JP6106103B2 - 末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩 - Google Patents

末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩 Download PDF

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Description

本発明は末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩に関する。
近年、ドラッグデリバリーシステムの分野において、親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体を用いて、高分子ミセルに薬物を封入する方法が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。この方法を用いることにより、高分子ミセルが薬剤のキャリアとして機能し、生体内での薬剤の除放化や病変部位への集中的投与を含む様々な効果が得られる。
親水性セグメントとしては、ポリアルキレングリコール骨格を用いた例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。ポリアルキレングリコール骨格を有する化合物は、生体内での毒性が低いうえ、腎臓での排泄を遅延させることが可能である。その結果、ポリアルキレングリコール骨格を有さない化合物と比較して、血中での滞留時間を延ばすことができる。そのため、ポリアルキレングリコール誘導体で薬剤をミセル化して使用する場合、その投与量や投与回数の低減を実現することができる。
ポリアルキレングリコール誘導体のうち、末端にアミノ基を有する化合物は、α−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との開環重合反応によりポリアルキレングリコール骨格とアミノ酸骨格から構成されるブロック共重合体へ誘導することが可能である。そして、得られたブロック共重合体を用いて高分子ミセル内に薬剤を封入する例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。
このような、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の合成方法も知られている（例えば、特許文献４、５を参照）。これらの方法では、一価アルコールの金属塩を重合開始剤に用いてアルキレンオキシドの重合を行った後、重合末端を水酸基、次いで２−シアノエトキシ基に変換し、シアノ基の水素還元を経て最終的にアミノ基含有置換基（３−アミノ−１−プロポキシ基）へと誘導する。
アミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の合成方法としては、還元アミノ化反応を用いた合成例も報告されている。これは、３、３−ジエトキシプロパノールのカリウム塩を用いてエチレンオキシドの重合を行った後、得られたポリマーのアセタール末端をホルミル基に変換し、さらに還元アミノ化反応によりポリマー末端をアミノ基へと誘導する方法である（例えば、特許文献６を参照）。
末端にホルミル基を有するポリアルキレングリコールについては、上述の文献以外にも３、３−ジエトキシプロパノールのアルカリ金属塩を用いた合成例が多数報告されている（例えば、非特許文献１、特許文献７を参照のこと）。しかし、それらの方法は重合反応の完結に１日以上の時間や、高温・高圧での条件を必要とする。
特許第２６９０２７６号公報 特許第２７７７５３０号公報 特開平１１−３３５２６７号公報 特許号３０５０２２８号公報 特許号３５６２０００号公報 国際公開第２００８／７１００９号パンフレット 国際公開第２０１０／５５８６６号パンフレット
Ｂｉｏｃｏｎｊ. Ｃｈｅｍ. １９９５，６（２），２３１−２３３.
非特許文献１や特許文献７に開示されているように、重合開始剤として用いられうる一価アルコールの金属塩は、ＴＨＦに完全に溶解させることが難しい場合が多く、金属塩を重合溶媒に溶解させるためにはメタノールやエタノールなどの助溶媒を必要とする。ところが、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。
また、一価アルコールは微量の水分を含む場合が多い。水分を含んだ状態で重合開始剤を調製してアルキレンオキシドとの重合を行うと両末端が水酸基の高分子化合物（以下、ジオールポリマーと略記）が副生する。一価アルコールの沸点が水より十分に高い場合は、減圧下で脱水することにより水分量を減らすことができるが、末端がメチル基の場合に用いるメタノールは沸点が水よりも低いため、減圧下で脱水して水分を除去することは出来ない。そのため、メタノールを用いて金属塩を調製してアルキレンオキシドの重合を行うと、ジオールポリマーの生成が避けられない。ジオールポリマーは、構造や分子量などの諸物性が目的物と似ているため、分離精製することは極めて難しい。ジオールポリマーを不純物として含んだまま先の反応を進めた場合、適切な反応条件を選択しないと両末端にアミノ基を含むポリマーが生成する。このような不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の設計上、目的の性能が得られなくなる可能性が生じるため、重合反応を行う際には水分を極力低く抑えなければならない。
還元アミノ化反応を用いたアミノ基含有ポリアルキレングリコール誘導体の合成方法において、温和な条件下での高効率の重合と、ジオールポリマー不純物の除去が必須の課題であり、両者を克服した重合方法の開発が求められている。
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、後に詳述する新規の化合物を重合開始剤として用いることにより、温和な条件下でのエチレンオキシドの重合とジオールポリマー生成の抑制を実現し、最終的に末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコールへ誘導できることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、下記一般式（２）で表される化合物を重合開始剤として用いる一般式（７）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法であって、
Figure 0006106103
（上記一般式（２）中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
Ｒ2は、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す。）
Figure 0006106103
（上記一般式（７）中、
Ｒ2は、一般式（２）について定義したとおりであって、一般式（２）のＲ2と同一であり；
Ｒ3は、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
ｎは１〜４５０の整数である。）
ａ）一般式（２）で表される化合物とエチレンオキシドを反応させる工程と、
ｂ）前記工程ａ）の反応生成物を、一般式（８）で表される化合物と反応させる工程と、
Ｒ3（ＯＣＨ2ＣＨ2）kＸ （８）
（一般式（８）中、
Ｒ3は、一般式（７）について定義したとおりであって、一般式（７）のＲ3と同一であり；
ｋは０〜５の整数を表し；
Ｘは、ハロゲン原子又は脱離基を表す）
ｃ）前記工程ｂ）の反応生成物を還元的アミノ化する工程と
を含む、方法を提供する。
本発明は、また別の態様によれば、下記［工程１］〜［工程５］を含む、一般式（７）で表される、末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法を提供する。
［工程１］下記一般式（２）で表される化合物を有機溶媒中でエチレンオキシドと反応させることにより、下記一般式（３）で表される化合物を得る工程と；
Figure 0006106103
 （上記一般式（２）中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
化水素基であり；
Ｒ２は、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す。）
Figure 0006106103
 （上記一般式（３）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｍは、一般式（２）について定義したとおりであって、一般式（２）のＲ１
、Ｒ２、ｍ、及びＭと同一であり；
ｎは１〜４５０の整数であり；
ｋは０〜５の整数を表す）
［工程２］上記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（８）で表される化合物と反応させることにより、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と；
Ｒ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＸ （８）
（上記一般式（８）中、ｋは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のｋと同一であり、Ｒ３は炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
化水素基であり、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表す）
Figure 0006106103
 （上記一般式（４）中、
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のＲ１、Ｒ２、ｍ、Ｍ、ｎ及びｋと同一であり；
Ｒ３は、一般式（８）について定義したとおりであって、一般式（８）のＲ３と同一である）
［工程３］上記一般式（４）で表される化合物を、酸触媒下で水と反応させることにより、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と；
Figure 0006106103
 （上記一般式（５）中、
Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（４）について定義したとおりであって、一般式（４）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一である）
［工程４］上記一般式（５）で表される化合物を、アンモニアもしくはヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と；
Figure 0006106103
 （上記一般式（６）中、
Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（５）について定義したとおりであって、一般式（５）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一であり；
Ｒ４は、水素原子又は水酸基を表す。）
［工程５］上記一般式（６）で表される化合物の還元反応を行うことにより、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程。
Figure 0006106103
 （上記一般式（７）中、
Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（６）について定義したとおりであって、一般式（６）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一である。）
本発明は、別の実施形態によれば、下記一般式（１）で表されるアセタール基含有アルコール化合物に関する。
Figure 0006106103
（一般式（１）中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
Ｒ2は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数である。）
本発明は、また別の実施形態によれば、下記一般式（２）で表されるアセタール基含有アルコール化合物の金属塩に関する。
Figure 0006106103
（上記一般式（２）中、
Ｒ1は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
Ｒ2は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
Ｍはナトリウムもしくはカリウムを表す。）
本発明による、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法を用いることにより、従来よりも温和な条件でエチレンオキシドの重合を行うことができるとともに、微量の水分に起因するポリマー不純物の生成を抑制して、狭分散ポリアルキレングリコール誘導体を製造することができる。この方法においては、ポリアルキレングリコール誘導体の精製及び取り出しの際に凍結乾燥が不要のため、工業的な規模でポリアルキレングリコール誘導体を製造することができるため、設備や工程の簡略化を実現することができるといったさらなる利点を有する。さらに、本発明に係る製造方法により製造されたポリアルキレングリコール誘導体は、狭分散性であり、ドラッグデリバリーシステムの分野において有用な親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体へと誘導する際に、非常に有利に用いることができる。さらにまた、本発明による新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩は、本発明の製造方法において、従来に替わる、より有用な重合開始剤として用いることができるため非常に有用である。
本発明は、一実施形態によれば、末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法であって、下記に示す［工程１］、［工程２］及び当該［工程２］の反応生成物を還元アミノ化する工程を含む。あるいは、本発明は、好ましくは、以下の［工程１］〜［工程５］を含む。本実施形態による製造方法において製造される、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体は、下記一般式（７）で表される。
Figure 0006106103
 （一般式（７）中、Ｒ2は、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；Ｒ3は炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状の１価の炭化水素基であり；ｎは１〜４５０の整数である。）
Ｒ2の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状の、飽和の２価の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基のそれぞれから、水素原子が一つ脱離した基が挙げられる。
Ｒ3の炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の、１価の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、フェニル基、０−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、メシチル基、ビニル基、アリル基等が挙げられるが、特に限定はされない。
ｎは、例えば１〜４５０の整数を表し、好ましくはｎ＝１０〜４００、さらに好ましくはｎ＝２０〜３５０である。本明細書において、ポリマーの分子量及び分散度はゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）を用いて測定を行った場合の値をいうものとする。本発明の製造方法により製造される、上記一般式（７）で表される化合物は、狭分散性であり、その分散度は、例えば１．０〜１．４であり、好ましくは１．０〜１．３であり、さらに好ましくは１．０〜１．２である。
以下の製造方法の各工程において用いる各化合物の選択においては、所望の最終生成物である一般式（７）の化合物を得ることができるように、所望のＲ2、Ｒ3、及びｎを選択することができる。
［工程１］〜［工程５］に先立って、任意選択的な工程として、［前工程１］及び［前工程２］を実施することができる。［前工程１］及び［前工程２］は、［工程１］〜［工程５］のポリエチレングリコール誘導体の製造方法において使用される、重合開始剤である上記一般式（２）で表される化合物、並びにその原料（出発物質）である上記一般式（１）で表される化合物を製造する工程である。以下の実施形態の説明においては、時系列に沿って、［前工程１］及び［前工程２］、［工程１］〜［工程５］の順に説明する。
[前工程１]は、下記一般式（１）で表される化合物の合成を行う工程である。
Figure 0006106103
（上記一般式（１）中、
Ｒ1は炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
Ｒ2は炭素数１〜５の直鎖状、分岐状の２価の炭化水素基であり；
ｍは１〜５の整数を表す）
Ｒ1の１価の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙げられるが特に限定はされない。また、Ｒ2の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状の２価の炭化水素基の具体例は、最終目的化合物である上記一般式（７）について説明したとおりである。
上記一般式（１）で表される化合物の製造は、例えば下記工程にて行うことができるが、これに限定されるものではない。例えば、（１−１）を合成するアセタール交換反応と（１−２）を合成する酢酸カリウムによる置換反応の順番を入れ替えても上記一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
Figure 0006106103

（Ｒ1、Ｒ2、ｍは、上記式（１）について定義したとおりである。Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基である。Ｘ11は、ハロゲン原子又は脱離基を表す。）
[前工程１]の第一段階では、酸触媒下で、アセタールの側鎖の交換反応を行い、一般式（１−１）で表される化合物を得る。一般式（１−０）で表される出発物質において、Ｒ11で表される１価の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙げられるが特に限定はされない。
一般式（１−１）で表される化合物において、Ｘ11はハロゲン原子又は脱離基である。ハロゲン原子の具体例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられる。脱離基の具体例としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、フェノキシ基、アルコキシ基等が例示できるが、これらには限定されない。
アセタール交換反応は、酸触媒下、無溶媒又は必要に応じて適切な溶媒中、一般式（１−０）で表される出発物質と、一般式Ｒ1（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＨで表される化合物を反応させる。その際、生成するＲ11ＯＨを加熱下又は減圧下で留去して平衡を生成物側に移動させることにより収率を向上させることができる。一般式Ｒ1（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＨで表される化合物の使用量は、特に限定されないが、例えば、反応基質である出発物質のモル数に対して、例えば２〜１００当量、好ましくは２〜５０当量、さらに好ましくは２〜２０当量である。
用いられる酸触媒の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が例示できるがこれらに限定はされない。また、具体的には、オルガノ(株)製アンバーリストシリーズ等の固体酸を用いることもできる。酸触媒の使用量としては、例えば、反応基質である出発物質のモル数に対して、例えば０．００１〜１０当量、好ましくは０．００１〜５当量、さらに好ましくは０．００１〜２当量である。
アセタール交換反応を行う場合、溶媒を使用することが可能である。その場合の溶媒としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類やアセトニトリル等が例示することができるが、これらに限定はされない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては、特に限定されない。溶媒の使用量は特に限定されないが、例えば、反応基質である出発物質の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は、例えば室温〜１００℃の温度で、好ましくは、５０〜８０℃の温度で行うことができ、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行うことができる。
アセタール交換反応の反応時間は、例えば０．１〜１００時間程度であり、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などにより追跡して反応を完結させることが好ましい。反応の結果得られる、一般式（１−１）で表される化合物を含む反応混合物を精製する際は通常の水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）を行っても良いし、必要に応じて反応で生じた塩や不溶物を濾別しても良い。また、目的化合物である一般式（１−１）で表される化合物の物性に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などの常法を用いて精製することができる。
[前工程１]の第二段階では、一般式（１−１）で表される化合物を酢酸カリウムと反応させる。酢酸カリウムの使用量は特に限定されないが、反応基質である一般式（１−１）で表される化合物のモル数に対して、例えば１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量、さらに好ましくは１〜５当量である。反応は適切な溶媒中で実施することができる。溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類やアセトニトリルやＮ−メチルピロリドン等が例示できるが、これらに限定はされない。
反応速度を向上させるために、触媒として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物、臭化ナトリウム、臭化リチウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの臭化物を加えてもよい。触媒を加える場合の添加量は、反応基質である一般式（１−１）で表される化合物のモル数に対し、例えば０．００１〜２当量、好ましくは０．００５〜０．５当量である。
第二段階の反応は、例えば、室温〜１５０℃の温度で行うことができ、必要に応じて反応系の加熱や冷却を行うことができる。反応時間は、第一段階と同様に、例えば０．１〜１００時間程度であってよい。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などにより追跡して、反応を完結させることが好ましい。反応の結果得られる、一般式（１−２）で表される化合物を含む反応混合物を精製する際は、通常の水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）を行っても良いし、必要に応じて反応で生じた塩や不溶物を濾別しても良い。また、一般式（１−２）で表される目的化合物の物性に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などの常法を用いて精製することができる。
[前工程１]の第三段階では、塩基触媒存在下、一般式（１−２）で表される化合物と、一般式Ｒ12ＯＨで表される化合物とのエステル交換反応を行い、上記一般式（１）で表される化合物を得る。Ｒ12の１価の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。一般式Ｒ12ＯＨで表される化合物の使用量は特に限定されないが、反応基質である一般式（１−２）で表される化合物のモル数に対して、例えば１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量、さらに好ましくは１〜２０当量である。
第三段階で用いる塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物類、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類、アンモニア水等を使用することができるが、これらには限定されない。
第一級の脂肪族アミン類としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン等、第二級の脂肪族アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、第三級の脂肪族アミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、混成アミン類としては、例えばジメチルエチルアミン、メチルエチルプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ベンジルジメチルアミン等、芳香族アミン類及び複素環アミン類の具体例としては、アニリン誘導体（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−プロピルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、３−メチルアニリン、４−メチルアニリン、エチルアニリン、プロピルアニリン、トリメチルアニリン、２−ニトロアニリン、３−ニトロアニリン、４−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２，６−ジニトロアニリン、３，５−ジニトロアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン等）、ジフェニル（ｐ−トリル）アミン、メチルジフェニルアミン、トリフェニルアミン、フェニレンジアミン、ナフチルアミン、ジアミノナフタレンやピリジン誘導体（例えばピリジン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、４−（１−ブチルペンチル）ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、トリエチルピリジン、フェニルピリジン、３−メチル−２−フェニルピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフェニルピリジン、ベンジルピリジン、メトキシピリジン、ブトキシピリジン、ジメトキシピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−（１−エチルプロピル）ピリジン、アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等が例示できるが、これらに限定はされない。塩基触媒の使用量は、反応基質である一般式（１−２）で表される化合物のモル数に対して、例えば、０．１〜１０倍量、好ましくは０．５〜５倍量である。
エステル交換反応を行う際は、生成するＣＨ3ＣＯ2Ｒ12を加熱下又は減圧下で留去し、平衡を生成物側に移動させることにより収率を向上させることができる。また、反応を実施する際は、溶媒を使用することが可能である。この場合の溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類やアセトニトリル等が例示できるが、これらには限定はされない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒の使用量は特に限定されないが、反応基質である一般式（１−２）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は、例えば、室温〜１００℃の温度で、好ましくは、室温〜６０℃の温度で行い、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行うことができる。
エステル交換反応の反応時間は、例えば、０．１〜１００時間程度であってよい。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などにより追跡して反応を完結させることが好ましい。反応の結果得られる、一般式（１）で表される化合物を含む反応混合物を精製する際は通常の水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）を行っても良いし、必要に応じて反応で生じた塩や不溶物を濾別しても良い。また、目的化合物である一般式（１）で表される化合物の物性に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などの常法を用いて精製することができる。
[前工程２]では、上記一般式（１）で表される化合物と、Ｍ、Ｍ+Ｈ-、及びＲ21Ｏ-Ｍ+から選択されるアルカリ金属化合物（式中、Ｍは、ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）を表し、Ｒ21は、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される化合物を得る
Figure 0006106103
（Ｒ1、Ｒ2、ｍは、上記式（１）について、Ｍは上記アルカリ金属化合物について定義したとおりである。）
［前工程２］において、一般式（１）で表される化合物と反応させるアルカリ金属化合物とは、Ｍで表されるアルカリ金属、Ｍ+Ｈ-で表されるアルカリ金属の水素化物、及びＲ21Ｏ-Ｍ+で表される１価アルコールのアルカリ金属塩（Ｍは、ナトリウムもしくはカリウムを表し、Ｒ21は、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）からなる群より選択される物質をいうものとする。Ｒ21の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。この反応において使用されるアルカリ金属、Ｍ+Ｈ-もしくはＲ21Ｏ-Ｍ+の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物のモル数に対し、０．５〜３．０当量、好ましくは０．８〜２．０当量、さらに好ましくは０．９〜１．５当量である。
[前工程２]において、上記一般式（２）で表される化合物を合成する際には、必要に応じて適切な溶媒を使用することが可能である。具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を例示することができるが、これらには限定されない。溶媒を用いる場合、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することが好ましい。溶媒の含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（１）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は−７８〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜用いた溶媒の還流温度で行い、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行うことができる。
上述の通り、一価アルコールが水分を含んだ反応系中で重合開始剤を調製してアルキレンオキシドとの重合を行うとジオールポリマーが副生する。ジオールポリマーは目的物から分離することは極めて難しく、ジオールポリマーやそれ由来の不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の目的の性能が得られなくなる可能性が高い。そのため、重合反応を行う際には、一般式（２）で表される化合物（重合開始剤）を含む反応系の水分を極力低く抑える必要がある。上記一般式（１）で表される化合物は、例えば、Ｒ1＝メチル基、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2、ｍ＝１の場合は沸点が１０２℃（３０Ｐａ）と高く、水との沸点差が十分にあるため、減圧乾燥を行うことにより水を分離することが可能である。その場合、アルカリ金属化合物の添加前に、一般式（１）で表される化合物に対して、十分に減圧乾燥を行った後に蒸留を行い、含水率を例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下にして反応を行うことが好ましい。
前工程２の終了後に、前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物の質量比率が、０：１００〜２０：８０となるように反応させることが好ましい。前述の反応条件とすることで、この質量比率を達成することができる。本発明の前記工程２においては、一般式（２）で表されるカリウム塩が１００％生成せずに、一般式（１）で表される原料アルコール（１）が残っていても良い（一般式（１）で表される化合物の質量比率＞０の場合）。原料アルコール（１）が完全にカリウム塩（２）に変換できなかったとしても、それがカリウム塩（２）の溶媒としても作用し、円滑に重合を進行させることができるためである。あるいは、原料アルコール（１）が完全に消費された場合（前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物の質量比率が、０：１００の場合）には、後述するように、アルコール助溶媒を用いることなく工程１を実施することができる利点がある。
なお、上述の前工程１、前工程２は、任意選択的な工程である。次いで、上記一般式（２）で表される化合物を重合開始剤として、エチレンオキシドの重合反応を実施する。
[工程１]では、上記一般式（２）で表される化合物を、有機溶媒中に完全に溶解させた後、例えば、３０〜６０℃の反応温度でエチレンオキシドと反応させる工程である。工程１によれば、下記一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
Figure 0006106103
（上記一般式（３）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｍは、一般式（２）について定義したとおりであって、一般式（２）のＲ1、Ｒ2、ｍ、及びＭと同一であり；
ｎは１〜４５０の整数であり；
ｋは０〜５の整数を表す）
[工程１]は有機溶媒中で行われる。特には、炭素数４〜１０の環状エーテル化合物が有機溶媒として好ましく用いられる。環状エーテル化合物の具体例としては、フラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、２，３−ジメチルフラン、２，５−ジメチルフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン、１，２−メチレンジオキシベンゼン、１，３−ジオキソラン、２−メチル−１,３−ジオキソラン、４−メチル−１,３−ジオキソラン、２，２−ジメチル−１,３−ジオキソラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、２，４−ジメチル−１，３−ジオキサン、１，４−ベンゾジオキサン、１，３，５−トリオキサン、オキセパン等が例示できるが、これらに限定はされない。また、環状エーテル化合物以外の有機溶媒を使用することも可能であり、その具体例としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類や、ジグライム等の直鎖状もしくは分岐状のエーテル化合物が例示出来るが、これらに限定はされない。[工程１]で用いる有機溶媒は、単体溶剤でも良いし、二種以上を組み合わせて用いても良く、組み合わせる場合の、化合物の組み合わせ、並びにその混合比は限定されない。
[工程１]において使用する有機溶媒の量は特に限定されないが、使用するエチレンオキシドの質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜３０倍量、さらに好ましくは３〜２０倍量である。有機溶媒は、例えば、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することが好ましい。含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
従来、一般的に用いられている重合開始剤であるナトリウム塩やカリウム塩は、ＴＨＦには単独では溶解しないことが多い。その場合、均一な重合を行うためにはメタノールやエタノールなどの助溶媒を必要とする。しかし、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。これに対し、本発明で重合開始剤として用いる一般式（２）で表される新規なアセタール基含有アルコール誘導体は、ＴＨＦを含む環状エーテル化合物に易溶であり、アルコール類の助溶媒を必要としないため、温和な条件下での重合が可能であるため有利に用いられる。したがって、本発明において、［工程１］は、アルコール助溶媒を用いることなく行われることが好ましい。
エチレンオキシドの反応系への添加方法としては、一般式（２）で表される化合物を、有機溶媒中に溶解させた反応系に一括添加しても良いし、逐次添加しても良い。あるいは上述の有機溶媒にエチレンオキシドを溶解した溶液を反応系に滴下しても良い。重合は、例えば３０〜６０℃の温度で行うことができるが、好ましくは４０〜６０℃、さらに好ましくは４５〜６０℃の温度で実施する。重合反応の進行度はＧＰＣで追跡することができ、エチレンオキシドの転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。
［工程２］では上記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（８）で表される化合物と反応させる工程である。工程２により、下記一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
Ｒ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＸ （８）
（上記一般式（８）中、ｋは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のｋと同一であり、Ｒ３は炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
化水素基であり、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表す）
Figure 0006106103
 （上記一般式（４）中、
Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のＲ１、Ｒ２、ｍ、Ｍ、ｎ及びｋと同一であり；
Ｒ３は、一般式（８）について定義したとおりであって、一般式（８）のＲ３と同一である）
Ｒ3の１価の炭化水素基の具体例は、上記式（７）について説明したとおりであり、所望の最終生成物におけるＲ3を得ることができるように、式（８）のＲ3を選択することができる。
一般式（８）で表される化合物は、ｋが０〜５の整数の化合物が用いられる。ｋ＝０の化合物は低沸点で取り扱いが難しい場合や、毒性の高い場合があるため、ｋ＝１〜５の化合物が好ましく、さらにｋ＝１〜３の化合物がより好ましい。
［工程２］において、上記一般式（４）で表される化合物を合成する際には、［工程１］の反応終了後の反応液（（３）を含む反応液）中に、一般式（８）で表される化合物を直接添加しても良いし、必要に応じて適切な溶媒に一般式（８）で表される化合物を溶解させて使用しても良い。使用する溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を例示することができる。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（８）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は０〜１００℃の温度で、好ましくは、４０〜７０℃の温度で行うことができ、必要に応じて反応系の冷却や加熱を行う。使用する一般式（８）で表される化合物の量は、上記一般式（３）で表される化合物のモル数に対し、例えば１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量、さらに好ましくは１〜１０当量である。反応の進行度は1Ｈ−ＮＭＲで追跡することができ、反応液を水でクエンチした際に生じる水酸基由来のピークが消失した時点を終点とすることができる。
［工程２］の反応は、塩基触媒を用いることにより加速することができる。塩基触媒は、上記前工程１の第三段階において例示したものと同様であって良い。塩基触媒の使用量は、上記一般式（３）で表される化合物のモル数に対し、例えば０．１〜１０倍量、好ましくは０．５〜５倍量である。
[工程２]においては、一般式（３）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物との反応により生成するアルカリ金属塩を分離するために、アルカリ吸着剤をさらに用いても良い。好適なアルカリ吸着剤としては合成珪酸マグネシウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード６００」）、合成珪酸アルミニウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード７００」）が用いられるが、これらに限定はされない。アルカリ吸着剤の使用量は一般式（４）で表される化合物の質量に対して０．１〜１０倍量、好ましくは０．２〜８倍量、さらに好ましくは０．３〜６倍量である。アルカリ吸着剤は、上記一般式（３）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物との反応が終了した時点で、反応液に直接投入し、０．５〜６時間反応させる。反応終了後、ろ過により除去を行うことができる。
一般式（４）で表される化合物が固体である場合、次工程に移る前に固体として取り出して使用することができる。その場合、反応液をそのまま又は濃縮後、貧溶媒に滴下して晶析を行うことができる。濃縮する際は、一般式（４）で表される化合物の濃度が、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となるように調製する。
濃縮を行う際、一般式（４）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して晶析を行っても良い。その場合の良溶媒としては、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。
貧溶媒としては、一般式（４）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられ、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの炭化水素類やジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類が好適に用いられる。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（４）で表される化合物の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合する他の溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるがこれらに限定はされない。
[工程２]では、晶析により固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（４）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
[工程３]以下では、工程２の反応生成物を還元アミノ化することにより、一般式（７）で表される化合物を得る。工程３では、具体的には、上記一般式（４）で表される化合物を酸触媒下で水と反応させ、下記一般式（５）で表される化合物を合成することができる。
Figure 0006106103
（上記一般式（５）中、
Ｒ2、Ｒ3、及びｎは、一般式（４）について定義したとおりであって、一般式（４）のＲ2、Ｒ3、及びｎと同一である）
上記一般式（５）で表される化合物を合成する反応は、酸触媒下、無溶媒又は必要に応じて適切な溶媒中、上記一般式（４）で表される化合物と水を反応させる。その際、生成するＲ1Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＯＨを、加熱下又は減圧下で留去することが好ましい。平衡を生成物側に移動させることにより収率を向上させることができるためである。水の使用量は、特に限定されないが、上記一般式（５）のモル数に対して、例えば２〜３，０００当量、好ましくは５００〜２，０００当量、さらに好ましくは１０００〜２０００当量である。
[工程３]の反応で用いられる酸触媒の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等が例示できるがこれらに限定はされない。また、具体的には、オルガノ(株)製アンバーリストシリーズ等の固体酸を用いることができる。酸触媒の使用量としては、反応基質である一般式（４）で表される化合物のモル数に対して、例えば０．０１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜５００当量、さらに好ましくは０．０１〜２００当量である。
［工程３］において上記一般式（５）で表される化合物を合成する際には、必要に応じて適切な溶媒を使用しても良い。この場合、前の工程２で得られた、固体状の一般式（４）で表される化合物を、溶媒に溶解した後、水と反応させることができる。使用する溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が例示出来、溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（５）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
一般式（５）で表される化合物が固体である場合は、次工程に移る前に固体として取り出して使用することができる。その場合、反応液をそのまま又は濃縮後、貧溶媒に滴下して晶析を行う。濃縮する際は一般式（５）で表される化合物の濃度が例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となるように調製することができる。
濃縮を行う際、一般式（５）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して晶析を行っても良い。その場合の良溶媒としては、工程２において例示した良溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されないこれらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。
貧溶媒としては一般式（５）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒としては、工程２において例示した貧溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（５）で表される化合物の質量に対して例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合する他の溶媒としては、工程２において例示した、他の溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。
[工程３]では、晶析により固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（５）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
[工程４]は、上記一般式（５）で表される化合物を、アンモニアもしくはヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
Figure 0006106103
（上記一般式（６）中、
Ｒ2、Ｒ3、及びｎは、一般式（５）について定義したとおりであって、一般式（５）のＲ2、Ｒ3、及びｎと同一であり；
Ｒ4は、水素原子又は水酸基を表す。）
上記一般式（６）で表される化合物を合成する反応は、無溶媒又は必要に応じて適切な溶媒中、上記一般式（５）で表される化合物とアンモニアもしくはヒドロキシルアミンを反応させる。この反応で用いられるアンモニアとしては、液化アンモニアやアンモニアのメタノール溶液などが好適に用いられる。ヒドロキシルアミンは塩酸塩を用いることが好ましい。アンモニアもしくはヒドロキシルアミンの使用量は特に限定されないが、上記一般式（５）で表される化合物のモル数に対して、例えば１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量、さらに好ましくは１〜５当量である。
［工程４］において、上記一般式（６）で表される化合物を合成する際には、前の工程３で得られた一般式（５）で表される化合物の反応液を直接アンモニアもしくはヒドロキシルアミンと反応させても良いし、必要に応じて適切な溶媒を使用しても良い。溶媒を用いる場合、前の工程３で得られた、固体状の一般式（５）で表される化合物を、溶媒に溶解した後、アンモニアもしくはヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。使用する溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が例示できる。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（６）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。
一般式（６）で表される化合物が固体の場合は、次工程に移る前に固体として取り出して使用することができる。その場合、反応液をそのまま又は濃縮後、貧溶媒に滴下して晶析を行う。濃縮する際は一般式（６）で表される化合物の濃度が１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となるように調製する。
濃縮を行う際、一般式（６）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して晶析を行っても良く、その場合の良溶媒としては、工程２において例示した良溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。
貧溶媒としては、一般式（６）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒としては、工程２において例示した貧溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（６）で表される化合物の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合する他の溶媒としては、工程２において例示した、他の溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。
[工程４]では、晶析により一般式（６）で表される化合物の固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は、上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（６）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
［工程５］では、上記一般式（６）で表される化合物の還元反応を行うことにより、上記一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
[工程５]において、上記一般式（６）で表される化合物の還元反応を行う際は、前の工程４で得られた一般式（６）で表される化合物の反応液を直接反応させても良いし、必要に応じて炭素数１〜５の、一価アルコールもしくは一価のカルボン酸あるいはそれらの混合物を添加して還元反応を行うこともできる。さらには、前の工程４で得られた、固体状の一般式（６）で表される化合物を一価アルコールもしくは一価のカルボン酸あるいはそれらの混合物に溶解した後、還元反応を行うことも可能である。使用する一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール等、一価のカルボン酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸等が例示できる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒の使用量は特に限定されないが、上記一般式（６）のモル数に対して、例えば１０〜３０００当量、好ましくは１００〜２０００当量、さらに好ましくは３００〜１０００当量の溶媒を使用する。また、アミノ基に対して過剰のカルボン酸を使用することが好ましいといった観点からは、上記一般式（６）のモル数に対して、３００〜３０００当量の一価のカルボン酸を含む溶媒を使用することが特に好ましい。
Ｃ＝Ｎ二重結合の水素還元反応によりアミノ基を生成する反応において、生成した第一級アミンがＣ＝Ｎ二重結合と反応し、第二級及び第三級アミンが副生するが、反応溶媒にカルボン酸を用いると、生成した第一級アミンと中和反応を起こすことにより、第二級及び第三級アミンの生成を抑制することができるためである。また、一価アルコールは精製時に除去しやすいため、好ましく用いられ、これらの両方を用いることがより好ましい。
還元反応は、水素添加触媒を用いて、水素雰囲気下で行う。使用する触媒は一般的に用いられる水素添加触媒であってよく、特に限定されないが、例えば、パラジウム炭素１０％（東京化成工業（株））、ラネーコバルト触媒（日興リカ（株）製「Ｒ−４００」）、ラネーニッケル触媒（日興リカ（株）製「Ｒ−２１１」、「Ｒ−２３１１」）、金−パラジウム担持触媒（エヌ・イー・ケムキャット（株）製「ＮＴＡ−２５」）などが好適に用いられる。触媒の使用量は、一般式（６）で表される化合物質量に対して、例えば０．１〜５倍量、好ましくは０．２〜３倍量、さらに好ましくは０．３〜２倍量であるが、これらに限定はされない。
反応溶媒としてカルボン酸を使用しない場合、第二級及び第三級アミンの生成を抑えることを目的として反応系に、液体アンモニア、アンモニア水、アンモニアのメタノール溶液等を添加しても良い。その場合のアンモニアの添加量としては、一般式（６）で表される化合物の質量に対して、例えば０．１〜１００倍量、好ましくは０．２〜８０倍量、さらに好ましくは０．３〜６０倍量であるが、これらに限定はされない。
水素還元反応の反応温度は、例えば０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜１３０℃、さらに好ましくは３０〜１１０℃である。反応は、ＮＭＲによって追跡し、転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。反応終了後は、ろ過により使用した触媒の除去を行うことができる。
一般式（７）で表される化合物は、反応液を一般式（７）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して貧溶媒に滴下し、晶析を行うことにより精製することができる。その場合の良溶媒としては、工程２において例示した良溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。濃縮する際は一般式（７）で表される化合物の濃度が、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となうように調製する。
貧溶媒としては、一般式（７）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒としては、工程２において例示した貧溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（７）で表される化合物の質量に対して、例えば、５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合する他の溶媒としては、工程２において例示した他の溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。
［工程５］では、晶析により固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（７）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
［工程５］の終了後、任意選択的な工程として、強酸性陽イオン交換樹脂を用いて、一般式（７）で表される化合物以外の不純物を分離する工程を実施することもできる。すなわち、［工程５］の粗生成物を、強酸性陽イオン交換樹脂と反応させた後、水又は炭素数１〜５の一価アルコールで強酸性陽イオン交換樹脂を洗浄することにより、一般式（７）で表される目的化合物以外の物質を分離することができる。
強酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、オルガノ(株)製アンバーライトシリーズ（ＩＲ１２０Ｂ、ＩＲ１２４Ｂ、２００ＣＴ、２５２）、オルガノ(株)製アンバージェットシリーズ（１０２０、１０２４、１０６０、１２２０）、三菱化学(株)製ダイヤイオンシリーズ（例えば、ＳＫ１０４、ＳＫ１Ｂ、ＳＫ１１０、ＳＫ１１２、ＰＫ２０８、ＰＫ２１２、ＰＫ２１６、ＰＫ２１８、ＰＫ２２０、ＰＫ２２８、ＵＢＫ０８、ＵＢＫ１０、ＵＢＫ１２、ＵＢＫ５１０Ｌ、ＵＢＫ５３０、ＵＢＫ５５０）、ダウ・ケミカル(株)製ＤＯＷＥＸシリーズ（５０Ｗ×２ ５０−１００、５０Ｗ×２ １００−２００、５０Ｗ×４ １００−２００、５０Ｗ×８ ５０−１００、５０Ｗ×８ １００−２００、５０Ｗ×８ ２００−４００、ＨＣＲ−Ｓ、ＨＣＲ−Ｗ２（Ｈ)）などが好適に用いられるが、これらに限定はされない。強酸性陽イオン交換樹脂の使用量としては、一般式（７）で表される化合物の質量の、例えば１〜５０倍量、好ましくは１〜３０倍量、さらに好ましくは１〜２０倍量である。
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる場合、事前に強酸性陽イオン交換樹脂を酸性化合物で処理してから使用しても良い。強酸性陽イオン交換樹脂はスルホン酸のアルカリ金属塩の状態で販売されていることも多く、酸性化合物で事前に処理して用いることでスルホ基が再生され、反応効率を上げることが可能であるためである。この場合、用いられる酸性化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの酸性化合物の使用量は、強酸性陽イオン交換樹脂の質量の、例えば１〜１５倍量、好ましくは１〜１０倍量、さらに好ましくは１〜８倍量である。強酸性陽イオン交換樹脂を酸性化合物で処理した後、水洗によって樹脂中から酸性化合物を分離し、必要に応じてメタノールやエタノールなどの水溶性有機溶媒で水を分離する。
強酸性陽イオン交換樹脂と［工程５］で得られた粗生成物との反応は、イオン交換樹脂を充填したカラムに粗生成物溶液を流して吸着させる方法や、樹脂が充填されたカートリッジと［工程５］を実施した反応槽の間で粗生成物溶液を循環させる方法等が挙げられるが、反応の方法については特に限定されない。
一般式（７）で表される化合物を吸着させた強酸性陽イオン交換樹脂を、水又は炭素数１〜５の一価アルコールで洗浄し、目的物以外の化合物を分離することができる。炭素数１〜５の一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できるが、これらには限定されない。洗浄を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールの混合物、または二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。使用する水又は炭素数１〜５の一価アルコールの使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
一般式（７）で表される化合物を吸着させた強酸性陽イオン交換樹脂を、水又は炭素数１〜５の一価アルコール中で塩基性化合物と反応させることにより、一般式（７）で表される化合物を水又は一価アルコール中に抽出する。反応を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールの混合物、または二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させる方法としては、充填したカラムに塩基性化合物の溶液を流して反応させる方法や、樹脂が充填されたカートリッジと［工程５］を実施した反応槽の間で塩基性化合物の溶液を循環させる方法等を挙げることができるが、反応の方法については特に限定されない。
用いる一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できる。水又は一価アルコールの使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
塩基性化合物としては、水又は有機溶媒に溶解したアンモニア（例えば、アンモニア水やアンモニアのメタノール溶液など）が好適に用いられるが、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類等も使用することができる。第一級の脂肪族アミン類としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン等、第二級の脂肪族アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、第三級の脂肪族アミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、混成アミン類としては、例えばジメチルエチルアミン、メチルエチルプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ベンジルジメチルアミン等、芳香族アミン類及び複素環アミン類の具体例としては、アニリン誘導体（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−プロピルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、３−メチルアニリン、４−メチルアニリン、エチルアニリン、プロピルアニリン、トリメチルアニリン、２−ニトロアニリン、３−ニトロアニリン、４−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２，６−ジニトロアニリン、３，５−ジニトロアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン等）、ジフェニル（ｐ−トリル）アミン、メチルジフェニルアミン、トリフェニルアミン、フェニレンジアミン、ナフチルアミン、ジアミノナフタレンやピリジン誘導体（例えばピリジン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、４−（１−ブチルペンチル）ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、トリエチルピリジン、フェニルピリジン、３−メチル−２−フェニルピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフェニルピリジン、ベンジルピリジン、メトキシピリジン、ブトキシピリジン、ジメトキシピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−（１−エチルプロピル）ピリジン、アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等が例示できるが、これらに限定はされない。また、塩基性化合物として水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を使用することもできる。塩基性化合物の使用量は、使用した樹脂の質量に対して、例えば０．１〜１００倍量、好ましくは０．１〜１０倍量、さらに好ましくは０．１〜５倍量である。
このように、本発明の前工程１、前工程２及び、工程１〜５を実施することで、一般式（７）で表される、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体を製造することができる。本発明は、また別の局面によれば、上記製造方法により得られた一般式（７）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体に関するものである。
本発明はまた別の実施形態によれば、上記末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法に使用するための重合開始剤として用いられる、上記一般式（２）で表される新規なアセタール基含有アルコール化合物の金属塩に関する。あるいは、重合開始剤の原料（出発物質）として用いられる、上記一般式（１）で表される新規なアセタール基含有アルコール化合物に関する。
これらの化合物の定義並びに製造方法、使用方法は、上記ポリエチレングリコール誘導体の製造方法において詳述したため、説明を省略する。
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例中における分子量の表記において、重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）の数値はＧＰＣによりポリエチレングリコール換算値として測定したものである。なお、ＧＰＣは下記条件で測定を行った。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ、ＳｕｐｅｒＡＷ−３０００
展開溶媒：ＤＭＦ（臭化リチウム０．０１ｍｏｌ／Ｌ溶液）
カラムオーブン温度：６０℃
サンプル濃度：０．２０ｗｔ％
サンプル注入量：２５μｌ
流量：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
［合成例１］式（１）で表される化合物の合成
[合成例１−１]式（１−１）で表される化合物の合成
５００ｍＬの四口フラスコ中に撹拌子を投入後、３−クロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタールを５０．０８ｇ、２−メトキシエタノールを２００ｇ、アンバーリスト（登録商標）１５ＤＲＹ（オルガノ（株）製）を０．３８ｇ仕込み、オイルバス温度７０℃、内圧１００ｍｍＨｇの条件で生成するエタノールを減圧留去しながら２時間反応させた。アンバーリスト触媒をろ過後、目的物をヘキサンで抽出し、蒸留することにより式(１−１)で表される化合物を得た（収率７８．０%）。以下に反応スキームを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９７（２Ｈ，ｑ），３．２４（６Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｔ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
沸点：７６℃（０．２３ｍｍＨｇ）。
Figure 0006106103
［合成例１−２］式（１−２）で表される化合物の合成
５００ｍＬの四口フラスコ中に撹拌子を投入後、式（１−１）で表される化合物を４４．４１ｇ、酢酸カリウムを３６．０ｇ、Ｎ−メチルピロリドンを１３３．０ｇ仕込み、１１５℃で５時間反応させた。目的物を酢酸エチルで抽出することにより式(１−２)で表される化合物の粗生成物を得た（粗収率７３．１%）。以下に反応スキームを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８３（２Ｈ，ｑ），１．９９（３Ｈ，ｓ），３．２３(６Ｈ,ｓ), ３．４２（４Ｈ，ｔ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ）, ４．６３（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
Figure 0006106103
［合成例１−３］式（１）で表される化合物の合成
１Ｌの四口フラスコ中に撹拌子を投入後、式（１−２）で表される化合物を３３．３０ｇ、炭酸カリウムを０．４４ｇ、メタノールを１３３ｇ仕込み、室温で２時間反応させた。目的物をエバポーレターで濃縮後、蒸留することにより式(１)で表される化合物を得た（収率９０．９%）。以下に反応スキームを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６６（２Ｈ，ｑ），３．２３(６Ｈ,ｓ), ３．４０−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ）, ４．６３（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
沸点：１０２℃（０．２３ｍｍＨｇ）。
Figure 0006106103
［合成例２］一般式（２）で表される化合物の合成
窒素雰囲気下のグローブボックス内で、１００ｍＬ三口フラスコ中に水素化カリウム（関東化学(株)製、ミネラルオイル状）を投入し、ヘキサン洗浄後、約２時間真空乾燥し１．１２ｇの水素化カリウムを得た。フラスコ内にシリンジで蒸留ＴＨＦを２１．４６ｇ添加し、式（１）で表される化合物６．０５ｇを常温で滴下した。常温で１時間撹拌した後、４５℃で３０分撹拌を行い、式（２）で表される化合物のＴＨＦ溶液２７．８２ｇ（１．０３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。以下に反応スキームを示す。
Figure 0006106103
［合成例３］一般式（３）で表される化合物の合成
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬ四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で２Ｌ四口フラスコ内に式（２）で表される化合物のＴＨＦ溶液１．６９ｇと蒸留ＴＨＦ１４０ｇを添加した。
滴下漏斗にエチレンオキシド２０ｇと蒸留ＴＨＦ４０ｇを投入し、５００ｍＬ四口フラスコ内に少しずつ滴下した。５００ｍＬ四口フラスコ内の温度が安定したことを確認後、４５〜５０℃で８時間熟成を行った。以下に反応スキームを示す。
反応終了後、オイルバスを外し、反応系を室温まで冷却した。得られた反応液を少量サンプリングし、酢酸でクエンチしてＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝６，１００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０４であった。
Figure 0006106103
［合成例４］一般式（４）で表される化合物の合成
一般式（３）で表される化合物の反応液中に、２−ブロモエチルメチルエーテルを２．４１ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１０．５ｍＬを添加し、５時間還流させながら撹拌した。反応液を冷却後、２５ｗｔ％まで濃縮し、濃縮液を滴下漏斗に移した。撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（体積比１：１）を２０１ｇ投入し、その中に濃縮液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒９９ｇで２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。以下に反応スキームを示す。
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．６ｇのポリマー（４）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝６，０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
Figure 0006106103
［合成例５］一般式（７Ａ）で表される化合物の合成
１００ｍＬの四口フラスコ中に撹拌子を投入後、式（４）で表される化合物を３．０ｇ、酢酸を８．０ｇ、水を１６．０ｇ仕込み、４０℃で６時間反応させた。その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩を０．１８ｇ、酢酸ナトリウム０．２３ｇ、水２．０ｇを添加し、１時間撹拌を行った。反応液をオートクレーブに移し、酢酸を３０ｇ、メタノールを３０ｇ、パラジウムカーボン触媒を１．２ｇ投入後、水素ガス（圧力＝１０ｋｇ／ｃｍ2）を封入し、室温で３時間反応を行った。圧力を大気圧に戻した後、触媒をろ過した。ろ液を１００ｍＬナス形フラスコに移し、トルエンを３０ｇ添加後、ロータリーエバポレーターを使って溶媒置換を行い、析出した塩をろ過によって除去した。その後、一般式（７Ａ）で表される化合物の固形分濃度が２５ｗｔ％になるように調整した。
撹拌子の入った１００ｍＬビーカー中に、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（体積比１：１）を３０ｇ投入し、その中に濃縮液を５分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒１５ｇで２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、２．５ｇのポリマー（７Ａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝５，７００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
Figure 0006106103
［合成例６］一般式（７Ｂ）〜（７Ｆ）の合成
［合成例３］における一般式（２）で表される化合物、エチレンオキシド、重合溶媒の比を変える以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（７Ｂ）〜（７Ｆ）を合成した。分析結果を表１に示す。
Figure 0006106103
Figure 0006106103
［合成例７］一般式（７Ｇ）〜（７Ｊ）の合成
［合成例４］における基質（２−ブロモエチルメチルエーテル）を変える以外はほぼ同様の操作を行うことにより、一般式（７Ｇ）〜（７Ｊ）で表される化合物を合成した。分析結果を表２に示す。
Figure 0006106103
Figure 0006106103
［比較合成例］
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬの四口ナスフラスコ中に撹拌子と、重合開始剤としてカリウムメトキシド（関東化学(株)製）０．０７ｇを投入し、装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。
その後、窒素気流下で四口フラスコ内にメタノール（東京化成工業(株)製）４０μＬ及び蒸留ＴＨＦ１４０ｇを投入し、カリウムメトキシドが完全に溶解するまで室温で撹拌を行った。
滴下漏斗内にエチレンオキシド３５ｇと蒸留ＴＨＦ６０ｇの混合溶液を投入し、内温を３５℃以下に保ちながら四口フラスコ内に少量ずつ滴下した。全量滴下後、内温を５０℃以下に保ちながら８０時間撹拌を行った。
エチレンオキシドの転化率に変化がなくなったことを確認後、フラスコ内に酢酸０．０６ｇを添加した。窒素バブリングによりエチレンオキシドを除去後、反応液を５００ｍＬナス型フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使って固体が析出するまで反応液を濃縮した。ポリマーの粗生成物２３ｇをトルエン４６ｇに再溶解後、滴下漏斗に移送した。
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にイソプロピルエーテル１３８ｇを投入し、滴下漏斗を使ってポリマー溶液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、イソプロピルエーテル６９ｇで２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を２回実施した。
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．５４ｇのポリマー（比較ポリマー１）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，２００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１６であった。
合成例３〜５および比較合成例において、後者が８０時間もの重合時間を要しているのに対し、前者はＴＨＦ可溶の重合開始剤を用いることで、８時間以内に重合反応が完結していることがわかる。すなわち、本発明の手法によって温和な条件下でのエチレンオキシドの重合が実現した。また、ポリマーの精製の際に凍結乾燥を使用しないため、簡便な方法でポリマーの製造を行うことが可能となった。
本発明の方法を用いて製造した高分子化合物は、ドラッグデリバリーシステムの分野をはじめとした医薬品や化粧品等の用途で用いられるブロック共重合体を合成する際に出発原料として広く使用することができる。

Claims (8)

  1. 下記一般式（２）で表される化合物を重合開始剤として用いる一般式（７）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法であって、
    Figure 0006106103
     （上記一般式（２）中、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
    化水素基であり；
    Ｒ２は、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
    ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
    Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す。）
    Figure 0006106103
     （上記一般式（７）中、
    Ｒ２は、一般式（２）について定義したとおりであって、一般式（２）のＲ２と同一であり；
    Ｒ３は、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
    ｎは１〜４５０の整数である。）
    ａ）一般式（２）で表される化合物とエチレンオキシドを反応させる工程と、
    ｂ）前記工程ａ）の反応生成物を、一般式（８）で表される化合物と反応させる工程と、
    Ｒ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＸ （８）
    （一般式（８）中、
    Ｒ３は、一般式（７）について定義したとおりであって、一般式（７）のＲ３と同一であり；
    ｋは０〜５の整数を表し；
    Ｘは、ハロゲン原子又は脱離基を表す）
    ｃ）前記工程ｂ）の反応生成物を還元的アミノ化する工程と
    を含む、方法。
  2. 下記［工程１］〜［工程５］を含む、一般式（７）で表される、末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法：
    ［工程１］下記一般式（２）で表される化合物を有機溶媒中でエチレンオキシドと反応させることにより、下記一般式（３）で表される化合物を得る工程と；
    Figure 0006106103
     （上記一般式（２）中、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
    化水素基であり；
    Ｒ２は、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
    ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
    Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す。）
    Figure 0006106103
     （上記一般式（３）中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｍは、一般式（２）について定義したとおりであって、一般式（２）のＲ１、Ｒ２、ｍ、及びＭと同一であり；
    ｎは１〜４５０の整数であり；
    ｋは０〜５の整数を表す）
    ［工程２］上記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（８）で表される化合物
    Ｒ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｋＸ （８）
    （上記一般式（８）中、ｋは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のｋと同一であり、Ｒ３は炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
    化水素基であり、Ｘはハロゲン原子又は脱離基を表す）
    と反応させることにより、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程と；
    Figure 0006106103
     （上記一般式（４）中、
    Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、一般式（３）について定義したとおりであって、一般式（３）のＲ１、Ｒ２、ｍ、Ｍ、ｎ及びｋと同一であり；
    Ｒ３は、一般式（８）について定義したとおりであって、一般式（８）のＲ３と同一である）
    ［工程３］上記一般式（４）で表される化合物を、酸触媒下で水と反応させることにより、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程と；
    Figure 0006106103
     （上記一般式（５）中、
    Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（４）について定義したとおりであって、一般式（４）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一である）
    ［工程４］上記一般式（５）で表される化合物を、アンモニアもしくはヒドロキシルアミンと反応させることにより、下記一般式（６）で表される化合物を得る工程と；
    Figure 0006106103
     （上記一般式（６）中、
    Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（５）について定義したとおりであって、一般式（５）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一であり；
    Ｒ４は、水素原子又は水酸基を表す。）
    ［工程５］上記一般式（６）で表される化合物の還元反応を行うことにより、下記一般式（７）で表される化合物を得る工程と；
    Figure 0006106103
     （上記一般式（７）中、
    Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、一般式（６）について定義したとおりであって、一般式（６）のＲ２、Ｒ３、及びｎと同一である。）
    を含む、方法。
  3. 前記［工程１］において用いる前記有機溶媒が、炭素数４〜１０の環状エーテル化合物からなる群より選択される、単体溶剤もしくは混合溶剤である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記［工程１］が、アルコール助溶媒を用いることなく行われる、請求項２または３に記載の方法。
  5. 前記［工程１］の前に、下記一般式（１）で表される化合物と、
    Ｍ、Ｍ＋Ｈ−、及びＲ２１Ｏ−Ｍ＋から選択されるアルカリ金属化合物（式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表し、Ｒ２１は、炭素数１〜６のアルキル基を表す）と
    を反応させることにより、上記一般式（２）で表される化合物を得る前工程をさらに含む、請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
    Figure 0006106103
     （上記一般式（１）中、
    Ｒ１は炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭化水素基であり；
    Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖状、分岐状の２価の炭化水素基であり；
    ｍは１〜５の整数を表す）
  6. 前記前工程の終了後に、前記一般式（１）で表される化合物と、前記一般式（２）で表される化合物の質量比率が、０：１００〜２０：８０となるように反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 前記前工程のさらに前に、上記一般式（１）で表される化合物を合成する工程をさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
  8. 下記一般式（２）で表されるアセタール基含有アルコール化合物の金属塩。
    Figure 0006106103
     （上記一般式（２）中、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状もしくは環状の１価の炭
    化水素基であり；
    Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状の２価の炭化水素基であり；
    ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
    Ｍはナトリウムもしくはカリウムを表す。）
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190062260A1 (en) * 2017-08-31 2019-02-28 Rohm And Haas Company Antimicrobial compositions, methods of making, and methods of use
US20220363824A1 (en) * 2019-12-27 2022-11-17 Nof Corporation Method for purifying branched polyethylene glycol

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268587A (en) * 1963-03-28 1966-08-23 Chevron Res Process for preparing alkylene glycol primary amine
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JP3562000B2 (ja) * 1994-12-14 2004-09-08 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレンモノアミンの製造方法
JP2690276B2 (ja) 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
KR19990063939A (ko) 1995-10-04 1999-07-26 그레이스 스티븐 에스. 아민 캡핑된 폴리에테르 및 이의 제조방법
WO1997030103A2 (en) 1996-02-15 1997-08-21 The Dow Chemical Company Preparation of polyetheramines and polyetheramine derivatives
JP3050228B2 (ja) * 1998-03-24 2000-06-12 日本油脂株式会社 オキシラン誘導体及びその製造方法
KR100358276B1 (ko) 1998-03-24 2002-10-25 닛폰 유시 가부시키가이샤 옥시란 유도체 및 이의 제조방법
JPH11335267A (ja) 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
US6576794B2 (en) 2000-12-28 2003-06-10 Kao Corporation Process for production of ether amine
JP4758608B2 (ja) 2001-11-07 2011-08-31 ネクター セラピューティックス 分枝ポリマーおよびそれらの結合体
KR100974843B1 (ko) 2002-09-09 2010-08-11 넥타르 테라퓨틱스 수용성 중합체 알카날
WO2008071009A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 The Governors Of The University Of Alberta Novel ligand guided block copolymers for targeted drug delivery
WO2009093599A1 (ja) * 2008-01-25 2009-07-30 Kaneka Corporation ポリアルキレンオキシドの製造方法
US8569444B2 (en) 2008-11-11 2013-10-29 Nof Corporation Polyalkylene glycol derivative and process for producing same
US7728175B1 (en) 2008-12-23 2010-06-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Linear amine functionalized poly(trimethylene ether) compositions
US8816099B2 (en) 2010-03-31 2014-08-26 Nof Corporation Polyfunctional polyoxyalkylene compound, and producing method and intermediate thereof
JP5825507B2 (ja) * 2010-06-25 2015-12-02 日油株式会社 分岐型ヘテロポリエチレングリコール

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