JP4063510B2 - 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 - Google Patents
薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水中で薬物含有高分子ミセル分散液へ容易に調製できる医薬製剤およびかような製剤を調製するための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一定の医薬等の有効成分を安定に保持する目的で、有効成分を凍結乾燥して固形状態にすることが行われてる。しかし、かかる操作の際に、または得られた固形状態においても、未だ、有効成分の安定性が十分でない場合がある。特開平１１−１２５６３５号公報には、タンパク質（特に、抗体）を感作した金コロイド含有凍結乾燥物の安定化を図るため、凍結乾燥に際し、感作金コロイド溶液にサッカロース、β−シクロデキストリン等の糖類やトレオニン、アスパラギン酸等を含有させておくことが記載されている。また、特開昭６２−２９５１３号公報には、リン脂質を用いる薬物封入リポソームを含有するとみなせるエマルジョン系の安定化を目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、そして水による再構成を容易にし、貯蔵安定性を高める等の目的で医薬製剤上許容される固体炭水化物が該組成物に加えられている。
【０００３】
その後、各種の修飾リン脂質を用いる薬物封入リポソーム系や両親媒性のブロックコポリマーを用いる薬物封入高分子ミセル系が主として、薬物の標的特異性送達を図るために提案されてきた。両系には、それぞれ固有の特性があるため、目的に応じて多種多様な系が開発されている。一般的に、高分子ミセル系は、リポソーム系に比べ、所謂、臨界ミセル濃度以下に希釈された場合等でも分子内ミセル構造を保つため可溶化力があり、ある程度安定に保持できることが知られている。
【０００４】
しかし、このように、高分子ミセルは封入された薬物をミセル内に比較的安定に保持できるとされているが、実用的な観点に立てば、ミセル溶液状態そのままでは安定性が必ずしも満足できるものでない。そこで、高分子ミセル溶液を凍結乾燥することが試みられている。しかし、凍結乾燥時に種々の要因により高分子ミセル粒子の会合ないしは凝集が起こり、粒子の増大および水に対する溶解性が悪くなる場合がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤であって、特に、高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制された製剤、ならびにそのような製剤を調製するのに都合よく使用できる組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリエチレングリコールを親水性ポリマーセグメントとする一定のブロックコポリマーを用いて形成した薬物含有高分子ミセル系にポリエチレングリコールおよび／または糖類を安定化剤として添加した後、凍結乾燥処理した場合、例えば、ポリエチレングリコールを添加する場合には、高分子ミセルのシエル、が添加されるポリエチレングリコールと同質のポリエチレングリコールセグメントから形成されているに拘わらず、高分子ミセルの安定性等について何等悪影響を及ぼさず、上記課題を解決できることを見出した。また、安定化剤として、一定の糖類を単独で、もしくはポリエチレングリコールと組み合わせて使用した場合でも、さらに、親水性ポリマーセグメントがポリエチレングリコールセグメント以外であるブロックコポリマー由来の薬物含有高分子ミセルに上記安定化剤を適用した場合でも、上記課題が解決できることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明によれば、薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、
（Ａ）該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル型ミセルであり、かつ
（Ｂ）安定化剤が糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、ことを特徴とする組成物が提供される。
【０００８】
また、もう一つの態様の本発明として、凍結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であって、
（ａ）該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであり、
（ｂ）追加の成分として、糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の安定化剤を含んでなり、かつ
（ｃ）脱イオン水と混合したとき均一に分散した高分子ミセル可溶化物または分散体を生成する、
ことを特徴とする製剤が提供された。
【０００９】
該製剤を、例えば水系の媒体に再溶解した場合、かような製剤における薬物含有高分子ミセル粒子の平均径は、安定化剤を添加した凍結乾燥処理前の粒子の平均径をほぼ維持しており、しかも、水に対する再溶解性（または分散性）も良好であることが確認された。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明にいう「薬物含有高分子ミセル」とは、ブロックコポリマーが水系の媒体中で会合した分子集合体であって、分子内ミセル構造内（特にコア−部）に薬物を封入または担持した状態ある構造物（または粒状物）である。そして、通常、実質的に球状である。本明細書において、「実質的に球状」という場合、粒状物の少なくとも８０％、好ましくは９０％が球状であることを意味する。かような薬物含有高分子ミセルは、希釈しても分子内ミセル構造を保ち、可溶化した状態で水系の媒体中に存在している。なお、上記「水系の媒体」とは、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、等を包含する水または緩衝化もしくは等張化された水、あるいは水混和性の有機溶媒（例、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）と水の混合溶媒を意味する。
【００１１】
このような高分子ミセルを形成することのできるブロックコポリマーとしては、親水性ポリマーセグメント（以下、Ａセグメントともいう）および疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメント（以下、Ｂセグメントともいう）を含んでなるブロックコポリマーが使用できる。かようなブロックコポリマーには、「Ａセグメント−Ｂセグメント」（ＡＢ型）および「Ａセグメント−Ｂセグメント−（Ａセグメント)i」（ここでｉは１以上の整数である。）が包含される。しかし、好ましいものとしては、ＡＢ型をあげることができる。
【００１２】
Ａセグメントを構成するポリマーとしては、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール（もしくはポリオキシエチレン）、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげることができる。これらの中、好ましいものとしてはポリエチレングリコールセグメントをあげることができ、限定されるものでないが、一般的に、オキシエチレンの反復単位が１０〜２５００個となるようなセグメントが好ましい。Ａセグメントは、Ｂセグメントとの結合端と反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で、悪影響を及ぼさない限り、いかなる低分子官能基または分子の部分（例、低級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、糖残基、これらのうち、好ましいものとしては、タンパク質残基等）を有していてもよい。
【００１３】
他方、Ｂセグメントの疎水性セグメントとしては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステル（ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれらの部分加水分解物等）、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステル、等をあげることができ、また、荷電性セグメントとしては、ポリアミン（例えば、ポリ（メタ）アクリル酸ジ低級アルキルアミノアルキレンエステル）またはポリアスパラギン酸ポリグルタミン酸、等をあげることができる。
【００１４】
かようなセグメントからなるＡＢ型またはＡＢＡ型ブロックコポリマーは、それらのＢセグメントが疎水性セグメントであれば、それら自体（薬物なし）でも水系媒体中で高分子ミセルを形成することができる。なお、脂溶性薬物の共存下で高分子ミセルを形成させると、かような薬物が高分子ミセル内、特に、疎水性セグメントが形成するコア部分に薬物が担持もしくは封入される。一方、Ｂセグメントが荷電性セグメント（例えば、ポリアミン）である場合には、通常、ポリアミンと反対の電荷に荷電しうる薬物（例えば、オリゴもしくはポリヌクレオチド具体的には、リボザイム、アンチセンスＤＮＡなどのオリゴＤＮＡ、ＲＮＡ、あるいはペプチド）との相互作用によって、高分子ミセルを形成することができる。Ｂセグメントは、Ａセグメントとの結合端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物とＢセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限り、上記低分子官能基または分子の部分を有することができる。
【００１５】
上記脂溶性薬物としては、限定されるものでないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ピンクレスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体等をあげることができる。
【００１６】
以上のブロックコポリマーの代表的なものは、例えば、特許第２７７７５３０号公報、ＷＯ９６／３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３およびＷＯ９７／０６２０２、Kataoka K．et al.，Macromolecules 1999、32、6892−6894等、に記載されているポリマーそれら自体またはそれらから誘導されるものをあげることができる。さらに、高分子ミセルもこれらの刊行物に記載の方法に従って形成することができる。
【００１７】
本発明に従う、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物は、上記のブロックコポリマーと薬物との共存下で、それ自体既知の（例えば、上述の刊行物に記載の）方法に従って高分子ミセルを調製する際に、あるいは高分子ミセルを調製した後に、そして必要があれば、高分子ミセルを可溶化もしくは分散させる水系媒体を交換した後に、安定化剤を添加し、さらに必要があれば均質に混合することによって得ることができる。したがって、該組成物は、一般的に、薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に含んでなる。
【００１８】
本発明で用いることのできる安定化剤は、本発明の目的に沿う限り、いかなる糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上の組み合わせであってもよい。かような糖類としては、限定されるものでないが、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等をあげることができる。一方、ポリエチレングリコールとしては、オキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）単位が２０〜８００、好ましくは２０〜２００個のポリエチレングリコールをあげることができる。このようなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典記載のマクロゴール１０００、１５４０、４０００、６０００、２００００および３５０００を使用できる。
【００１９】
なお、本明細書では、ポリエチレングリコール、ならびにＡセグメントおよびＢセグメントに言及する際に「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエチレングリコールの例に見られるように、適する場合には、所謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解されている。
【００２０】
本発明の上記組成物では、安定剤として、好ましくはポリエチレングリコール単独（上記分子量の異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい）であるか、あるいは、ポリエチレングリコールと糖類とを、重量比で１〜０.１：０.１〜１の割合で組み合わせて含める。薬物含有高分子ミセルと安定化剤との含有割合は、使用する薬物含有高分子ミセルと安定化剤の種類によって好適な割合が変動するので限定できないが、一般的に、ミセルについては使用するブロックコポリマーの重量換算では１〜０.１：０.０１〜１である。
【００２１】
また、該組成物における薬物含有高分子ミセル濃度（高分子重量換算）が１〜９０（重量）％である場合には、かような組成物であるミセル溶液中に添加されるポリエチレングリコールの濃度は０．５〜１０重量％が好ましく、一方、糖類の濃度は０〜１５重量％（添加される場合には０．５〜１５重量％であることができる。また、このような組成物は、ｐＨ４．０〜７．５に調製しておくのが、以後、凍結乾燥する上で好ましい。したがって、該組成物は、緩衝剤、塩類および抗酸化剤（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、チオ硫酸塩）を含むことができる。
【００２２】
以上のような、本発明に従う組成物は、凍結乾燥の常法、例えば溶液状の該組成物を−１〜−６０℃にて凍結し、次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥した薬物含有高分子ミセル製剤を提供することができる。こうして得ることのできる凍結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。かような薬物含有高分子ミセル製剤は、水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子ミセル溶液を生成する。さらに、該溶液（凍結乾燥後の再構成）中に存在する該ミセルの平均粒径は、凍結乾燥前の上記組成物中に存在する薬物含有高分子ミセルの平均粒径とほとんど変化しないか、変化しても、一般に、２倍程度までに増大するにすぎない。
【００２３】
【実施例】
以下、具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの例に限定することを意図するものではない。
実施例１（空ミセルでの糖類添加による効果の検討）
ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（ｎ＝５０）（以下、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％という）５００ｍｇをスクリユー管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、表１に示した各種糖類を４０〜１６０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。又比較対照凍結乾燥製剤として、糖類無添加製剤を調製した。
【００２４】
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。（評価基準 良い：常温において手で軽く振とうする時、１５秒未満で再溶解した、並：常温において手で軽く振とうする時、１５秒以上２分未満で再溶解した、悪い：常温において手で軽く振とうする時、２分以上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った）結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
実施例２（空ミセルでのマクロゴ−ル類添加による効果の検討）
ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、さらに、表２に示した各種マクロゴ−ル類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００２７】
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表２に示す（評価基準は表１に同じ。）。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例３（空ミセルでのマクロゴ−ル類及びマルトース添加による効果の検討）ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、マルトース４０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、さらに、表３に示した各種マクロゴール類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３０】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】
実施例４（空ミセルでの糖類及びマクロゴール４０００添加による効果の検討）ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌し高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、表４に示した各種糖類を２０〜４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴール４０００を０〜４０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３３】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表４に示す。
【００３４】
【表４】
【００３５】
実施例５（パクリタキセルミセルでの糖類及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討）
パクリタキセル１００ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに５％塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音波処理し、表５に示した各種糖類を４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴ−ル４０００を１０〜３０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。また比較対照凍結乾燥製剤として、糖類及びマクロゴ−ル類無添加製剤を調製した。
【００３６】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】
実施例６（パクリタキセルミセルでのマルト−ス及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討）
パクリタキセル６０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく攪拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３９】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表６に示す。
【００４０】
【表６】
【００４１】
実施例７（シスプラチン）
１５ｍｇ／ｍＬ（５ｍｍｏｌ／ｍＬ）のシスプラチン以下（ＣＤＤＰという）水溶液にＡｓｐ残基に対するシスプラチンのモル比（ＣＤＤＰ／Ａｓｐ）が１．０になるようにポリエチレングリコ−ルポリ（α、β−アスパラティクアシド）ブロックポリマ−ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）ＢＰとポリ（α、β−アスパラティクアシド）ホモポリマ−（Ｐ（Ａｓｐ）ＨＰを溶解し、３７℃で７２時間振とうすることによりミセル調製を行った。得られたミセル溶液の精製は分画分子量１００，０００の膜で限外濾過することにより行い、この精製ミセル水溶液にマルト−スを４０ｍｇ／ｍＬおよびびマクロゴ−ル４０００を１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００４２】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表７に示す。
【００４３】
【表７】
【００４４】
実施例８（ベラプロスト）
ベラプロスト５０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく撹拌した。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００４５】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表８に示す。
【００４６】
【表８】
【００４７】
【発明の効果】
本発明により、薬物含有高分子ミセル凍結乾燥製剤の再溶解性向上と凍結乾燥工程時のミセル粒子の会合ないし凝集を抑制する組成物が得られる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、水中で薬物含有高分子ミセル分散液へ容易に調製できる医薬製剤およびかような製剤を調製するための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一定の医薬等の有効成分を安定に保持する目的で、有効成分を凍結乾燥して固形状態にすることが行われてる。しかし、かかる操作の際に、または得られた固形状態においても、未だ、有効成分の安定性が十分でない場合がある。特開平１１−１２５６３５号公報には、タンパク質（特に、抗体）を感作した金コロイド含有凍結乾燥物の安定化を図るため、凍結乾燥に際し、感作金コロイド溶液にサッカロース、β−シクロデキストリン等の糖類やトレオニン、アスパラギン酸等を含有させておくことが記載されている。また、特開昭６２−２９５１３号公報には、リン脂質を用いる薬物封入リポソームを含有するとみなせるエマルジョン系の安定化を目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、そして水による再構成を容易にし、貯蔵安定性を高める等の目的で医薬製剤上許容される固体炭水化物が該組成物に加えられている。
【０００３】
その後、各種の修飾リン脂質を用いる薬物封入リポソーム系や両親媒性のブロックコポリマーを用いる薬物封入高分子ミセル系が主として、薬物の標的特異性送達を図るために提案されてきた。両系には、それぞれ固有の特性があるため、目的に応じて多種多様な系が開発されている。一般的に、高分子ミセル系は、リポソーム系に比べ、所謂、臨界ミセル濃度以下に希釈された場合等でも分子内ミセル構造を保つため可溶化力があり、ある程度安定に保持できることが知られている。
【０００４】
しかし、このように、高分子ミセルは封入された薬物をミセル内に比較的安定に保持できるとされているが、実用的な観点に立てば、ミセル溶液状態そのままでは安定性が必ずしも満足できるものでない。そこで、高分子ミセル溶液を凍結乾燥することが試みられている。しかし、凍結乾燥時に種々の要因により高分子ミセル粒子の会合ないしは凝集が起こり、粒子の増大および水に対する溶解性が悪くなる場合がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤であって、特に、高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制された製剤、ならびにそのような製剤を調製するのに都合よく使用できる組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリエチレングリコールを親水性ポリマーセグメントとする一定のブロックコポリマーを用いて形成した薬物含有高分子ミセル系にポリエチレングリコールおよび／または糖類を安定化剤として添加した後、凍結乾燥処理した場合、例えば、ポリエチレングリコールを添加する場合には、高分子ミセルのシエル、が添加されるポリエチレングリコールと同質のポリエチレングリコールセグメントから形成されているに拘わらず、高分子ミセルの安定性等について何等悪影響を及ぼさず、上記課題を解決できることを見出した。また、安定化剤として、一定の糖類を単独で、もしくはポリエチレングリコールと組み合わせて使用した場合でも、さらに、親水性ポリマーセグメントがポリエチレングリコールセグメント以外であるブロックコポリマー由来の薬物含有高分子ミセルに上記安定化剤を適用した場合でも、上記課題が解決できることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明によれば、薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、
（Ａ）該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル型ミセルであり、かつ
（Ｂ）安定化剤が糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる、ことを特徴とする組成物が提供される。
【０００８】
また、もう一つの態様の本発明として、凍結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であって、
（ａ）該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであり、
（ｂ）追加の成分として、糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の安定化剤を含んでなり、かつ
（ｃ）脱イオン水と混合したとき均一に分散した高分子ミセル可溶化物または分散体を生成する、
ことを特徴とする製剤が提供された。
【０００９】
該製剤を、例えば水系の媒体に再溶解した場合、かような製剤における薬物含有高分子ミセル粒子の平均径は、安定化剤を添加した凍結乾燥処理前の粒子の平均径をほぼ維持しており、しかも、水に対する再溶解性（または分散性）も良好であることが確認された。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明にいう「薬物含有高分子ミセル」とは、ブロックコポリマーが水系の媒体中で会合した分子集合体であって、分子内ミセル構造内（特にコア−部）に薬物を封入または担持した状態ある構造物（または粒状物）である。そして、通常、実質的に球状である。本明細書において、「実質的に球状」という場合、粒状物の少なくとも８０％、好ましくは９０％が球状であることを意味する。かような薬物含有高分子ミセルは、希釈しても分子内ミセル構造を保ち、可溶化した状態で水系の媒体中に存在している。なお、上記「水系の媒体」とは、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、等を包含する水または緩衝化もしくは等張化された水、あるいは水混和性の有機溶媒（例、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）と水の混合溶媒を意味する。
【００１１】
このような高分子ミセルを形成することのできるブロックコポリマーとしては、親水性ポリマーセグメント（以下、Ａセグメントともいう）および疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメント（以下、Ｂセグメントともいう）を含んでなるブロックコポリマーが使用できる。かようなブロックコポリマーには、「Ａセグメント−Ｂセグメント」（ＡＢ型）および「Ａセグメント−Ｂセグメント−（Ａセグメント)i」（ここでｉは１以上の整数である。）が包含される。しかし、好ましいものとしては、ＡＢ型をあげることができる。
【００１２】
Ａセグメントを構成するポリマーとしては、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール（もしくはポリオキシエチレン）、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげることができる。これらの中、好ましいものとしてはポリエチレングリコールセグメントをあげることができ、限定されるものでないが、一般的に、オキシエチレンの反復単位が１０〜２５００個となるようなセグメントが好ましい。Ａセグメントは、Ｂセグメントとの結合端と反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で、悪影響を及ぼさない限り、いかなる低分子官能基または分子の部分（例、低級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、糖残基、これらのうち、好ましいものとしては、タンパク質残基等）を有していてもよい。
【００１３】
他方、Ｂセグメントの疎水性セグメントとしては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステル（ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれらの部分加水分解物等）、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステル、等をあげることができ、また、荷電性セグメントとしては、ポリアミン（例えば、ポリ（メタ）アクリル酸ジ低級アルキルアミノアルキレンエステル）またはポリアスパラギン酸ポリグルタミン酸、等をあげることができる。
【００１４】
かようなセグメントからなるＡＢ型またはＡＢＡ型ブロックコポリマーは、それらのＢセグメントが疎水性セグメントであれば、それら自体（薬物なし）でも水系媒体中で高分子ミセルを形成することができる。なお、脂溶性薬物の共存下で高分子ミセルを形成させると、かような薬物が高分子ミセル内、特に、疎水性セグメントが形成するコア部分に薬物が担持もしくは封入される。一方、Ｂセグメントが荷電性セグメント（例えば、ポリアミン）である場合には、通常、ポリアミンと反対の電荷に荷電しうる薬物（例えば、オリゴもしくはポリヌクレオチド具体的には、リボザイム、アンチセンスＤＮＡなどのオリゴＤＮＡ、ＲＮＡ、あるいはペプチド）との相互作用によって、高分子ミセルを形成することができる。Ｂセグメントは、Ａセグメントとの結合端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物とＢセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限り、上記低分子官能基または分子の部分を有することができる。
【００１５】
上記脂溶性薬物としては、限定されるものでないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ピンクレスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体等をあげることができる。
【００１６】
以上のブロックコポリマーの代表的なものは、例えば、特許第２７７７５３０号公報、ＷＯ９６／３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３およびＷＯ９７／０６２０２、Kataoka K．et al.，Macromolecules 1999、32、6892−6894等、に記載されているポリマーそれら自体またはそれらから誘導されるものをあげることができる。さらに、高分子ミセルもこれらの刊行物に記載の方法に従って形成することができる。
【００１７】
本発明に従う、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物は、上記のブロックコポリマーと薬物との共存下で、それ自体既知の（例えば、上述の刊行物に記載の）方法に従って高分子ミセルを調製する際に、あるいは高分子ミセルを調製した後に、そして必要があれば、高分子ミセルを可溶化もしくは分散させる水系媒体を交換した後に、安定化剤を添加し、さらに必要があれば均質に混合することによって得ることができる。したがって、該組成物は、一般的に、薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に含んでなる。
【００１８】
本発明で用いることのできる安定化剤は、本発明の目的に沿う限り、いかなる糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上の組み合わせであってもよい。かような糖類としては、限定されるものでないが、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等をあげることができる。一方、ポリエチレングリコールとしては、オキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）単位が２０〜８００、好ましくは２０〜２００個のポリエチレングリコールをあげることができる。このようなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典記載のマクロゴール１０００、１５４０、４０００、６０００、２００００および３５０００を使用できる。
【００１９】
なお、本明細書では、ポリエチレングリコール、ならびにＡセグメントおよびＢセグメントに言及する際に「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエチレングリコールの例に見られるように、適する場合には、所謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解されている。
【００２０】
本発明の上記組成物では、安定剤として、好ましくはポリエチレングリコール単独（上記分子量の異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい）であるか、あるいは、ポリエチレングリコールと糖類とを、重量比で１〜０.１：０.１〜１の割合で組み合わせて含める。薬物含有高分子ミセルと安定化剤との含有割合は、使用する薬物含有高分子ミセルと安定化剤の種類によって好適な割合が変動するので限定できないが、一般的に、ミセルについては使用するブロックコポリマーの重量換算では１〜０.１：０.０１〜１である。
【００２１】
また、該組成物における薬物含有高分子ミセル濃度（高分子重量換算）が１〜９０（重量）％である場合には、かような組成物であるミセル溶液中に添加されるポリエチレングリコールの濃度は０．５〜１０重量％が好ましく、一方、糖類の濃度は０〜１５重量％（添加される場合には０．５〜１５重量％であることができる。また、このような組成物は、ｐＨ４．０〜７．５に調製しておくのが、以後、凍結乾燥する上で好ましい。したがって、該組成物は、緩衝剤、塩類および抗酸化剤（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、チオ硫酸塩）を含むことができる。
【００２２】
以上のような、本発明に従う組成物は、凍結乾燥の常法、例えば溶液状の該組成物を−１〜−６０℃にて凍結し、次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥した薬物含有高分子ミセル製剤を提供することができる。こうして得ることのできる凍結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。かような薬物含有高分子ミセル製剤は、水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子ミセル溶液を生成する。さらに、該溶液（凍結乾燥後の再構成）中に存在する該ミセルの平均粒径は、凍結乾燥前の上記組成物中に存在する薬物含有高分子ミセルの平均粒径とほとんど変化しないか、変化しても、一般に、２倍程度までに増大するにすぎない。
【００２３】
【実施例】
以下、具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの例に限定することを意図するものではない。
実施例１（空ミセルでの糖類添加による効果の検討）
ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（ｎ＝５０）（以下、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％という）５００ｍｇをスクリユー管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、表１に示した各種糖類を４０〜１６０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。又比較対照凍結乾燥製剤として、糖類無添加製剤を調製した。
【００２４】
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。（評価基準 良い：常温において手で軽く振とうする時、１５秒未満で再溶解した、並：常温において手で軽く振とうする時、１５秒以上２分未満で再溶解した、悪い：常温において手で軽く振とうする時、２分以上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った）結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
実施例２（空ミセルでのマクロゴ−ル類添加による効果の検討）
ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、さらに、表２に示した各種マクロゴ−ル類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００２７】
凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表２に示す（評価基準は表１に同じ。）。
【００２８】
【表２】
実施例３（空ミセルでのマクロゴ−ル類及びマルトース添加による効果の検討）ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、マルトース４０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、さらに、表３に示した各種マクロゴール類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３０】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
実施例４（空ミセルでの糖類及びマクロゴール４０００添加による効果の検討）ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌し高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、表４に示した各種糖類を２０〜４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴール４０００を０〜４０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３３】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表４に示す。
【００３４】
【表４】
実施例５（パクリタキセルミセルでの糖類及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討）
パクリタキセル１００ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに５％塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音波処理し、表５に示した各種糖類を４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴ−ル４０００を１０〜３０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。また比較対照凍結乾燥製剤として、糖類及びマクロゴ−ル類無添加製剤を調製した。
【００３６】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
実施例６（パクリタキセルミセルでのマルト−ス及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討）
パクリタキセル６０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく攪拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３９】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表６に示す。
【００４０】
【表６】
実施例７（シスプラチン）
１５ｍｇ／ｍＬ（５ｍｍｏｌ／ｍＬ）のシスプラチン以下（ＣＤＤＰという）水溶液にＡｓｐ残基に対するシスプラチンのモル比（ＣＤＤＰ／Ａｓｐ）が１．０になるようにポリエチレングリコ−ルポリ（α、β−アスパラティクアシド）ブロックポリマ−ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）ＢＰとポリ（α、β−アスパラティクアシド）ホモポリマ−（Ｐ（Ａｓｐ）ＨＰを溶解し、３７℃で７２時間振とうすることによりミセル調製を行った。得られたミセル溶液の精製は分画分子量１００，０００の膜で限外濾過することにより行い、この精製ミセル水溶液にマルト−スを４０ｍｇ／ｍＬおよびびマクロゴ−ル４０００を１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００４２】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表７に示す。
【００４３】
【表７】
実施例８（ベラプロスト）
ベラプロスト５０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく撹拌した。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００４５】
凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験した。結果を表８に示す。
【００４６】
【表８】
【発明の効果】
本発明により、薬物含有高分子ミセル凍結乾燥製剤の再溶解性向上と凍結乾燥工程時のミセル粒子の会合ないし凝集を抑制する組成物が得られる。
Claims (8)
- 薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、
（Ａ）該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル型ミセルであり、かつ
（Ｂ）安定化剤がポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールと糖類の組み合わせ物である、
ことを特徴とする組成物。 - 安定化剤がマルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンである糖類、ならびに分子量１０００〜３５０００のポリエチレングリコールからなる群より選ばれる請求項１記載の組成物。
- 親水性ポリマーセグメントがポリエチレングリコールセグメントである請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
- ポリエチレングリコールセグメントがオキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)−）反復単位を１０〜２５００個有する請求項３記載の組成物。
- 凍結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であって、
（ａ）該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシエル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであり、
（ｂ）追加の成分として、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールと糖類の組み合わせ物である安定化剤を含んでなり、かつ
（ｃ）水系媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子ミセル溶液を生成する、
ことを特徴とする製剤。 - 安定化剤がマルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンである糖類、ならびに分子量１０００〜３５０００のポリエチレングリコールからなる群より選ばれる請求項５記載の製剤。
- 親水性ポリマーセグメントがポリエチレングリコールセグメントである請求項５〜６のいずれかに記載の製剤。
- ポリエチレングリコールセグメントがオキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)−）反復単位を１０〜２５００個有する請求項７記載の製剤。
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