JPH11335267A - 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 - Google Patents
水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系Info
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- JPH11335267A JPH11335267A JP10161494A JP16149498A JPH11335267A JP H11335267 A JPH11335267 A JP H11335267A JP 10161494 A JP10161494 A JP 10161494A JP 16149498 A JP16149498 A JP 16149498A JP H11335267 A JPH11335267 A JP H11335267A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
Abstract
製方法およびそのようなポリマーミセルを含む組成物。 【解決手段】 ポリオキシエチレンセグメントを有する
親−疎水性ブロックコポリマーを用いる薬物含有ポリマ
ーミセルの調製方法であって、水混和性の有機溶媒中
で、ポリマーと薬物を混合し、次いで透析し、さらに超
音波照射にかける方法。および、このような方法で得る
ことのできる水難溶性薬物を封入したポリマーミセル組
成物。
Description
有するポリマーミセル系に関し、より具体的には、実質
的に相互に凝集したポリマーミセルを含まない薬物含有
ポリマーミセル組成物の調製方法及びかような組成物に
関する。
利用能を高めるべく、薬物をリポゾームやポリマーミセ
ル中に封入した系が知られている。これらのうち、親水
性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントを有
するブロックコポリマーを用い、疎水性ポリマーセグメ
ントと薬物との疎水性結合形成能を始めとする相互作用
を介して薬物を該ポリマーのミセル中に封入する方法
は、広範な薬物への適用が可能であり、しかもサブミク
ロンの非常に小さな、薬物含有ポリマーミセルを提供で
きることから、特に興味深い。
メントとして、ポリオキシエチレンセグメントを有し、
疎水性ポリマーセグメントとしてポリ−α−アミノ酸セ
グメントを有するブロックコポリマーが、疎水性薬物の
封入に適する薬物担持用担体として有用であることを見
い出し、かような担体それ自体およびそれらから形成さ
れるポリマーミセル中に多種多様な薬物を封入した薬物
含有ポリマーミセルを提供した(例えば、特開平6−1
07565号公報または米国特許第5,449,513
号明細書参照)。かような薬物担持用担体は、一定の疎
水性薬物、特に、抗ガン剤、アドリアマイシン(ドキソ
ルビシン)、ダウノマイシン(ダウノルビシン)、メソ
トレキセート、マイトマイシンC等を効率よく封入する
ことができる点で注目に値いする。
解性が高まるアドリアマイシンとは異なり、pHの変動
等にかかわらず、実質的に水に溶解しないような水難溶
性薬物を上記薬物担持用担体のポリマーミセル中へ封入
する場合には、薬物含有ミセル相互間で凝集または会合
する可能性があり、目的とする大きさの薬物含有ポリマ
ーミセルを効率よく調製できない場合がある。
目的は、上記特開平6−107565号公報およびその
他の先行技術文献に記載の手段により、ある程度良好に
封入しうる疎水性薬物だけでなく、さらに水に実質的に
不溶性の水難性薬物をも効率よくポリマーミセル中に封
入しうる手段を提供することにある。
既知のポリマーミセル形成性ブロックコポリマーまたは
それらの修飾ポリマーを用いて、例えば上記のアドリア
マイシン等より遥かに水に難溶性である、KRN550
0(6−[4−デオキシ−4−[(2E,4E)−テト
ラデカジエノイルグリシル]アミノ−L−グリセロ−β
−L−マンノヘプトピラノシル]アミノ−9H−プリ
ン、すなわち、スピカマイシン(spicamycin)の脂肪酸
鎖を有する半合成誘導体)を特定の有機溶媒中でポリマ
ーミセルを形成させる工程、次いで超音波処理工程を実
施すると、効率よく所望の薬物含有ポリマーミセルを提
供できることを見い出した。また、本発明者らは、該ブ
ロックコポリマーの修飾は、薬物のポリマーミセル中へ
の封入収率やポリマーミセルサイズを制御しうることも
見い出した。さらにまた、KRN5500のような実質
的に水不溶性のものに限定されることなく、従来の方法
によりある程度効率よくポリマーミセルに封入すること
のできた水難溶性(KRN5500程水難性ではない
が、いまだ水難溶性または疎水性といえるような)薬物
に適用した場合でも上記のような作用効果が得られるこ
とを見い出した。
物が親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメ
ントを有するブロックコポリマーのポリマーミセルのコ
アに主として存在する薬物含有ポリマーミセル組成物の
調製方法であって、(A)水混和性有機溶媒中で、親水
性ポリマーセグメントとしてポリオキシエチレンセグメ
ントを有するブロックコポリマーと水難溶性薬物を混合
し、(B)得られた混合物を透析膜を介して水に透析す
ることにより薬物含有ポリマーミセルを形成し、そして
(C)該薬物含有ポリマーミセルを含む溶液または分散
液を超音波処理する、ことを特徴とする薬物含有ポリマ
ーミセル組成物の調製方法が提供される。
オキシエチレンセグメントを有するブロックコポリマー
のうち、下記式(I)または(II)
素原子または低級アルキル基を表し、R2は水素原子、
飽和もしくは不飽和のC1〜29脂肪族カルボニル基また
はアリールカルボニル基を表し、R4は水酸基、飽和も
しくは不飽和のC1〜30脂肪族オキシ基またはアリール
−低級アルキルオキシ基を表し、L1は、−NH−、−
O−および−OCO−Z−NH−(ここで、ZはC1〜4
アルキレン基である)からなる群より選ばれる連結基を
表し、L2は、−OCO−Z−CO−および−NHCO
−Z−CO−(ここで、ZはC1〜4アルキレン基であ
る)の連結基を表し、Rは、水素原子または飽和もしく
は不飽和のC1〜30脂肪族基を表し、nは4〜2500
の整数であり、xおよびyは、同一もしくは異なり、そ
れらの合計が2〜300となる整数であり、そしてxお
よびyを付した単位は、それらの単位がともに存在する
場合には、それぞれランダムに存在するか、またはブロ
ックを形成して存在することができる]で表されるブロ
ックコポリマーは、特に上記調製方法に好適に用いるこ
とができる。こうして調製されうる薬物含有ポリマーミ
セルが、相互に凝集したものを実質的に伴うことなく
(含んだとしても、最大10%までである)薬物含有ポ
リマーミセルのみからなるか、或いは薬物として、KR
N5500、タキソールおよびカンプトテシンならびに
それらの水難溶性誘導体からなる群より選ばれる薬物を
効率よくポリマーミセル中に有しており、かつ物理的に
安定であるので、かような薬物含有ポリマーミセルを含
む組成物の提供も可能となる。したがって、かような組
成物自体も本発明のもう一つの態様として提供される。
のできるブロックコポリマーは、親水性ポリマーセグメ
ントとしてポリオキシエチレンセグメントを有するブロ
ックコポリマーであって、本発明の目的(すなわち水難
溶性薬物を本発明の調製方法に従って、所望の特性を有
する薬物含有ポリマーミセル組成物を提供できる)を達
成できる如何なるポリマーも包含する。具体的には、限
定されるものでないが上記式(I)または(II)で表
されるブロックコポリマーを始めとし、上記特開平6−
107565号公報に記載されるものや、ポリオキシエ
チレンセグメントとポリプロピレンオキシセグメントか
らなる米国特許第5,698,529号明細書に記載さ
れるようなものも本発明にいうブロックコポリマーに包
含される。なお、本明細書で用いる、「ポリマーセグメ
ント」または接頭辞「ポリ」の語は、本発明の目的に沿
う限り、オリゴマーまたはオリゴの意を包含する概念で
用いている。
リマーミセル中に封入される水難性薬物は、該ポリマー
ミセル中に封入することで、薬物の生物学的利用能(バ
イオアベイラビリティー)を高めうる如何なる薬物をも
包含し、後述する抗腫瘍剤のような薬効により限定され
るものでなく、またステロイド(例、コルチゾン、テス
トステロン等)、アルカロイド(例、ビンクリスチン、
ビンブラスチン、コルヒチン等)、ペプチド(例、イン
スリン、カルシトニン等)、その他の水難溶性または疎
水性化合物等の化合物の種類によっても限定されるもの
でない。しかしながら、上記調製方法によれば、サブミ
クロン、より具体的に数十nm〜数百nmの直径を有す
る薬物含有ポリマーミセルを効率よく調製することがで
きること、ならびにかような大きさのポリマーミセルは
腎性排出と網内皮細胞系による非特異的な捕捉とを回避
しうる可能性があること(例えば、L.W.Seymo
urら、J.Biomed.Mater.Res.,2
1(1987)、1341−1358、D.C.Lit
zingerら、Biochim.Biophys.A
cta、1190、99−107(1994)参照)、
また、ポリオキシエチレンセグメントがポリマーミセル
のシェルを形成するあるブロックコポリマーは薬物を高
い選択性で固型腫瘍部位へ送達しうる(例えば、G.
S.Kwonら、J.Contr.Rel.,29(1
994)17−23参照)可能性があること等を考慮す
れば、上記薬物として、特に水難溶性または疎水性の抗
腫瘍性薬物を好適なものとして挙げることができる。か
ような抗腫瘍性薬物としては、限定されるものでない
が、アドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキセ
ート、マイトマイシンC、KRN5500、タキソール
(taxol)、カンプトテシン(camptothecin:4−エチ
ル−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3′,4′:6,
7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14
[4H,12H]]ジオン)等、およびこれらの水難溶
性誘導体が挙げられる。本発明の調製方法により特に都
合よく用いることのできる薬物は、従来法では、必ずし
も効率よく薬物含有ポリマーミセル組成物を調製するこ
とができなかった、KRN5500、タキソール、カン
プトテシンを挙げることができる。
ーミセルを含有する如何なる組成物をも包含し、通常、
該ポリマーミセルを含有する水性媒体(例えば、滅菌
水、生理食塩水)または乳糖などの糖類を含めた液状物
もしくは凍結乾燥物等を意味する。これらの組成物は、
本発明の調製方法により得られたポリマーミセルをそれ
自体既知の処方により、場合によって医薬製剤の調製に
常用されている賦形剤、希釈剤等を用いて調製すること
ができる。
有機溶媒は、ポリマーミセルに封入される薬物の種類に
よって最適のものが変りうるが、少なくとも、上記ブロ
ックコポリマーと薬物を溶解ないし均質に分散できる有
機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジ
メチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン(THF)等の極性溶媒である。これ
らの溶媒は、薬物の溶解性に悪影響を及ぼさない範囲、
例えば、50[容量/容量%]まで水を含みうるが、水
が5容量/容量%以下のものが好ましく、さらに実質的
に水を加えていないものがより好ましい。「実質的に水
を加えていない」とは、これらの溶媒の工業的グレード
または試薬グレードに水を意図的に加えていないことを
意味する。したがって、「実質的に水を加えていない」
溶媒とは、絶対的な非水溶媒系であることに限定される
ものでない。
ーと薬物の混合は、それぞれ別個にブロックコポリマー
含有液と薬物含有液を用意しておき、それらを混合する
か、あるいは、溶媒にブロックコポリマーと薬物を同時
に、または順次加えた後に混合してもよい。混合は、振
盪、機械的撹拌や超音波処理により行うことができる。
混合される薬物とブロックコポリマーの好適な含有比率
は、使用する溶媒、薬物およびブロックコポリマーに応
じて変動しうるが、通常、ブロックコポリマーに対する
薬物の比率は、重量基準で、1〜300%、好ましくは
5〜50%、特に好ましくは5〜30%である。混合液
中の薬物およびブロックコポリマーの濃度は、それらが
使用され溶媒中で溶解または均質な状態で存在しうる濃
度であることができるが、通常、ブロックコポリマーに
ついて、0.01〜40(重量/容量)%、好ましくは
0.05〜25(重量/容量)%特に好ましくは0.1
〜10(重量/容量)%である。混合処理は、混合液が
液体状であって、薬物を不活化しない温度であれば、如
何なる温度であってもよいが、通常、−5℃〜60℃、
好ましくは室温付近(15〜25℃)において、混合液
が均質な状態になる時間、をかけて行う。
膜を介し水に対して透析する。透析膜は、形成された薬
物含有ポリマーミセルを使用された原料、溶媒、薬物お
よびブロックコポリマー等から効率よく分離できるもの
であれば、材質および細孔の大きさ等により限定されな
い。しかしながら、通常、使用されるブロックコポリマ
ーの分子量に等しいか、それより大きい分子量の分離
(カット−オフ)能を有するセルロース系の透析膜を使
用することが好ましい。この処理は、上記混合処理温度
と同様の温度下で、少なくとも5時間行うことが好まし
い。
む水性分散液を、次に、超音波処理にかける。超音波処
理は、通常、細胞等の破砕等に常用されているプローブ
式のソニケーター(sonicator)を使用して行うのが好
都合である。一般に、上記分散液を氷冷下(約4℃)で
行うことが好ましいが、薬物含有ポリマーミセルに悪影
響を及ぼさない温度であれば、如何なる温度であっても
よい。処理時間は、照射する音波の強度等により変動す
るが、分散液中に存在する薬物含有ミセルが目的とする
大きさ、通常、ミセルの平均直径が1μm未満、好まし
くは800nm以下、あるいはミセル間で会合した状態
のものが存在しなくなるのに十分な時間を選ぶ。例え
ば、プローブ式ソニケーターの標準的な6mmプローブ
を備えたモデルVC100(Sonics & Mat
erials Inc., Connecticut,U
SA)を用いる場合、1秒間音波照射と1秒間静置のサ
イクルで、数10秒〜12時間、好ましくは1〜180
分間の超音波処理を行う。
は、透析処理により形成される可能性のあるミセルどう
しが会合した状態にある会合(凝集)ミセルを実質的に
含まず、各ミセルが独立に分離した状態で混合液中に存
在する。これらの分離した状態で存在するミセルは、熱
力学的に安定であるため、通常の保存条件下では、実質
的に相互に会合ミセルを形成しないし、凝集も起こし難
い。したがって、ミセルの径が有意に狭い分布をもつミ
セル混合物を提供できる。
例えば、特開平6−107569号公報告に記載される
ような「加温処理、超音波照射処理または有機溶媒処
理」とは明確に区別でき、またそれらからは予期できな
かった作用効果を奏する。
に特に適するブロックコポリマーは、上記(I)または
(II)で表される。これらの式(I)または(II)
で表されるブロックコポリマーを用い、上記薬物含有ポ
リマーの調製方法で得ることのできるポリマーミセル組
成物は、該ポリマーミセルが相互に会合ないしは凝集し
ていない(または、ミセルのコアが単一のほぼ球形を有
する)もののみからなるか、或いは薬物がKRN550
0、タキソールおよびカンプトテシンならびにそれらの
水難溶性誘導体であることに特徴があり、それ自体、先
行技術文献に未載であり、新規なものである。
クコポリマーは、それぞれの式で特定され、本目的に沿
うものであれば、如何なるものであってもよいが、最適
なものは、使用する薬物との組み合わせに応じて変動し
うる。例えば、薬物が、KRN5500のように長鎖脂
肪族基を有する場合には、ポリマーミセルのコア形成性
セグメントに相当するポリマー部に、長鎖脂肪族基を有
するものが好ましいであろう。すなわち、該コア形成性
セグメントに相当するポリマー部を修飾することによ
り、薬物の封入特性(例えば、薬物とコア部との親和
性)やポリマーミセルの径等を制御しうる場合がある。
ける、
ない(整数0である)か、あるいはxおよびyは両者と
も整数0以外の正数であることができる。
ーミセルに封入する薬物に応じて、水素原子または飽和
もしくは不飽和のC1〜30脂肪族基であることができ
る。飽和のC1〜30脂肪族基としては、直鎖もしくは分
枝のアルキル基を挙げることができ、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブ
チル、n−ヘキシル等の低級アルキル基であるか、或い
は、炭素原子数が30[トリアコンチル(もしくはミリ
シル)]までの直鎖もしくは分枝の中ないし高級アルキ
ル基である。中級ないし高級アルキル基の例としては、
限定されるものでないが、オクチル、デカニル、ラウリ
ル、ミリスチル、セチル、14−メチルヘキサデカニ
ル、16−メチルオクタデカニル、ドコシル、テトラコ
シル、ヘキサコシル、およびミリシル等を挙げることが
できる。上記のようなKRN5500と組み合わせて用
い、xが整数0以外の場合には、Rは水素原子以外であ
り中級もしくは高級アルキル基であることが好ましい。
また、不飽和の脂肪族基としては炭素原子数が2以上で
あり、ドデセル(C12)、フィセテリル(C14)、ゾー
マリル(C16)、オレイル(C18)、カタドニル
(C20)、等を挙げることができる。これらの脂肪族基
の説明は、R4を定義するC1〜30脂肪族オキシ基の脂
肪族部分にも共通する。また、アリール−低級アルキル
オキシ基にいう、アリール低級アルキルとしては、フェ
ニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル(フェネチ
ル)等が挙げられる。
ルキル基であることができる。
基に対応するアシル基、あるいはアリールカルボニル基
(例、ベンゾイル)であることができる。アシル基の具
体的なものとしては、アセチル、プロピオニル、イソプ
ロピオニル、デカノイル、ドテカノイル(ラウリリ
ル)、テトラデカノイル(ミリスチル)、ヘキサデカノ
イル(パルミチリル)、オクタデカノイル、9,12−
オクタデカジエノイル(リノリル)、イコサノイル(ア
ラキドニル)等を挙げることができる。
よび(II)のブロックコポリマーの製造方法によっ
て、自由に変わりうる連結基である。式(I)のL1が
−NH−、−O−または−OCO−Z−NH−であるポ
リマーは、例えば、ポリオキシエチレンセグメントをア
ニオン−リビング重合により形成した後、ω−末端の水
酸基をアミノ基または−OCO−Z−NH2基(Zは、
C1〜4アルキレン基である)に転化した後、β−ベンジ
ルアスパルテートのN−カルボン酸無水物を用いる二酸
化炭素脱離重合法(所謂、NCA法)により、α−アミ
ノ酸鎖を上記アミノ基を介して伸長させた場合に得るこ
とができる。同様にL1が−O−のポリマーは、ポリオ
キシエチレンセグメントをアニオン−リビング重合法に
よって形成し、そのω−末端にポリアミノ酸セグメント
をNCA法により伸長させるか、あるいはNCA法によ
り別途に製造したポリ−β−ベンジルアスパルテート
と、ポリオキシエチレンとの縮合による得られるものを
挙げることができる。
は、通常、ポリオキシエチレンとポリ−β−ベンジルア
スパルテートを個別に製造した後、それらをポリオキシ
エチレンのω−末端をカルボキシル基に転化するか、必
要により、C1〜6のアルキレンジカルボン酸のを介して
カルボキシル基とポリアミノ酸のN−末端アミノ基を連
結することにより提供できるものを挙げることができ
る。
ば、式(I)における、
よびyがともに存在する場合には、それらはランダムま
たはブロックを形成した状態で存在しうる。
−β−ベンジルアスパルテート部分を形成した後、ベン
ジル基を部分加水分解するか、またはベンジル基の一部
を他のアシル基とエステル交換することによって提供で
きる。このエステル交換反応は、酸触媒の存在下でRに
相当するC1〜30アルコールで上記ポリ−β−ベンジル
アスパルテートセグメントを有するブロックコポリマー
を処理することにより、行うことができる。別法とし
て、β−ベンジルアスパルテートとβ−アシル(ベンジ
ル以外)アスパルテートのN−カルボン酸無水物を混合
した状態でNCA法を実施することにより、製造するこ
ともできる。
場合には、例えばNCA法により、x部分またはy部分
のセグメントを形成した後、次いでy部分またはx部分
のセグメントを形成することにより、目的とするブロッ
クコポリマーを提供できる。以上のようなブロックコポ
リマーにおけるn、xおよびyは、本発明の目的を達成
しうるブロックコポリマーを提供するものであれば、い
ずれの整数であることもできる。しかしながら、通常、
nは4〜2500の整数であり、より好ましくは50〜
1500整数である。一方、xおよびyは、いずれか一
方が0であることができるが、その場合xが0であるこ
とが好ましい。また、xおよびyは、同一または異な
り、合計が2〜300、好ましくは5〜50の整数であ
ることができる。この際、x対yの比は、如何なる値を
とってもよいが、例えば、1:7〜7:1の値をとるこ
とができる。
ブロックコポリマーのうち、製造の容易性からは、式
(I)のものが都合よく使用でき、特に、かようなブロ
ックコポリマーとKRN5500、タキソールおよびカ
ンプトテシンならびにそれらの水難性誘導からなる群よ
り選ばれる薬物の組み合わせ使用が、好ましいものであ
る。また、式(I)のRが中級ないしは高級脂肪族基で
あって、xおよびyの両者が0以上の正数であるもの、
ならびにxが0であるものと、上記薬物との組み合わせ
に係る薬物含有ポリマーミセルを含んでなる組成物が特
に好ましい。なお、上記水難性誘導体は、KRN550
0、タキソールおよびカンプトテシンとほぼ近似する水
に対する溶解度を有する如何なる誘導体も包含する。
ルを含んでなる組成物は、ポリマーミセルが1μm以上
の径を有するものを含まず、平均径が約数10nm〜8
00nmがあり、かつ通常の状態(例えば、注射液等に
分散した状態)で極めて安定であり、ミセル相互間での
会合または凝集が殆ど生じない。また、かような大きさ
のミセルは、上述したように、腎性排出や網内皮細胞系
による非特異的な捕捉を避けることができるので薬物の
高度な利用効率が達成できる。
物は、薬物に応じて、経口投与用製剤または非経口投与
用製剤とすることができるが、非経口投与用製剤とする
場合に、特に有利である。非経口投与用製剤、例えば注
射剤とする場合には、血液に対して等張性となるよう
に、必要により、塩および糖類その他の化合物を加え
て、医薬製剤で常用されている液状希釈剤、例えば、
水、エチルアルコールまたはプロピレングリコール中に
上記薬物含有ポリマーミセルを配合し、さらに必要によ
り、沈殿防止剤、例えば、エトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール等を配合
して調製できる。
に説明するが、これらに本発明の範囲を限定することを
意図するものでない。
またはM.Yokoyamaら、Bioconjuga
te Chem., 3(1992)295−301に記
載の方法に従って製造し、ポリ−(β−ベンジルL−ア
スパルテート)セグメント(以下、PBLA鎖ともい
う)のフェニルプロトンとポリ(オキシエチレン)セグ
メント(以下、PEG鎖ともいう)のメチレンプロトン
の1H−NMR測定により、PBLA鎖およびPEG鎖
の分子量が、それぞれ約3,500および約12,00
0であるブロックコポリマー(以下、PEG−PBLA
ともいう)を用意した。
0mlに溶解した。次いで、水、メタノールおよび2−
プロパノール(容量比1:2:2)の混合液中NaOH
溶液(0.43N)1.5mlを加えた。15分間、0
℃で激しく撹拌し、次いで、上記溶液に氷酢酸200μ
lを加えて中和した後、反応混合物をジエチルエーテル
100ml中に注ぎ込み、沈殿物を生じさせた。沈殿物
を濾取し、蒸留水10mlに溶解した。こうして得られ
た溶液に濃塩酸水溶液(12N)0.6mlを加え、次
いでスペクトラポアー(Spectrapor)3透析膜(分子量
カットオフ=3,500)を用い、0.1NHCl水溶
液に対して3時間、さらに蒸留水に対して一夜透析し
た。次いで、透析バッグ中のポリマーを凍結乾燥して、
0.55gの部分加水分解されたブロックコポリマー
[上記R=H、以下、PEG−P(Asp,BLA)と
もいう]を得た。
換 フラスコ中にPEG−PBLA(2.00g)、セチル
アルコール(1.06g)およびp−トルエンスルホン
酸一水和物(200mg)を入れ、次いでトルエン40
mlを加えた。この溶液を撹拌しながら、24時間、8
0℃で加熱した。反応液をジエチルエーテル400ml
中に注ぎ込んだ。生じた沈殿をジエチルエーテルで洗浄
し、次いで減圧下で乾燥した。こうして、PEG−PB
LAのベンジル基が部分的にセチル基で交換されたブロ
ックコポリマー[上記R=C16H33、以下、PEG−P
(C16,BLA)ともいう]1.77gが得られた。
びPEG−P(C16,BLA)におけるBLA単位の含
有量は、これらのブロックコポリマーのBLA単位の完
全アルカリ加水分解することにより生じるベンジルアル
コールの吸光度を257.5nmにて測定し、未処理P
EG−PBLAのベンジルアルコール含有量と対比する
ことにより決定することができる。
−P(Asp,BLA)の式(I)のxおよびyの換算
値は、それぞれ9.5および7.4であり、そして上記
(2)により得られた、PEG−P(C16,BLA)の
同xおよびyの換算値は、それぞれ4.1および12.
8であった。
0の封入(透析) KRN5500:
m.Res., 12(1995)192−195に記載
の方法に従って行った。概述すれば、次のとおりであ
る。各ブロックコポリマーを、N,N−ジメチルホルム
アミド(DMF)またはジメチルスルホキシド(DMS
O)に溶解した溶液を、別にそれらの溶媒にそれぞれK
RN5500を溶解した溶液と混合した。混合は室温で
10分間撹拌して行った。次に、セルロース透析膜(分
子量カットオフ=12,000〜14,000)を用
い、蒸留水に対して一夜透析した。
記PEG−PBLA、PEG−P(Asp,BLA)お
よびPEG−P(C16,BLA)であった。一方、これ
らのブロックコポリマーに対するKRN5500の使用
割合は、重量基準で30%となるように調節した。透析
後の透析バッグ中の残存物の状態は、次の表1に示すと
おりであった。
かな不透明性を示すだけであった。すなわち、特に、こ
の実験系によれば、ポリマーミセル中への効率のよい薬
物の取込み(または封入)により、KRN5500の水
への溶解度が著しく高まるものとみなせる。
5500の使用割合を10重量%とし、2種のブロック
コポリマーを用いて上記の透析による封入実験を行っ
た。なお、透析後、溶液を5C濾過膜(細孔の大きさ約
1μm)で濾過し、動的光散乱法によりキュムラントの
平均粒径と分散指数(dispersion index)を測定し
た。結果を表2に示す。
るように、表1に沈殿と記載された大きな粒子のかなり
の部分が、除去されるようである。
5500の使用割合を、5、10および30重量%と
し、PEG−P(C16,BLA)を用いて薬物の封入試
験を行った。結果を表3に示す。
セル含有液50mlを、表3の実験No.4と同様の条
件で調製し、プローブ式ソニケーター(probetype son
icator)モデルVC100(Sonics & Mat
erials Inc., Connecticut,U
SA)の標準的な6mmプローブを備えた装置を用い、
4℃で1秒間超音波照射および1秒間静置のサイクルで
処理した。60分間まで超音波処理を行った結果を図1
に示す。図1は、分散指数とともに、キュムラントの平
均直径が10分の超音波処理により、著しく低下するこ
とを示す。なお、この60分間の処理を行った場合も、
KRN5500は全く分離することなく、処理によって
得られた透明液に変化はみられなかった。
ト(Marquadt)のヒストグラム法で解析した結果を、図
2の(a)および(b)に示す。なお、散乱強度(ガン
マ)分布により2つのピークがみられ、第一のピークは
81nmにあり、第二のピークは390nmにある。
(1μm以上の粒子は全く観察されなかった。)第二の
ピークの大きな粒子は直径約200〜800nmに起因
するミセルの凝集体(または会合体)とみなせるが、図
2の(b)の重量分画分布(weight−fractioneddistri
bution)からみられるように、100nmを越える直径
の粒子の割合は、ほんの8.2%にすぎない。この重量
分画平均直径は、71nmである。
ンプトテシン(Camptothecin)を用いた薬物含有ポリマ
ーミセルの調製 上記例2および3と同様のブロックコポリマーを用い、
このポリマー(5.0mg)に対する薬物の使用量を1
0重量%(0.5mg)としたこと以外、上記例2およ
び3を繰り返した。なお、例3に従う超音波処理は、例
2に従って得られたキュムラントのアリコートを使用し
て行った。結果を、表4に示す。
中のカンプトテシン量は370nmにおける吸光度によ
り測定し、そして粒径は動的光散乱法により決定した。
ルの粒径を有意に低減できることがわかる。
を行った場合の平均粒子直径と分散指数の変化を表すグ
ラフである。
粒径の関係を表すグラフ(a)および重量分画と粒径の
関係を表すグラフ(b)である。
Claims (7)
- 【請求項1】 水難溶性薬物が親水性ポリマーセグメン
トと疎水性ポリマーセグメントを有するブロックコポリ
マーのポリマーミセルのコアに主として存在する薬物含
有ポリマーミセル組成物の調製方法であって、(A)水
混和性有機溶媒中で、親水性ポリマーセグメントとして
ポリオキシエチレンセグメントを有するブロックコポリ
マーと水難溶性薬物を混合し、(B)得られた混合物を
透析膜を介して水に透析することにより薬物含有ポリマ
ーミセルを形成し、そして(C)該薬物含有ポリマーミ
セルを含む溶液または分散液を超音波処理する、ことを
特徴とする薬物含有ポリマーミセル組成物の調製方法。 - 【請求項2】 ポリオキシエチレンセグメントを有する
ブロックコポリマーが、下記式(I)または(II) 【化1】 [上記各式中R1及びR3は、それぞれ水素原子または
低級アルキル基を表し、 R2は水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜29脂肪族
カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し、 R4は水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜30脂肪族オ
キシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、 L1は、−NH−、−O−および−OCO−Z−NH−
(ここで、ZはC1〜4アルキレン基である)からなる群
より選ばれる連結基を表し、 L2は、−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−
CO−(ここで、ZはC1〜4アルキレン基である)の連
結基を表し、 Rは、水素原子または飽和もしくは不飽和のC1〜30脂
肪族基を表し、 nは4〜2500の整数であり、 xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が2
〜300となる整数であり、そしてxおよびyを付した
単位は、それらの単位が存在する場合には、それぞれラ
ンダムに存在するか、またはブロックを形成して存在す
ることができる]で表される、請求項1記載の調製方
法。 - 【請求項3】 ポリオキシエチレンセグメントを有する
ブロックコポリマーが、式(I)で表され、そしてxが
0であるか、あるいはxおよびyを付した単位がともに
存在する場合には、それぞれランダムに存在するもので
ある請求項1または2記載の調製方法。 - 【請求項4】 水難溶性薬物がKRN5500、タキソ
ールおよびカンプトテシンならびにそれらの水難溶性誘
導体からなる群より選ばれる請求項1〜3のいずれかに
記載の調製方法。 - 【請求項5】 下記式(I)または(II) 【化2】 [上記各式中R1及びR3は、それぞれ水素原子または
低級アルキル基を表し、 R2は水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜29脂肪族
カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し、 R4は水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜30脂肪族オ
キシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、 L1は、−NH−、−O−および−OCO−Z−NH−
(ここで、ZはC1〜4アルキレン基である)からなる群
より選ばれる連結基を表し、 L2は、−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−
CO−(ここで、ZはC1〜4アルキレン基である)の連
結基を表し、 Rは、水素原子または飽和もしくは不飽和のC1〜30脂
肪族基を表し、 nは4〜2500の整数であり、 xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が2
〜300となる整数であり、そしてxおよびyを付した
単位は、それらの単位がともに存在する場合には、それ
ぞれランダムに存在するか、またはブロックを形成して
存在することができる]で表されるブロックコポリマー
に由来するポリマーミセル中に水難溶性薬物が封入され
た薬物含有ポリマーミセルであって、実質的に相互に凝
集していない薬物含有ポリマーミセルのみを含んでなる
か、或いは薬物がKRN5500、タキソールおよびカ
ンプトテシンならびにそれらの水難溶性誘導体からなる
群より選ばれる薬物含有ポリマーミセルを含んでなるポ
リマーミセル組成物。 - 【請求項6】 ブロックコポリマーが式(I)で表さ
れ、xおよびyがそれぞれランダムに存在するものであ
る請求項5記載の組成物。 - 【請求項7】 ブロックコポリマーが式(I)で表わさ
れ、かつ式(I)中のL1が−NH−であり、nが50
〜1500の整数であり、xおよびyの合計が5〜50
の整数である請求項5または6記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP10161494A JPH11335267A (ja) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
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JP10161494A JPH11335267A (ja) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH11335267A true JPH11335267A (ja) | 1999-12-07 |
Family
ID=15736146
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JP10161494A Pending JPH11335267A (ja) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
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