。清洗所使用的溶劑較佳為與上述相同的不良溶劑，惟清洗溶劑的用量亦包含在內，不特別限定。藉由使所得固體在減壓下乾燥，能以固體取出通式(4)所示之化合物。
在[步驟3]以後，藉由將步驟2之反應生成物還原胺化，即得到通式(7)所示之化合物。於步驟3中，具體而言，使上述通式(4)所示之化合物在酸觸媒下與水反應，可合成下述通式(5)所示之化合物。
上述通式(5)中，R2、R3、及n係如同對通式(4)所定義者，與通式(4)之R2、R3、及n相同。
合成上述通式(5)所示之化合物的反應係在酸 觸媒下，以無溶劑或視需求在適當的溶劑中，使上述通式(4)所示之化合物與水反應。此時，較佳在加熱下或減壓下餾去生成的R1O(CH2CH2O)mOH。其原因在於，藉著使平衡向生成物側移動，可提升產率。水的用量不特別限定，相對於上述通式(5)的莫耳數，為例如2~3,000當量，較佳為500~2,000當量，更佳為1000~2000當量。
作為[步驟3]之反應所使用之酸觸媒的具體例，可例示甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類、苯磺酸、對甲苯磺酸等磺酸類等，惟非限定於此等。又，具體而言，可使用ORGANO(股)製Amberlyst系列等的固體酸。作為酸觸媒的用量，相對於作為反應基質之通式(4)所示之化合物的莫耳數，為例如0.01~1000當量，較佳為0.01~500當量，更佳為0.01~200當量。
於[步驟3]中合成上述通式(5)所示之化合物之際，亦可視需求使用適當的溶劑。此時，可將先前步驟2中所得之固體狀的通式(4)所示之化合物溶解於溶劑後，使其與水反應。作為使用之溶劑的具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，溶劑的用量不特別限定，相對於上述通式(5)所示之化合物的質量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。
當通式(5)所示之化合物為固體時，可在轉移 至次步驟前以固體取出而使用。此時，可將反應液直接或濃縮後向不良溶劑滴下來進行結晶。濃縮之際，通式(5)所示之化合物的濃度係調製成例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
進行濃縮之際，亦可溶劑取代成通式(5)所示之化合物的良溶劑而進行結晶。作為此時之良溶劑，可舉出與步驟2中所例示之良溶劑相同者，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑取代後的濃度為例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，再佳為20~40質量%。
作為不良溶劑，可使用通式(5)所示之化合物的溶解性較低者。作為不良溶劑，可舉出與步驟2中所例示之不良溶劑相同者，惟非限定於此等。不良溶劑的用量不特別限定，相對於通式(5)所示之化合物的質量，係使用例如5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量的溶劑。不良溶劑可單獨使用，此外亦可與其他的溶劑混合使用。作為混合的其他的溶劑，可舉出與步驟2中所例示之其他的溶劑相同者，惟非限定於此等。
於[步驟3]中，藉由結晶使固體析出後，亦可視需求進行固體的清洗，並進行精製。清洗所使用的溶劑較佳為與上述相同的不良溶劑，惟清洗溶劑的用量亦包含在內，不特別限定。藉由使所得固體在減壓下乾燥，能以固體取出通式(5)所示之化合物。
[步驟4]中，藉由使上述通式(5)所示之化合物、與氨或者羥胺反應，可得到下述通式(6)所示之化合物： 上述通式(6)中，R2、R3、及n係如同對通式(5)所定義者，與通式(5)之R2、R3、及n相同；R4表示氫原子或氫氧基。
合成上述通式(6)所示之化合物的反應係以無溶劑或視需求在適當的溶劑中，使上述通式(5)所示之化合物與氨或者羥胺反應。作為該反應中所使用的氨，適合使用液化氨或氨的甲醇溶液等。羥胺較佳使用鹽酸鹽。氨或者羥胺的用量不特別限定，相對於上述通式(5)所示之化合物的莫耳數，為例如1~20當量，較佳為1~10當量，更佳為1~5當量。
於[步驟4]中，合成上述通式(6)所示之化合物之際，可使先前步驟3中所得之通式(5)所示之化合物的反應液直接與氨或者羥胺反應，亦可視需求使用適當的溶劑。使用溶劑時，可將先前步驟3中所得之固體狀的通式(5)所示之化合物溶解於溶劑後，使其與氨或者羥胺鹽酸鹽反應。作為使用之溶劑的具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類。溶劑的用量不特別限定，相對於上述通式(6)所示之化合物的質 量，為例如1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。
當通式(6)所示之化合物為固體時，可在轉移至次步驟前以固體取出而使用。此時，係將反應液直接或濃縮後向不良溶劑滴下來進行結晶。濃縮之際，通式(6)所示之化合物的濃度係調製成10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
進行濃縮之際，亦可溶劑取代成通式(6)所示之化合物的良溶劑而進行結晶，作為此時之良溶劑，可舉出與步驟2中所例示之良溶劑相同者，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑取代後的濃度為例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，再佳為20~40質量%。
作為不良溶劑，可使用通式(6)所示之化合物的溶解性較低者。作為不良溶劑，可舉出與步驟2中所例示之不良溶劑相同者，惟非限定於此等。不良溶劑的用量不特別限定，相對於通式(6)所示之化合物的質量，係使用例如5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量的溶劑。不良溶劑可單獨使用，此外亦可與其他的溶劑混合使用。作為混合的其他的溶劑，可舉出與步驟2中所例示之其他的溶劑相同者，惟非限定於此等。
於[步驟4]中，藉由結晶使通式(6)所示之化合物的固體析出後，亦可視需求進行固體的清洗，並進行精 製。清洗所使用的溶劑較佳為與上述相同的不良溶劑，惟清洗溶劑的用量亦包含在內，不特別限定。藉由使所得固體在減壓下乾燥，能以固體取出通式(6)所示之化合物。
於[步驟5]中，藉由進行上述通式(6)所示之化合物的還原反應，可得到上述通式(7)所示之化合物。
於[步驟5]中，進行上述通式(6)所示之化合物的還原反應之際，可使先前步驟4中所得之通式(6)所示之化合物的反應液直接反應，亦可視需求添加碳數1~5的一元醇或一元羧酸或者彼等的混合物來進行還原反應。再者，亦可將先前步驟4中所得之固體狀的通式(6)所示之化合物溶解於一元醇或一元羧酸或者彼等的混合物後，再進行還原反應。作為使用之一元醇，可列示甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二級丁醇、三級丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇等；作為一元羧酸可例示甲酸、乙酸、丙酸等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑的用量不特別限定，相對於上述通式(6)的莫耳數，係使用例如10~3000當量，較佳為100~2000當量，更佳為300~1000當量的溶劑。又，基於較佳使用相對於胺基成過量的羧酸等觀點，相對於上述通式(6)的莫耳數，特佳使用包含300~3000當量的一元羧酸的溶劑。
在藉由C=N雙鍵的氫還原反應而生成胺基的反應中，生成的一級胺會與C=N雙鍵反應，生成作為副產物的二級及三級胺，惟，若反應溶劑使用羧酸，因透過 與生成的一級胺發生中和反應，可抑制二級及三級胺的生成之故。又，由於一元醇在精製時易於去除，可較佳地使用，更佳使用此兩者。
還原反應係使用氫化觸媒，在氫氣環境下進行。使用的觸媒可為一般所使用的氫化觸媒，不特別限定，適合使用例如鈀碳10%(東京化成工業(股))、雷氏鈷觸媒(NIKKO RICA(股)製「R-400」)、雷氏鎳觸媒(NIKKO RICA(股)製「R-211」、「R-2311」)、金-鈀擔持觸媒(N.E.CHEMCAT(股)製「NTA-25」)等。觸媒的用量，相對於通式(6)所示之化合物質量，為例如0.1~5倍量，較佳為0.2~3倍量，更佳為0.3~2倍量，惟非限定於此等。
未使用羧酸作為反應溶劑時，以抑制二級及三級胺的生成為目的，亦可對反應系統添加液體氨、氨水、氨的甲醇溶液等。作為此時之氨的添加量，相對於通式(6)所示之化合物的質量，為例如0.1~100倍量，較佳為0.2~80倍量，更佳為0.3~60倍量，惟非限定於此等。
氫還原反應的反應溫度為例如0~150℃，較佳為20~130℃，更佳為30~110℃。反應可藉由NMR加以追蹤，以轉化率無變化的時點為終點。反應結束後，可藉由過濾來進行使用之觸媒的去除。
通式(7)所示之化合物，可藉由將反應液溶劑取代成通式(7)所示之化合物的良溶劑向不良溶劑滴下，進行結晶而加以精製。作為此時之良溶劑，可舉出與步驟 2中所例示之良溶劑相同者，惟非限定於此等。此等溶劑可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。此時，就混合比而言不特別限定。溶劑取代後的濃度為例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。濃縮之際，通式(7)所示之化合物的濃度係調製成例如10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
作為不良溶劑，可使用通式(7)所示之化合物的溶解性較低者。作為不良溶劑，可舉出與步驟2中所例示之不良溶劑相同者，惟非限定於此等。不良溶劑的用量不特別限定，相對於通式(7)所示之化合物的質量，係使用例如5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量的溶劑。不良溶劑可單獨使用，此外亦可與其他的溶劑混合使用。作為混合的其他的溶劑，可舉出與步驟2中所例示之其他的溶劑相同者，惟非限定於此等。
於[步驟5]中，藉由結晶使固體析出後，亦可視需求進行固體的清洗，並進行精製。清洗所使用的溶劑較佳為與上述相同的不良溶劑，惟清洗溶劑的用量亦包含在內，不特別限定。藉由使所得固體在減壓下乾燥，能以固體取出通式(7)所示之化合物。
[步驟5]結束後，作為任意的選擇性步驟，亦可實施使用強酸性陽離子交換樹脂來分離通式(7)所示之化合物以外的雜質的步驟。亦即，藉由使[步驟5]之粗製生成物與強酸性陽離子交換樹脂反應後，以水或碳數1~ 5的一元醇清洗強酸性陽離子交換樹脂，可分離通式(7)所示之目的化合物以外的物質。
作為強酸性陽離子交換樹脂的具體例，適合使用ORGANO(股)製Amberlyst系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、ORGANO(股)製Amberjet系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製DIAION系列(例如SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、Dow Chemical(股)製DOWEX系列(50W×2 50-100、50W×2 100-200、50W×4 100-200、50W×8 50-100、50W×8 100-200、50W×8 200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等，惟非限定於此等。作為強酸性陽離子交換樹脂的用量，為通式(7)所示之化合物的質量的例如1~50倍量，較佳為1~30倍量，更佳為1~20倍量。
使用強酸性陽離子交換樹脂時，亦可事先對強酸性陽離子交換樹脂以酸性化合物實施處理後使用。此係因強酸性陽離子交換樹脂通常以磺酸之鹼金屬鹽的狀態販售，透過以酸性化合物事先實施處理而使用，使環酸基再生，可提高反應效率之故。此時，作為使用的酸性化合物，可例示鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等無機酸類等，惟非限定於此等。此等酸性化合物的用量為強酸性陽離子交換樹脂的質量的例如1~15倍量，較佳為1~10倍量，更佳為1~8倍量。對強酸性陽離子交換樹脂以酸性 化合物實施處理後，藉由水洗從樹脂中分離酸性化合物，並視需求以甲醇或乙醇等水溶性有機溶劑將水分離。
強酸性陽離子交換樹脂與[步驟5]中所得之粗製生成物的反應，可舉出對填充有離子交換樹脂的管柱流通粗製生成物溶液使其吸附的方法、或在填充有樹脂的匣體與實施[步驟5]的反應槽之間使粗製生成物溶液循環的方法等，就反應之方法而言不特別限定。
將吸附有通式(7)所示之化合物的強酸性陽離子交換樹脂，以水或碳數1~5的一元醇清洗，可分離標的物以外的化合物。作為碳數1~5的一元醇，可例示甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二級丁醇、三級丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇等，惟非限定於此等。進行清洗之際，可單獨使用水或一元醇，亦可使用水與一種以上的醇的混合物、或二種以上的醇的混合物。此時，就混合比而言不特別限定。使用之水或碳數1~5的一元醇的用量不特別限定，相對於使用之強酸性陽離子交換樹脂的質量，為例如1~30倍量，較佳為1~20倍量，更佳為1~10倍量。
藉由使吸附有通式(7)所示之化合物的強酸性陽離子交換樹脂，在水或碳數1~5的一元醇中與鹼性化合物反應，可由水或一元醇中萃取出通式(7)所示之化合物。進行反應之際，可單獨使用水或一元醇，亦可使用水與一種以上的醇的混合物、或二種以上的醇的混合物。此時，就混合比而言不特別限定。作為使強酸性陽離子交換 樹脂與鹼性化合物反應的方法，可舉出對填充的管柱流通鹼性化合物的溶液使其反應的方法、或在填充有樹脂的匣體與實施[步驟5]的反應槽之間使鹼性化合物的溶液循環的方法等，就反應之方法而言不特別限定。
作為使用之一元醇，可例示甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二級丁醇、三級丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇等。水或一元醇的用量不特別限定，相對於使用之強酸性陽離子交換樹脂的質量，為例如1~30倍量，較佳為1~20倍量，更佳為1~10倍量。
作為鹼性化合物，適合使用可溶於水或有機溶劑的氨(例如氨水或氨的甲醇溶液等)，一級、二級、三級脂肪族胺類、混合胺類、芳香族胺類、雜環胺類等均可使用。作為一級脂肪族胺類，可例示甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、異丁胺、二級丁胺、三級丁胺、乙二胺等；作為二級脂肪族胺類，可例示二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁胺、二異丁胺、二-二級丁胺等；作為三級脂肪族胺類，可例示三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三-二級丁胺等；作為混合胺類，可例示例如二甲基乙胺、甲基乙基丙胺、苯甲胺、苯乙胺、苯甲基二甲胺等；作為芳香族胺類及雜環胺類的具體例，可例示苯胺衍生物(例如苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、乙基苯胺、丙基苯胺、三甲基苯胺、2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、4-硝基苯 胺、2,4-二硝基苯胺、2,6-二硝基苯胺、3,5-二硝基苯胺、N,N-二甲基甲苯胺等)、二苯基(對甲苯)胺、甲基二苯胺、三苯胺、苯二胺、萘胺、二胺基萘或吡啶衍生物(例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、4-(1-丁基戊基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙基吡啶、苯基吡啶、3-甲基-2-苯基吡啶、4-三級丁基吡啶、二苯基吡啶、苯甲基吡啶、甲氧基吡啶、丁氧基吡啶、二甲氧基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、2-(1-乙基丙基)吡啶、胺基吡啶、二甲基胺基吡啶等)等，惟非限定於此等。又，作為鹼性化合物亦可使用氫氧化鉀或氫氧化鈉等的鹼水溶液。鹼性化合物的用量，相對於使用之樹脂的質量，為例如0.1~100倍量，較佳為0.1~10倍量，更佳為0.1~5倍量。
如此，藉由實施本發明之前步驟1、前步驟2及步驟1~5，可製造通式(7)所示之末端具胺基之狹分散聚乙二醇衍生物。根據另一態樣，本發明係有關於一種依上述製造方法所得到的通式(7)所示之末端具胺基之狹分散聚乙二醇衍生物。
根據又一態樣，本發明係有關於一種作為供使用於上述末端具胺基之狹分散聚乙二醇衍生物之製造方法的聚合起始劑而使用的上述通式(2)所示之新穎的含縮醛基之醇化合物之金屬鹽。或者，係有關於一種作為聚合起始劑之原料(起始物質)使用的上述通式(1)所示之新穎的含縮醛基之醇化合物。
此等化合物的定義以及製造方法、使用方法，由於在上述聚乙二醇衍生物之製造方法中既已詳述，故省略其說明。
[實施例]
以下，示出實施例及比較例對本發明具體加以說明，惟本發明不限於下述實施例。此外，在實施例中的分子量的表記中，重量平均分子量(Mw)及數量平均分子量(Mn)的數值係藉由GPC以聚乙二醇換算值測定所得的值。此外，GPC係以下述條件進行測定。
管柱：TSKgel SuperAWM-H、SuperAW-3000
展開溶劑：DMF(溴化鋰0.01mol/L溶液)
管柱烘箱溫度：60℃
樣品濃度：0.20wt%
樣品注入量：25μl
流量：0.3ml/min
[合成例1]式(1)所示之化合物的合成 [合成例1-1]式(1-1)所示之化合物的合成
對500mL的四口燒瓶中投入攪拌子後，饋入50.08g之3-氯丙醛二乙基縮醛、200g之2-甲氧基乙醇、0.38g之Amberlyst(註冊商標)15DRY(ORGANO(股)製)，一面在油浴溫度70℃、內壓100mmHg的條件下減壓餾去生成的乙醇一面使其反應2小時。濾除Amberlyst觸媒後，以己烷 萃取出標的物，再進行蒸餾而得到式(1-1)所示之化合物(產率78.0%)。以下示出反應路徑圖。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ=1.97(2H，q)，3.24(6H，s)，3.43(4H，t)，3.51-3.56(2H，m)，3.59-3.68(4H，m)，4.69(1H，t)ppm。
沸點：76℃(0.23mmHg)。
[合成例1-2]式(1-2)所示之化合物的合成
對500mL的四口燒瓶中投入攪拌子後，饋入44.41g式(1-1)所示之化合物、36.0g乙酸鉀、133.0g之N-甲基吡咯啶酮，在115℃下使其反應5小時。以乙酸乙酯萃取出標的物，而得到式(1-2)所示之化合物的粗製生成物(粗產率73.1%)。以下示出反應路徑圖。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ=1.83(2H，q)，1.99(3H，s)，3.23(6H，s)，3.42(4H，t)，3.48-3.54(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.00(2H，t)，4.63(1H，t)ppm。
[合成例1-3]式(1)所示之化合物的合成
對1L的四口燒瓶中投入攪拌子後，饋入33.30g式(1-2)所示之化合物、0.44g碳酸鉀、133g甲醇，在室溫下使其反應2小時。將標的物以蒸發器濃縮後，再進行蒸餾而得到式(1)所示之化合物(產率90.9%)。以下示出反應路徑圖。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ=1.66(2H，q)，3.23(6H，s)，3.40-3.44(6H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.58-3.64(2H，m)，4.37(1H，t)，4.63(1H，t)ppm。
沸點：102℃(0.23mmHg)。
[合成例2]通式(2)所示之化合物的合成
在氮氣環境下的手套箱內，對100mL三口燒瓶中投入氫化鉀(關東化學(股)製；礦油狀)，以己烷清洗後，進行約2小時真空乾燥而得到1.12g的氫化鉀。對燒瓶內以注射器添加21.46g蒸餾THF，在常溫下滴下6.05g式(1)所示之化合物。在常溫下攪拌1小時後，在45℃下進行30分鐘攪拌，而得到27.82g(1.03mmol/g)式(2)所示之化合物的THF溶液。以下示出反應路徑圖：
[合成例3]通式(3)所示之化合物的合成
對連結有溫度計、滴液漏斗、戴氏冷凝器的500mL四口燒瓶中投入攪拌子。使裝置內的真空度保持於10Pa以下後，使用油浴及熱風機對裝置內加熱，以去除系統內的水分。其後，在氮氣氣流下對2L四口燒瓶內添加1.69g式(2)所示之化合物的THF溶液與140g蒸餾THF。對滴液漏斗投入20g環氧乙烷與40g蒸餾THF，向500mL四口燒瓶內逐次少量地滴下。確認500mL四口燒瓶內的溫度呈穩定後，在45~50℃下進行8小時熟成。以下示出反應路徑圖。
反應結束後，移除油浴，將反應系統冷卻至室溫。對所得反應液少量取樣，用乙酸予以淬滅進行GPC測定的結果，Mw=6,100、Mw/Mn=1.04。
[合成例4]通式(4)所示之化合物的合成
對通式(3)所示之化合物的反應液中添加2.41g之2-溴 乙基甲基醚、10.5mL三級丁氧化鉀的THF溶液(1mol/L)，一面使其回流5小時一面加以攪拌。將反應液冷卻後，予以濃縮至25wt%，再將濃縮液轉移至滴液漏斗。對置入有攪拌子的500mL燒杯中投入201g之乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(體積比1：1)，向其中以10分鐘滴下濃縮液後，進行20分鐘熟成。將生成的白色粉末過濾後，將粉末移回至原本的燒杯，以99g之乙酸乙酯與己烷的混合溶劑進行20分鐘清洗，再度實施同樣的清洗操作1次。以下示出反應路徑圖。
將所得白色粉末真空乾燥的結果，得到18.6g的聚合物(4)。進行GPC測定的結果，Mw=6,000、Mw/Mn=1.05。
[合成例5]通式(7A)所示之化合物的合成
對100mL的四口燒瓶中投入攪拌子後，饋入3.0g式(4)所示之化合物、8.0g乙酸、16.0g的水，在40℃下使其反應6小時。其後，添加0.18g羥胺鹽酸鹽、0.23g乙酸鈉、2.0g的水，進行1小時攪拌。將反應液轉移至高壓釜中，投入30g乙酸、30g甲醇、1.2g鈀碳觸媒後，封入氫 氣(壓力=10kg/cm2)，在室溫下進行3小時反應。將壓力回升至大氣壓後，濾除觸媒。將濾液轉移至100mL茄形燒瓶，添加30g甲苯後，使用旋轉蒸發器進行溶劑取代，再將析出的鹽藉由過濾去除。其後，將通式(7A)所示之化合物的固體含量濃度調整成25wt%。
對置入有攪拌子的100mL燒杯中投入30g之乙酸乙酯與己烷的混合溶劑(體積比1：1)，向其中以5分鐘滴下濃縮液後，進行20分鐘熟成。將生成的白色粉末過濾後，將粉末移回至原本的燒杯，以15g之乙酸乙酯與己烷的混合溶劑進行20分鐘清洗，再度實施同樣的清洗操作1次。
將所得白色粉末真空乾燥的結果，得到2.5g的聚合物(7A)。進行GPC測定的結果，Mw=5,700、Mw/Mn=1.05。
【化25】H2N-CH2CH2CH2-(OCH2CH2)n-OCH3 (7A)Mw：5,700
[合成例6]通式(7B)~(7F)的合成
除改變[合成例3]中的通式(2)所示之化合物、環氧乙烷、聚合溶劑的比以外均進行大致相同的操作，由此合成出聚合物(7B)~(7F)。茲將分析結果示於表1。
【化26】H2N-CH2CH2CH2-(OCH2CH2)n-OCH3 (7B-7F)Mw：7,600-12,400
[合成例7]通式(7G)~(7J)的合成
除改變[合成例4]中的基質(2-溴乙基甲基醚)以外均進行大致相同的操作，由此合成出通式(7G)~(7J)所示之化合物。茲將分析結果示於表2。
[比較合成例]
對連結有溫度計、滴液漏斗、戴氏冷凝器的500mL 四口茄型燒瓶中投入攪拌子、及0.07g作為聚合起始劑的甲氧化鉀(關東化學(股)製)，使裝置內的真空度保持於10Pa以下後，使用油浴及熱風機對裝置內加熱，以去除系統內的水分。
其後，在氮氣氣流下對四口燒瓶內投入40μL甲醇(東京化成工業(股)製)及140g蒸餾THF，在室溫下進行攪拌至甲氧化鉀完全溶解為止。
對滴液漏斗內投入35g環氧乙烷與60g蒸餾THF的混合溶液，將內溫保持於35℃以下同時向四口燒瓶內逐次少量地滴下。全部量滴下後，將內溫保持於50℃以下同時進行80小時攪拌。
確認環氧乙烷的轉化率無變化後，對燒瓶內添加0.06g乙酸。利用氮氣通氣(nitrogen bubbling)去除環氧乙烷後，將反應液轉移至500mL茄型燒瓶，使用旋轉蒸發器將反應液濃縮至固體析出為止。將23g之聚合物的粗製生成物再溶解於46g甲苯後，向滴液漏斗移送。對置入有攪拌子的500mL燒杯中投入138g異丙醚，使用滴液漏斗以10分鐘滴下聚合物溶液後，進行20分鐘熟成。將生成的白色粉末過濾後，將粉末移回至原本的燒杯，以69g異丙醚進行20分鐘清洗，再次實施同樣的清洗操作2次。
將所得白色粉末真空乾燥的結果，得到18.54g的聚合物(比較聚合物1)。進行GPC測定的結果，Mw=7,200、Mw/Mn=1.16。
在合成例3~5及比較合成例中，可知相對於後者需要高達80小時的聚合時間，前者透過使用THF可溶的聚合起始劑，在8小時以內即完成聚合反應。亦即，藉由本發明之手法可實現溫和條件下之環氧乙烷的聚合。又，於聚合物的精製之際由於不使用凍結乾燥，能以簡便的方法進行聚合物的製造。
[產業上可利用性]
使用本發明之方法所製成的高分子化合物可作為合成以藥物遞送系統領域為首的醫藥品或化妝品等用途中使用的嵌段共聚物時的起始原料廣泛地使用。

Claims (8)

  1. 一種方法，其為使用下述通式(2)所示之化合物作為聚合起始劑的以通式(7)表示之末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法， 上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或鉀；【化2】H2N-CH2-R2-(OCH2CH2)n-OR3 (7)上述通式(7)中，R2係如同對通式(2)所定義者，與通式(2)之R2相同；R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；n為1~450之整數；其係包含：a)使通式(2)所示之化合物與環氧乙烷反應的步驟；b)使該步驟a)之反應生成物與通式(8)所示之化合物反應的 步驟；及R3(OCH2CH2)kX (8)通式(8)中，R3係如同對通式(7)所定義者，與通式(7)之R3相同；k表示0~5之整數；X表示鹵素原子或離去基；c)將該步驟b)之反應生成物還原性胺化的步驟。
  2. 一種方法，其為包含下述[步驟1]~[步驟5]的以通式(7)表示之末端具胺基之狹分散聚烷二醇衍生物之製造方法，其係包含：[步驟1]藉由使下述通式(2)所示之化合物在有機溶劑中與環氧乙烷反應，而得到下述通式(3)所示之化合物的步驟； 上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或鉀； 上述通式(3)中，R1、R2、m、及M係如同對通式(2)所定義者，與通式(2)之R1、R2、m、及M相同；n為1~450之整數；k表示0~5之整數；[步驟2]藉由使上述通式(3)所示之化合物、與下述通式(8)所示之化合物反應，而得到下述通式(4)所示之化合物的步驟；R3(OCH2CH2)kX (8)上述通式(8)中，k係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之k相同；R3為碳數1~20之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基，X表示鹵素原子或離去基； 上述通式(4)中，R1、R2、m及n係如同對通式(3)所定義者，與通式(3)之R1、R2、m及n相同；R3係如同對通式(8)所定義者，與通式(8)之R3相同；[步驟3]藉由使上述通式(4)所示之化合物，在酸觸媒下與水反應，而得到下述通式(5)所示之化合物的步驟； 上述通式(5)中，R2、R3、及n係如同對通式(4)所定義者，與通式(4)之R2、R3、及n相同；[步驟4]藉由使上述通式(5)所示之化合物與氨或者羥胺反應，而得到下述通式(6)所示之化合物的步驟；及 上述通式(6)中，R2、R3、及n係如同對通式(5)所定義者，與通式(5)之R2、R3、及n相同；R4表示氫原子或氫氧基；[步驟5]藉由進行上述通式(6)所示之化合物的還原反應，而得到下述通式(7)所示之化合物的步驟；【化8】H2N-CH2-R2-(OCH2CH2)n-OR3 (7)上述通式(7)中，R2、R3、及n係如同對通式(6)所定義者，與通式(6)之R2、R3、及n相同。
  3. 如請求項2之方法，其中該[步驟1]中所使用的該有機溶劑為選自碳數4~10之環狀醚化合物所成之群中的 單質溶劑或者混合溶劑。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該[步驟1]係在未使用醇助溶劑下進行。
  5. 如請求項2之方法，其進一步包含：在該[步驟1]之前，藉由使下述通式(1)所示之化合物、與選自M、M+H-、及R21O-M+的鹼金屬化合物(式中，M表示鈉或鉀，R21表示碳數1~6之烷基)反應，而得到上述通式(2)所示之化合物的前步驟； 上述通式(1)中，R1為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀、分支狀的二價烴基；m表示1~5之整數。
  6. 如請求項5之方法，其中在該前步驟結束後，使其反應至該通式(1)所示之化合物與該通式(2)所示之化合物的質量比率成為0：100~20：80。
  7. 如請求項5或6之方法，其進一步包含在該前步驟的更之前，合成上述通式(1)所示之化合物的步驟。
  8. 一種含縮醛基之醇化合物之金屬鹽，其係以下述通式(2)表示； 上述通式(2)中，R1分別獨立為碳數1~10之直鏈狀、分支狀或者環狀的一價烴基；R2為碳數1~5之直鏈狀或者分支狀的二價烴基；m分別獨立為1~5之整數；M表示鈉或者鉀。
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