JP2003026566A - 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 - Google Patents
薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤Info
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Abstract
燥物の提供。 【解決手段】 薬物含有高分子ミセルと安定化剤として
の糖類および/またはポリエチレングリコールとを含ん
でなる、凍結乾燥製剤を調製するための組成物。
Description
分子ミセル分散液へ容易に調製できる医薬製剤およびか
ような製剤を調製するための組成物に関する。
る目的で、有効成分を凍結乾燥して固形状態にすること
が行われてる。しかし、かかる操作の際に、または得ら
れた固形状態においても、未だ、有効成分の安定性が十
分でない場合がある。特開平11−125635号公報
には、タンパク質(特に、抗体)を感作した金コロイド
含有凍結乾燥物の安定化を図るため、凍結乾燥に際し、
感作金コロイド溶液にサッカロース、β−シクロデキス
トリン等の糖類やトレオニン、アスパラギン酸等を含有
させておくことが記載されている。また、特開昭62−
29513号公報には、リン脂質を用いる薬物封入リポ
ソームを含有するとみなせるエマルジョン系の安定化を
目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、そして水
による再構成を容易にし、貯蔵安定性を高める等の目的
で医薬製剤上許容される固体炭水化物が該組成物に加え
られている。
封入リポソーム系や両親媒性のブロックコポリマーを用
いる薬物封入高分子ミセル系が主として、薬物の標的特
異性送達を図るために提案されてきた。両系には、それ
ぞれ固有の特性があるため、目的に応じて多種多様な系
が開発されている。一般的に、高分子ミセル系は、リポ
ソーム系に比べ、所謂、臨界ミセル濃度以下に希釈され
た場合等でも分子内ミセル構造を保つため可溶化力があ
り、ある程度安定に保持できることが知られている。
された薬物をミセル内に比較的安定に保持できるとされ
ているが、実用的な観点に立てば、ミセル溶液状態その
ままでは安定性が必ずしも満足できるものでない。そこ
で、高分子ミセル溶液を凍結乾燥することが試みられて
いる。しかし、凍結乾燥時に種々の要因により高分子ミ
セル粒子の会合ないしは凝集が起こり、粒子の増大およ
び水に対する溶解性が悪くなる場合がある。
目的は、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤であっ
て、特に、高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制
された製剤、ならびにそのような製剤を調製するのに都
合よく使用できる組成物を提供することにある。
レングリコールを親水性ポリマーセグメントとする一定
のブロックコポリマーを用いて形成した薬物含有高分子
ミセル系にポリエチレングリコールおよび/または糖類
を安定化剤として添加した後、凍結乾燥処理した場合、
例えば、ポリエチレングリコールを添加する場合には、
高分子ミセルのシエル、が添加されるポリエチレングリ
コールと同質のポリエチレングリコールセグメントから
形成されているに拘わらず、高分子ミセルの安定性等に
ついて何等悪影響を及ぼさず、上記課題を解決できるこ
とを見出した。また、安定化剤として、一定の糖類を単
独で、もしくはポリエチレングリコールと組み合わせて
使用した場合でも、さらに、親水性ポリマーセグメント
がポリエチレングリコールセグメント以外であるブロッ
クコポリマー由来の薬物含有高分子ミセルに上記安定化
剤を適用した場合でも、上記課題が解決できることを見
出した。
分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子
ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であっ
て、(A)該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル
型ミセルであり、かつ(B)安定化剤が糖類およびポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる、ことを特
徴とする組成物が提供される。
結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であ
って、(a)該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであ
り、(b)追加の成分として、糖類およびポリエチレン
グリコールからなる群より選ばれる少なくとも1種の安
定化剤を含んでなり、かつ(c)脱イオン水と混合した
とき均一に分散した高分子ミセル可溶化物または分散体
を生成する、ことを特徴とする製剤が提供された。
場合、かような製剤における薬物含有高分子ミセル粒子
の平均径は、安定化剤を添加した凍結乾燥処理前の粒子
の平均径をほぼ維持しており、しかも、水に対する再溶
解性(または分散性)も良好であることが確認された。
セル」とは、ブロックコポリマーが水系の媒体中で会合
した分子集合体であって、分子内ミセル構造内(特にコ
ア−部)に薬物を封入または担持した状態ある構造物
(または粒状物)である。そして、通常、実質的に球状
である。本明細書において、「実質的に球状」という場
合、粒状物の少なくとも80%、好ましくは90%が球
状であることを意味する。かような薬物含有高分子ミセ
ルは、希釈しても分子内ミセル構造を保ち、可溶化した
状態で水系の媒体中に存在している。なお、上記「水系
の媒体」とは、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、等を包含
する水または緩衝化もしくは等張化された水、あるいは
水混和性の有機溶媒(例、エタノール、アセトン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等)と水の混合溶媒を意味する。
できるブロックコポリマーとしては、親水性ポリマーセ
グメント(以下、Aセグメントともいう)および疎水性
もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなる
ポリマーセグメント(以下、Bセグメントともいう)を
含んでなるブロックコポリマーが使用できる。かような
ブロックコポリマーには、「Aセグメント−Bセグメン
ト」(AB型)および「Aセグメント−Bセグメント−
(Aセグメント)i」(ここでiは1以上の整数であ
る。)が包含される。しかし、好ましいものとしては、
AB型をあげることができる。
は、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール
(もしくはポリオキシエチレン)、ポリサッカライド、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげ
ることができる。これらの中、好ましいものとしてはポ
リエチレングリコールセグメントをあげることができ、
限定されるものでないが、一般的に、オキシエチレンの
反復単位が10〜2500個となるようなセグメントが
好ましい。Aセグメントは、Bセグメントとの結合端と
反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で、悪影響
を及ぼさない限り、いかなる低分子官能基または分子の
部分(例、低級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、
糖残基、これらのうち、好ましいものとしては、タンパ
ク質残基等)を有していてもよい。
しては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステ
ル(ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エ
ステル、またこれらの部分加水分解物等)、ポリ(メ
タ)アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステ
ル、等をあげることができ、また、荷電性セグメントと
しては、ポリアミン(例えば、ポリ(メタ)アクリル酸
ジ低級アルキルアミノアルキレンエステル)またはポリ
アスパラギン酸ポリグルタミン酸、等をあげることがで
きる。
ABA型ブロックコポリマーは、それらのBセグメント
が疎水性セグメントであれば、それら自体(薬物なし)
でも水系媒体中で高分子ミセルを形成することができ
る。なお、脂溶性薬物の共存下で高分子ミセルを形成さ
せると、かような薬物が高分子ミセル内、特に、疎水性
セグメントが形成するコア部分に薬物が担持もしくは封
入される。一方、Bセグメントが荷電性セグメント(例
えば、ポリアミン)である場合には、通常、ポリアミン
と反対の電荷に荷電しうる薬物(例えば、オリゴもしく
はポリヌクレオチド具体的には、リボザイム、アンチセ
ンスDNAなどのオリゴDNA、RNA、あるいはペプ
チド)との相互作用によって、高分子ミセルを形成する
ことができる。Bセグメントは、Aセグメントとの結合
端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物
とBセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限
り、上記低分子官能基または分子の部分を有することが
できる。
でないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプ
トテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマ
イシン、メソトレキセート、マイトマイシンC、ドセタ
キセル、メソトレキセート、ピンクレスチンなどおよび
それらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、
例えばアンホテリシンB、ナイスタチンなど、その他、
プロスタグランジン類およびそれらの誘導体等をあげる
ことができる。
は、例えば、特許第2777530号公報、WO96/
32434、WO96/33233およびWO97/0
6202、Kataoka K.et al.,Macromolecules 1999、
32、6892−6894等、に記載されているポリマーそれら自
体またはそれらから誘導されるものをあげることができ
る。さらに、高分子ミセルもこれらの刊行物に記載の方
法に従って形成することができる。
結乾燥製剤を調製するための組成物は、上記のブロック
コポリマーと薬物との共存下で、それ自体既知の(例え
ば、上述の刊行物に記載の)方法に従って高分子ミセル
を調製する際に、あるいは高分子ミセルを調製した後
に、そして必要があれば、高分子ミセルを可溶化もしく
は分散させる水系媒体を交換した後に、安定化剤を添加
し、さらに必要があれば均質に混合することによって得
ることができる。したがって、該組成物は、一般的に、
薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に
含んでなる。
本発明の目的に沿う限り、いかなる糖類およびポリエチ
レングリコールからなる群より選ばれる1種または2種
以上の組み合わせであってもよい。かような糖類として
は、限定されるものでないが、マルトース、トレハロー
ス、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクト
ース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等をあ
げることができる。一方、ポリエチレングリコールとし
ては、オキシエチレン(すなわち、−(OCH2CH2)
−)単位が20〜800、好ましくは20〜200個の
ポリエチレングリコールをあげることができる。このよ
うなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品
添加物事典記載のマクロゴール1000、1540、4
000、6000、20000および35000を使用
できる。
ール、ならびにAセグメントおよびBセグメントに言及
する際に「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエ
チレングリコールの例に見られるように、適する場合に
は、所謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解さ
れている。
好ましくはポリエチレングリコール単独(上記分子量の
異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい)で
あるか、あるいは、ポリエチレングリコールと糖類と
を、重量比で1〜0.1:0.1〜1の割合で組み合わせ
て含める。薬物含有高分子ミセルと安定化剤との含有割
合は、使用する薬物含有高分子ミセルと安定化剤の種類
によって好適な割合が変動するので限定できないが、一
般的に、ミセルについては使用するブロックコポリマー
の重量換算では1〜0.1:0.01〜1である。
セル濃度(高分子重量換算)が1〜90(重量)%であ
る場合には、かような組成物であるミセル溶液中に添加
されるポリエチレングリコールの濃度は0.5〜10重
量%が好ましく、一方、糖類の濃度は0〜15重量%
(添加される場合には0.5〜15重量%であることが
できる。また、このような組成物は、pH4.0〜7.
5に調製しておくのが、以後、凍結乾燥する上で好まし
い。したがって、該組成物は、緩衝剤、塩類および抗酸
化剤(例、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、チオ硫
酸塩)を含むことができる。
結乾燥の常法、例えば溶液状の該組成物を−1〜−60
℃にて凍結し、次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥
した薬物含有高分子ミセル製剤を提供することができ
る。こうして得ることのできる凍結乾燥された形態にあ
る薬物含有高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。
かような薬物含有高分子ミセル製剤は、水系媒体と混合
したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子
ミセル溶液を生成する。さらに、該溶液(凍結乾燥後の
再構成)中に存在する該ミセルの平均粒径は、凍結乾燥
前の上記組成物中に存在する薬物含有高分子ミセルの平
均粒径とほとんど変化しないか、変化しても、一般に、
2倍程度までに増大するにすぎない。
説明するが、本発明をこれらの例に限定することを意図
するものではない。実施例1 (空ミセルでの糖類添加による効果の検討) ポリエチレングリコール(分子量12000)−コ−5
0%部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
(n=50)(以下、PEG−PBLA12−50.P
H.50%という)500mgをスクリユー管瓶に秤量
し、ジクロロメタン50mLを加え、攪拌溶解する。次
に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液
を5mLまで濃縮し、これに水50mLを加え、30分
間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌
し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、
表1に示した各種糖類を40〜160mg/mL濃度に
なるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍
結し、凍結乾燥製剤を調製した。又比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類無添加製剤を調製した。
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000D
H型)を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶
解性は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試
験した。(評価基準 良い:常温において手で軽く振と
うする時、15秒未満で再溶解した、並:常温において
手で軽く振とうする時、15秒以上2分未満で再溶解し
た、悪い:常温において手で軽く振とうする時、2分以
上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った)結果
を表1に示す。
加による効果の検討) PEG−PBLA12−50.PH.50% 500m
gをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン50mL
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を5mLまで濃縮し、これに水
50mLを加え、30分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し、高分子ミセルを調製
した。その後、超音波処理し、さらに、表2に示した各
種マクロゴ−ル類を20mg/mL濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000D
H型)を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験
した。結果を表2に示す(評価基準は表1に同じ。)。
びマルトース添加による効果の検討) PEG−PBLA12−50.PH.50% 500m
gをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン50mL
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を5mLまで濃縮し、これに水
50mLを加え、30分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し高分子ミセルを調製し
た。その後、超音波処理し、マルトース40mg/mL
濃度になるように添加溶解し、さらに、表3に示した各
種マクロゴール類を20mg/mL濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000DH
型)を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験し
た。結果を表3に示す。
ール4000添加による効果の検討) PEG−PBLA12−50.PH.50% 500m
gをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン50mL
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けること
によりジクロロメタン溶液を5mLまで濃縮し、これに
水50mLを加え、30分間激しく攪拌した。その後開
栓をし、冷所で一昼夜攪拌し高分子ミセルを調製した。
その後、超音波処理し、表4に示した各種糖類を20〜
40mg/mL及びマクロゴール4000を0〜40m
g/mL濃度になるように添加溶解し、ドライアイスア
セトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000DH
型)を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験
した。結果を表4に示す。
及びマクロゴ−ル4000添加による効果の検討) パクリタキセル100mg及びPEG−PBLA12−
50.PH.50%500mgをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン50mLを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
5mLまで濃縮し、これに5%塩化ナトリウム水溶液5
0mLを加え、30分間激しく攪拌した。その後開栓を
し、冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音
波処理し、表5に示した各種糖類を40mg/mL及び
マクロゴ−ル4000を10〜30mg/mL濃度にな
るように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結
し、凍結乾燥製剤を調製した。また比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類及びマクロゴ−ル類無添加製剤を調製し
た。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度度計(大塚電子株、DLS−7000D
H型)を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験
した。結果を表5に示す。
ト−ス及びマクロゴ−ル4000添加による効果の検
討) パクリタキセル60mg及びPEG−PBLA12−5
0.PH.50% 300mgをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン30mLを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
3mLまで濃縮し、これに40mg/mLマルト−ス水
溶液30mLを加え、密栓し冷蔵庫内で30分間激しく
攪拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく攪
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル4000
を20mg/mL濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000DH
型)を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験
した。結果を表6に示す。
下(CDDPという)水溶液にAsp残基に対するシス
プラチンのモル比(CDDP/Asp)が1.0になる
ようにポリエチレングリコ−ルポリ(α、β−アスパラ
ティクアシド)ブロックポリマ−PEG−P(Asp)
BPとポリ(α、β−アスパラティクアシド)ホモポリ
マ−(P(Asp)HPを溶解し、37℃で72時間振
とうすることによりミセル調製を行った。得られたミセ
ル溶液の精製は分画分子量100,000の膜で限外濾
過することにより行い、この精製ミセル水溶液にマルト
−スを40mg/mLおよびびマクロゴ−ル4000を
10mg/mL濃度になるように添加溶解し、ドライア
イスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000DH
型)を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験し
た。結果を表7に示す。
0.PH.50% 300mgをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン30mLを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
3mLまで濃縮し、これに40mg/mLマルト−ス水
溶液30mLを加え、密栓し冷蔵庫内で30分間激しく
撹拌した。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル4000
を20mg/mL濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計(大塚電子株、DLS−7000DH
型)を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物50mgに水10mLを加え目視にて試験し
た。結果を表8に示す。
結乾燥製剤の再溶解性向上と凍結乾燥工程時のミセル粒
子の会合ないし凝集を抑制する組成物が得られる。
9)
でないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプ
トテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマ
イシン、メソトレキセート、マイトマイシンC、ドセタ
キセル、ピンクレスチンなどおよびそれらの誘導体から
なる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシ
ンB、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン
類およびそれらの誘導体等をあげることができる。
Claims (10)
- 【請求項1】 薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤を
含んでなる薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製
するための組成物であって、(A)該薬物含有高分子ミ
セルが、分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水
性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からな
るポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来
であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリ
マーセグメントによりシエル部分が構成されている実質
的に球状のコア−シエル型ミセルであり、かつ(B)安
定化剤が糖類およびポリエチレングリコールからなる群
より選ばれる、ことを特徴とする組成物。 - 【請求項2】 安定化剤がポリエチレングリコール単独
であるか、あるいはポリエチレングリコールと糖類との
組み合わせである請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 安定化剤がマルトース、トリハロース、
キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトー
ス、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンであ
る糖類、ならびに分子量約1000〜約3500のポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる請求項1ま
たは2記載の組成物。 - 【請求項4】 親水性ポリマーセグメントがポリエチレ
ングリコールセグメントである請求項1〜3のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項5】 ポリエチレングリコールセグメントがオ
キシエチレン(すなわち、−(OCH2CH2)−)反復単
位を10〜2500個有する請求項4記載の組成物。 - 【請求項6】 凍結乾燥された形態にある薬物含有高分
子ミセル製剤であって、(a)該薬物含有高分子ミセル
が分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もし
くは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリ
マーセグメントを有するブロックコポリマー由来であ
り、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマー
セグメントによりシエル部分が構成されているコア−シ
エル型ミセルであり、(b)追加の成分として、糖類お
よびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少
なくとも1種の安定化剤を含んでなり、かつ(c)水系
媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物
含有高分子ミセル溶液を生成する、ことを特徴とする製
剤。 - 【請求項7】 安定化剤がポリエチレングリコール単独
であるか、あるいはポリエチレングリコールと糖類との
組み合わせである請求項6記載の製剤。 - 【請求項8】 安定化剤がマルトース、トリハロース、
キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトー
ス、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンであ
る糖類、ならびに分子量約1000〜約3500のポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる請求項6ま
たは7記載の製剤。 - 【請求項9】 親水性ポリマーセグメントがポリエチレ
ングリコールセグメントである請求項6〜8のいずれか
に記載の製剤。 - 【請求項10】 ポリエチレングリコールセグメントが
オキシエチレン(すなわち、−(OCH2CH2)−)反復
単位を10〜2500個有する請求項9記載の製剤。
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