KR20160067753A - 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이것에 사용하는 중합 개시제 및 그의 원료가 되는 알코올 화합물 - Google Patents

말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이것에 사용하는 중합 개시제 및 그의 원료가 되는 알코올 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 해당 방법에 사용하는 중합 개시제 및 그의 전구체에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 개시제로서 사용하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 전구체를 제공한다.
Figure pat00103

(RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 H이고 다른 쪽이 아미노기인 보호기를 나타내거나, 또는 서로 결합해서 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고; RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기; RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함할 수 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄화수소기이며; 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수(또는 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수)는 4 이상이며; M은 알칼리 금속임)

Description

말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이것에 사용하는 중합 개시제 및 그의 원료가 되는 알코올 화합물{METHOD FOR PRODUCING POLYALKYLENE GLYCOL DERIVATIVE HAVING AMINO GROUP AT END, POLYMERIZATION INITIATOR FOR USE IN THE SAME, AND ALCOHOL COMPOUND AS RAW MATERIAL FOR THE POLYMERIZATION INITIATOR}
본 발명은 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법, 및 이것에 사용하는 중합 개시제 및 그의 원료가 되는 알코올 화합물에 관한 것이다.
최근 들어, 약물 수송계의 분야에 있어서, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로 형성되는 블록 공중합체를 사용하여, 고분자 미셀에 약물을 봉입하는 방법이 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 이 방법을 사용함으로써, 고분자 미셀이 약제의 캐리어로서 기능하여, 생체 내에서의 약제의 서방화나 병변 부위에의 집중적 투여를 포함하여 다양한 효과를 얻을 수 있다.
친수성 세그먼트로서는, 폴리알킬렌글리콜 골격을 사용한 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 폴리알킬렌글리콜 골격을 갖는 화합물은, 생체 내에서의 독성이 낮을 뿐 아니라, 신장에서의 배설을 지연시키는 것이 가능하다. 그 결과, 폴리알킬렌글리콜 골격을 갖지 않은 화합물과 비교하여, 혈중에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있다. 그 때문에, 폴리알킬렌글리콜 유도체로 약제를 미셀화해서 사용하는 경우, 그의 투여량이나 투여 횟수의 감소를 실현할 수 있다.
폴리알킬렌글리콜 유도체 중, 말단에 아미노기를 갖는 화합물은 α-아미노산-N-카르복시 무수물과의 개환 중합 반응에 의해 폴리알킬렌글리콜 골격과 아미노산 골격으로 구성되는 블록 공중합체로 유도하는 것이 가능하다. 그리고, 얻어진 블록 공중합체를 사용해서 고분자 미셀 내에 약제를 봉입하는 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조).
이러한, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 합성 방법도 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 4, 5를 참조). 이들 방법에서는, 1가 알코올의 금속염을 중합 개시제에 사용해서 알킬렌옥시드의 중합을 행한 후, 중합 말단을 수산기, 계속해서 2-시아노에톡시기로 변환하고, 시아노기의 수소 환원을 거쳐서 최종적으로 아미노기 함유 치환기(3-아미노-1-프로폭시기)로 유도한다.
그 밖의 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 합성 방법으로서는, 예를 들어 아미노기가 실릴 보호된 중합 개시제를 사용해서 에틸렌옥시드와 중합시킨 후, 탈보호에 의해 아미노기로 유도하는 방법(비특허문헌 1, 특허문헌 6을 참조)이 있는데, 이 방법이면 말단이 2-아미노-1-에톡시기로 한정된다는 문제점이 있다. 또한, 반응성은 낮아, 분자량을 6000까지 올리는데 96시간이라는 장시간을 갖는 것이 과제로 되어 있다(비특허문헌 1을 참조).
일본 특허 제2690276호 공보 일본 특허 제2777530호 공보 일본 특허 공개 (평)11-335267호 공보 일본 특허 제3050228호 공보 일본 특허 제3562000호 공보 일본 특허 제4581248호 공보
Bioconj. Chem. 1992, 3, 275-276.
특허문헌 4에 개시되어 있는 바와 같이, 중합 개시제로서 사용되는 1가 알코올의 금속염은, 중합 용매(예를 들어 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기함) 등의 유기 용매) 중에 완전히 용해시키는 것이 어려운 경우가 많아, 그러한 경우, 금속염을 중합 용매에 용해시키기 위해서는, 금속염 합성시, 개시제 원료인 알코올을 과잉량 남겨 둘 필요가 있다(예를 들어 특허문헌 4에서는 중합 개시제인 나트륨메톡시드 2mol에 대하여 메탄올 13mol). 그런데, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없어, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 또한, 중합 개시제가 중합 용매에 용해되지 않으면 계 내가 균일해지지 않기 때문에, 용해된 중합 개시제로부터만 중합이 진행되어, 얻어지는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 분산도가 넓어진다는 문제점이 있다.
또한, 1가 알코올은 미량의 수분을 포함하는 경우가 많다. 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조해서 알킬렌옥시드와의 중합을 행하면, 양쪽 말단이 수산기인 고분자 화합물(이하, 디올 중합체라 약기)이 부생된다. 1가 알코올의 비점이 물보다 충분히 높은 경우에는, 감압 하에서 탈수함으로써 수분량을 저감시킬 수 있지만, 예를 들어 말단이 메틸기인 경우에 사용하는 메탄올은 비점이 물보다도 낮기 때문에, 감압 하에서 탈수하여 수분을 제거할 수는 없다. 그 때문에, 메탄올을 사용해서 금속염을 제조해서 알킬렌옥시드의 중합을 행하면, 디올 중합체의 생성을 피할 수 없다. 디올 중합체는, 구조나 분자량 등의 여러 물성이 목적물과 유사하기 때문에, 분리 정제하는 것은 매우 어렵다. 디올 중합체를 불순물로서 포함한 채 이전의 반응을 진행시킨 경우, 적절한 반응 조건을 선택하지 않으면, 양쪽 말단에 아미노기를 포함하는 중합체가 생성된다. 이러한 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 설계상, 목적으로 하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 발생하기 때문에, 중합 반응을 행할 때는 수분을 최대한 낮게 억제해야만 한다.
특허문헌 4나 특허문헌 5에 기재된 합성법에서는, 레이니 니켈 촉매를 사용한 수소 환원에 의해 시아노기를 아미노메틸기로 변환하고 있다. 이 방법은, 폴리알킬렌글리콜 유도체의 용도에 따라서는, 최종 생성물 중에 미량의 금속이 혼입될 가능성이 염려되는 경우가 있다. 또한, 이 반응은 일반적으로 고온이 필요하며, 그에 따른 아크릴로니트릴의 β 탈리가 진행되어, 목적물을 수율 좋게 얻을 수 없다는 점이나, 니트릴 환원의 중간체인 이민에의 아민 부가 반응에 의해 발생하는 ２급, 3급 아민의 생성, 및 폴리아크릴로니트릴의 부생 등의 리스크가 있다는 문제도 남아있었다.
중금속을 사용하지 않고 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체를 합성하는 방법으로서는, 아미노기를 보호한 알콕시드를 중합 개시제에 사용해서 알킬렌옥시드와 중합시키는 방법을 생각할 수 있다. 예를 들어 아미노기의 보호기로서 실릴기를 사용하는 경우, 규소-질소 결합은 규소-산소 결합보다도 약하기 때문에, 아미노기만이 실릴화된 알코올을 선택적으로 합성하는 것은 매우 어렵고, 그 합성예는 보고되어 있지 않다.
본 발명에서는, 상기 종래 기술에서의 다양한 문제를 해결하고, 협분산 또한 고순도인 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조하는 방법, 및 해당 방법에 사용하는 중합 개시제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 아미노기가 보호기로 보호된 중합 용매에 대한 충분한 용해성을 갖는 화합물을 중합 개시제로서 사용함으로써, 온화한 조건 하에서의 알킬렌옥시드 중합과 디올 중합체 생성의 억제, 나아가 디올 중합체가 생성된 경우의 제거도 가능하게 함과 함께, 중금속의 혼입이나 부생성물의 생성을 방지하는 것을 실현하고, 최종적으로 말단에 아미노기를 갖는 고순도 또한 협분산의 폴리알킬렌글리콜로 유도할 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 개시제로서 사용하고, 상기 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 반응시키는 공정을 적어도 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pat00001
(화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나, 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며, M은 알칼리 금속을 나타냄)
본 발명은 다른 형태에 의하면, 공정 a) 내지 공정 c)를 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pat00002
(화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나, 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며, RA 4는 수소 원자, 또는 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 또한 해당 탄화수소기는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있고, RA 5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, M은 알칼리 금속을 나타내고, n은 1 내지 450의 정수임)
공정 a) 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시킴으로써, 하기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
Figure pat00003
(화학식 (I-1) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 RA 5는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 RA 5와 동일하고, M은 알칼리 금속을 나타내고, 상기 화학식 (I)의 M과 동일하고, r은 1 내지 445의 정수를 나타냄);
공정 b) 상기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
Figure pat00004
(화학식 (I-2) 중, RA 4 및 RA 5는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 4 및 RA 5와 동일하고, k는 0 내지 5의 정수를 나타내고, L은 탈리기를 나타냄); 및
공정 c) 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
본 발명은 또한 다른 형태에 의하면, 하기 화학식 (i)로 표시되는, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물에 관한 것이다.
Figure pat00005
(화학식 (i) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나, 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상임)
본 발명은 또한 다른 형태에 의하면, 하기 화학식 (I)로 표시되는, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염에 관한 것이다.
Figure pat00006
(화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나, 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며, M은 알칼리 금속을 나타냄)
본 발명에 의한, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법을 사용함으로써, 중합 속도를 저하시키는 원인인 중합 개시제 원료 알코올의 실질적인 존재 없이 중합이 가능하게 되어, 종래보다도 온화한 조건에서 알킬렌옥시드의 중합을 행할 수 있다. 또한, 미량의 수분에 기인하는 디올 중합체 등의 불순물의 생성을 억제하고, 또한 가령 수분이 혼입되어서 중합체 불순물이 생성되었다고 해도 분리 정제에 의해 제거할 수 있어, 협분산 또한 고순도의 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 이 방법이 정제 공정도 포함하는 경우에는, 폴리알킬렌글리콜 유도체의 정제 및 취출 시에 동결 건조가 불필요하기 때문에, 공업적인 규모로 폴리알킬렌글리콜 유도체를 제조할 수 있고, 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있다는 가일층의 이점을 갖는다. 또한, 아미노기가 보호된 중합 개시제를 사용함으로써, 중금속을 사용한 환원법을 사용하지 않아도 되어, 그에 수반하는 부생성물의 혼입을 방지할 수 있기 때문에, 의약품에 있어서 피해야 할 중금속 불순물과 부생성물의 혼입이라는 리스크를 저감하는 것이 가능하게 된다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 폴리알킬렌글리콜 유도체는, 중합 개시제가 계 내에 균일하게 용해되어 있기 때문에 협분산성이며, 약물 수송계의 분야에서 유용한 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로 형성되는 블록 공중합체로 유도할 때 매우 유리하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 아미노기가 보호된 알코올 화합물 및 그의 알칼리 금속염은, 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 있어서, 종래의 것을 대체하는, 보다 유용한 중합 개시제 및 그의 전구체로서 사용할 수 있기 때문에 매우 유용하다.
[실시 형태 1]
본 발명은, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 개시제로서 사용하고, 상기 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 반응시키는 공정을 적어도 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법이다. 일 실시 형태에 의하면, 본 발명은 하기에 나타내는 공정 a) 내지 c)를 순차 거치는 것을 특징으로 한다(이하, 이 실시 형태를 「실시 형태 1」이라고 칭하는 경우가 있음).
공정 a) 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정,
공정 b) 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 하기 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정, 및
공정 c) 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
Figure pat00007
상기 화학식 (I), (I-1) 및 (II) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타낸다. 상기 보호기는, 바람직하게는 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기이다. RA 1a 및/또는 RA 1b로 표시되는 보호기의 종류는, 예를 들어 이하의 (가) 내지 (라)로 분류해서 예시할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(가) Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기(트리알킬실릴기)
상기 화학식 (I), (I-1) 및 (II) 중의 RA 1a 및 RA 1b가 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내는 경우, 및 한쪽이 수소 원자, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내는 경우, RA 1a 및/또는 RA 1b는 Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기(트리알킬실릴기)일 수 있다.
상기의 Si(R1)3으로 표시되는 구조 중, R1은 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이다. 또는, R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 된다. R1의 구체예로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, R1이 서로 결합해서 규소 원자와 함께 환을 형성하는 경우에는 이들 기로부터 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다.
Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기의 바람직한 구체예로서는, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
(나) RA 6OCO로 표시되는 구조의 보호기
상기 화학식 (I), (I-1) 및 (II) 중의 RA 1a 및 RA 1b가 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내는 경우, 및 한쪽이 수소 원자, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내는 경우, RA 1a 및/또는 RA 1b는 RA 6OCO로 표시되는 구조의 보호기일 수 있다.
상기의 RA 6OCO로 표시되는 구조 중, RA 6은 탄소수 1 내지 20의 1가 탄화수소 잔기이며, 해당 잔기는 할로겐 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, 규소 원자, 인 원자 또는 붕소 원자를 포함하고 있어도 된다.
RA 6OCO의 구조로 나타내는 보호기로서는, 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, tert-아밀옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기, 페닐에틸옥시카르보닐기, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-할로에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸옥시카르보닐기, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시카르보닐기, 2-(2'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(4'-피리딜)에틸옥시카르보닐기, 2-(N,N-디시클로헥실카르복시아미드)에틸옥시카르보닐기, 1-아다만틸옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 1-이소프로필알릴옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기, 4-니트로신나밀옥시카르보닐기, 8-퀴놀릴옥시카르보닐기, N-히드록시피페리디닐옥시카르보닐기, 알킬디티오카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, p-브로모벤질옥시카르보닐기, p-클로로벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기, 4-메틸술피닐벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, 디페닐메틸옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-티옥산틸)]메틸옥시카르보닐기, 4-메톡시펜아실옥시카르보닐기, 2-메틸티오에틸옥시카르보닐기, 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐기, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸옥시카르보닐기, [2-(1,3-디티아닐)]메틸옥시카르보닐기, 4-메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2,4-디메틸티오페닐옥시카르보닐기, 2-포스포니오에틸옥시카르보닐기, 2-트리페닐포스포니오이소프로필옥시카르보닐기, 1,1-디메틸-2-시아노에틸옥시카르보닐기, m-클로로-p-아실옥시벤질옥시카르보닐기, p-(디히드록시보릴)벤질옥시카르보닐기, 5-벤조이속사졸릴메틸옥시카르보닐기, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸옥시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, m-니트로페닐옥시카르보닐기, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐기나 페닐(o-니트로페닐)메틸옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, tert-부틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기가 바람직하다.
(다) 환상 보호기
RA 1a 및 RA 1b가 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기인 경우, 이러한 환상 보호기로서는, N-프탈로일기, N-테트라클로로프탈로일기, N-4-니트로프탈로일기, N-디티아숙시로일기, N-2,3-디페닐말레오일기, N-2,5-디메틸피롤릴기, N-2,5-비스(트리이소프로필실록시)피롤릴기, N-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실라이소인도일기, 3,5-디니트로-4-피리도닐기나 1,3,5-디옥사지닐기, 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-디실라-1-아자시클로펜탄 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, N-프탈로일기가 바람직하다.
(라) 그 밖의 보호기
RA 1a 및/또는 RA 1b가 상기 (가) 내지 (다) 이외의 보호기인 경우, 이러한 보호기로서는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, (2-트리메틸실릴)에탄술포닐기, 알릴기, 피발로일기, 메톡시메틸기, 디(4-메톡시페닐)메틸기, 5-디벤조수베릴기, 트리닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸기, 9-페닐플루오레닐기, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸기나 N-3-아세톡시프로필기 등을 예시할 수 있지만, 이들 보호기에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호 가능한 보호기를, 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 벤질기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 알릴기가 바람직하다.
상기 화학식 (I), (I-1), (II) 및 (III) 중, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이다. RA 2의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 (I), (I-1), (II) 및 (III) 중, RA 3은 단결합, 또는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이다. RA 3의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 페닐기, 0-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기, 3,5-크실릴기, 메시틸기 등 각각으로부터 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다. 이들 탄화수소기는, 탄소 원자의 일부가 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자에 의해 치환되어 있을 수도 있다(단, 화학식 (I)에서는 O-M+를 구성하는 산소 원자와의 결합부를, 화학식 (I-1), (II) 및 (III)에서는 (ORA 5)를 구성하는 산소 원자와의 결합부를 제외함). 그 중에서도, RA 3은 하기 화학식 (VII)로 표시되는 구조인 것이 바람직하다. 공정 a)에서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 중합 용매와의 상용성이 향상되기 때문이다.
Figure pat00008
상기 화학식 (VII) 중, RA 5는 상기 화학식 (I-1), (I-2), (II) 및 (III) 중의 RA 5와 동일하고, 그의 구체예는 후술하는 바와 같다. p는 1 내지 10의 정수이며, 중합 개시제의 원료가 되는 알코올 화합물을 증류에 의해 정제하는 관점에서는, 바람직하게는 1 내지 5의 정수, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.
여기서, 상기한 RA 2의 탄소수와 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이다. 또한, RA 3에서 탄소 원자의 일부가 헤테로 원자에 의해 치환되어 있는 경우에는, 헤테로 원자의 수도 탄소 원자의 수로서 환산한 총 수가 4 이상이면 된다. RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는, 바람직하게는 4 내지 15이며, 보다 바람직하게는 4 내지 9이다. 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제에 있어서, 양쪽 말단의 질소 원자와 산소 원자(O-M+를 구성하고 있는 산소 원자)를 연결하는 RA 2 및 RA 3을 포함하는 쇄의 쇄 길이를 4 이상으로 길게 함으로써, 중합 용매에 대한 용해성이 향상됨과 함께, 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 질소 상의 보호기가 산소 상으로 전이할 가능성이 있는 기질에서는 전이를 방지할 수 있다.
상기 화학식 (I-2), (II) 및 (III) 중, RA 4는 수소 원자, 또는 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 또한 해당 탄화수소기는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있다. RA 4의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 페닐기, 0-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기, 3,5-크실릴기, 메시틸기, 비닐기, 알릴기 등을 들 수 있다. RA 4가 치환기를 갖는 경우, 그 치환기로서는, 예를 들어 아세탈화 포르밀기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 2 내지 7의 아실아미드기, 동일하거나 또는 상이한 트리(탄소수 1 내지 6의 알킬)실록시기, 실록시기, 실릴아미노기, 말레이미드기, 티올기, 수산기, 메타크릴로일옥시기, 아크릴로일옥시기, 활성 에스테르기 및 아지기를 들 수 있다. 치환기를 갖는 RA 4로서 구체적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 또한, 하기 식은, 치환된 구조의 RA 4의 말단 부분을 나타내고, 식 중의 점선은, RA 4의 탄화수소 부분이 상기에 예시한 바와 같은 변형을 취할 수 있는 것을 나타낸다. 치환기의 수는 특별히 한정되지 않지만, 1 내지 3이 바람직하다. 이러한 치환기는, 또한 임의의 적절한 보호기로 보호되어 있을 수도 있다.
Figure pat00009
상기 화학식 (I-1), (I-2), (II) 및 (III) 중, RA 5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이다. 그 중에서도, 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기인 것이 바람직하다. 즉, RA 5는 에틸렌기 또는 프로필렌기인 것이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 (I-1), (I-2), (II) 및 (III) 중, (ORA 5) 단위로서는 1종의 옥시알킬렌기, 예를 들어 옥시에틸렌기, 또는 옥시프로필렌기만으로 구성되어 있어도 되고, 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있어도 된다. 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있는 경우, (ORA 5)는 2종 이상의 서로 다른 옥시알킬렌기가 랜덤 중합한 것이어도 되고, 블록 중합한 것이어도 된다.
상기 화학식 (I) 및 (I-1) 중, M은 알칼리 금속을 나타낸다. M의 구체예로서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 나트륨-칼륨 합금 등을 들 수 있다.
상기 화학식 (I-1) 중, r은, 예를 들어 1 내지 445의 정수를 나타내고, 바람직하게는 10 내지 395의 정수, 더욱 바람직하게는 20 내지 345의 정수이다.
상기 화학식 (I-2) 중, k는, 예를 들어 0 내지 5의 정수이다. k가 0인 경우의 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물은 저비점으로 취급이 어려운 경우나, 독성이 높은 경우가 있기 때문에, k는 1 내지 5의 정수인 것이 바람직하고, 또한 1 내지 3의 정수인 것이 보다 바람직하다.
상기 화학식 (I-2) 중, L은 탈리기를 나타낸다. L의 구체예로서는, Cl, Br, I, 트리플루오로메탄술포네이트(이하, TfO라 기재함), p-톨루엔술포네이트(이하, TsO라 기재함), 메탄술포네이트(이하, MsO라 기재함) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 (II) 및 (III) 중, n은 1 내지 450의 정수를 나타내고, 바람직하게는 10 내지 400의 정수, 더욱 바람직하게는 20 내지 350의 정수이다. n은, 상기한 r과 k의 합으로도 표시된다.
본 실시 형태 1의 제조 방법의 각 공정에서 사용하는 화학식 (I), (I-1), (I-2) 및 (II)로 표시되는 각 화합물의 선택에 있어서는, 원하는 최종 생성물인 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있도록, 화학식 (I), (I-1), (I-2) 및 (II) 중에서, 원하는 RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3, RA 4, RA 5, M, r, k, L 및 n을 선택할 수 있다.
또한, 본 실시 형태 1은, 공정 a) 내지 c) 전에, 임의 선택적인 공정으로서, 중합 개시제로서 사용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 전공정을 갖고 있어도 된다. 이 전공정은, 중합 개시제의 전구체로서 사용되는 하기 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정 (전공정 1), 및 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 사용해서 중합 개시제로서 사용되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정 (전공정 2)을 포함한다. 또한, 본 실시 형태에는, 전공정으로서, 전공정 1에 이어서 전공정 2를 행하는 형태도, 전공정 1을 거치지 않고 전공정 2만을 행하는 형태도 포함되는 것으로 한다. 전공정 2의 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00010
(상기 화학식 (i) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 M은, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 M과 동일함)
또한, 본 실시 형태 1은, 공정 a) 내지 c) 후에, 임의 선택적인 공정으로서, 공정 c)에서 얻어진 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 정제하는 후처리 공정을 갖고 있어도 된다.
이하의 실시 형태의 설명에서는, 시계열에 따라, 전공정 1 내지 2, 공정 a) 내지 c) 및 후처리 공정의 순서대로 설명한다.
[전공정 1]
전공정 1은, 중합 개시제의 전구체로서 사용되는 상기 화학식 (i)로 표시되는 알코올 화합물의 합성을 행하는 공정이며, 그의 제조는 예를 들어 하기 공정 (i-1)에서 행할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00011
(상기 화학식 (ia) 및 (ib) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2 및 RA 3은 상기 화학식 (i) 중의 RA 1a, RA 1b, RA 2 및 RA 3과 동일하다. 즉, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a, RA 1b, RA 2 및 RA 3과 동일하다. L1은 탈리기를 나타낸다.)
상기 화학식 (ia) 및 (ib) 중, L1의 탈리기의 구체예로서는, Cl, Br, I, TfO, TsO, MsO 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
상기 공정 (i-1)을 실시해서 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 합성할 때는, 예를 들어 무용매로 화학식 (ia)로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 첨가하고, 계속해서 화학식 (ib)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 적절한 용매에, 화학식 (ia)로 표시되는 화합물을 용해시킨 후에 염기성 화합물을 첨가하고, 그 후 화학식 (ib)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 된다. 화학식 (ib)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (ia)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 5배량, 바람직하게는 1.5 내지 3배량이며, 선택적으로 아미노기에만 보호기를 반응시키는 관점에서는, 1.5 내지 2배량이 보다 바람직하다.
상기 공정 (i-1)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌 등의 할로겐류, N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (ia)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다.
상기 공정 (i-1)에서 사용하는 염기성 화합물의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라메틸암모늄히드록시드 등의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물류, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류, 암모니아수 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (ia)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 5배량, 바람직하게는 1.5 내지 3배량, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2배량이다.
상기 공정 (i-1)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점으로부터 비점의 범위 내에서 행할 수 있는데, 예를 들어 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 상기 공정 (i-1)의 반응의 종료는, 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (ia)로 표시되는 화합물이 소실되었을 때, 또는 화학식 (i)이 주 생성물로서 얻어지는 시점으로 할 수 있다.
RA 1a와 RA 1b를 다른 보호기로 하고 싶은 경우나, 보호기의 입체 장해가 높아, 아미노기뿐만 아니라 히드록시기에도 동시에 보호기가 걸려버린 경우에는, 최초로 아미노기를 첫 번째의 보호기로 보호한 후에, 탈보호 가능한 다른 보호기에 의해 히드록시기를 보호하고, 계속해서 아미노기를 두 번째 보호기로 보호하고, 마지막으로 히드록시기의 탈보호를 해서 합성할 수 있다. 또한, 반응 조건에 따라, 아미노기와 히드록시기의 선택성을 얻을 수 없어, 히드록시기에 보호가 걸리는 경우나, 아미노기에 1개밖에 보호기가 도입되지 않는 등의 경우가 일어날 수 있는데, 그 경우에는, 정밀 증류에 의해 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 그 밖의 부생성물을 나눌 수 있다. 또한, 화학식 (i)로 표시되는 화합물은 부생성물이 생성되지 않는 경우에도 증류에 의해 정제하여, 수분을 제거하는 것이 바람직하다. 그 경우의 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 함수율은 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물이 RA 3에 헤테로 원자를 포함하는 경우에는, 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물 제조의 다른 방법으로서, 예를 들어 RA 3의 헤테로 원자의 이웃에 수소 원자를 갖는 화학식 (if)로 표시되는 화합물을 사용하는 하기 공정 (i-2) 내지 (i-3)과 같은 방법을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00012
(상기 화학식 (ic), (id), (ie) 및 (if) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 L1은 상기 화학식 (ia) 및 (ib) 중의 RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 L1과 동일하다. L2는 탈리기를 나타낸다.)
상기 화학식 (ic) 및 (ie) 중, L2의 탈리기의 구체예로서는 Cl, Br, I, TfO, TsO, MsO 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
상기 공정 (i-2)를 실시할 때는, 예를 들어 무용매로 화학식 (ic)로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 첨가하고, 계속해서 화학식 (id)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 적절한 용매에, 화학식 (ic)로 표시되는 화합물을 용해시킨 후에 염기성 화합물을 첨가하고, 그 후 화학식 (id)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 된다. 화학식 (id)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (ic)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 2 내지 10배량, 바람직하게는 2 내지 5배량이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 3배량이다.
상기 공정 (i-2)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예는, 상기 공정 (i-1)에서 기재한 용매의 구체예와 마찬가지이다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (ic)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다.
상기 공정 (i-2)에서 사용하는 염기성 화합물의 구체예는, 상기 공정 (i-1)에서 기재한 염기성 화합물의 구체예와 마찬가지이다. 염기성 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (ic)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 2 내지 10배량, 바람직하게는 2 내지 5배량, 보다 바람직하게는 2 내지 3배량이다.
상기 공정 (i-2)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점으로부터 비점의 범위 내에서 행할 수 있지만, 예를 들어 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (ic)로 표시되는 화합물이 소실되었을 때, 또는 화학식 (ie)로 표시되는 화합물이 주 생성물로서 얻어지는 시점으로 할 수 있다.
계속해서, 상기 공정 (i-3)을 실시해서 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 합성할 때는, 공정 (i-2) 종료 후의 반응액 내에, 화학식 (if)로 표시되는 화합물과 염기성 화합물을 직접 첨가해도 되고, 일단, 화학식 (ie)로 표시되는 화합물을 정제해서 취출한 후에, 화학식 (if)로 표시되는 화합물과 염기성 화합물 및 용매의 혼합 용액에 적하해도 된다. 또한, (i-3)의 공정은 무용매로 행할 수도 있다. 화학식 (if)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (ie)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 1 내지 30배량, 바람직하게는 2 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10배량이다. 예를 들어 RA 3이 상기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물이었을 경우, 화학식 (if)로 표시되는 화합물은 디올이 되는데, 화학식 (if)로 표시되는 화합물을 화학식 (ie)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 과잉량 사용함으로써, 화학식 (if)로 표시되는 화합물의 한쪽의 말단 히드록시기를 반응시킬 수 있다.
상기 공정 (i-3)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예는 상기 공정 (i-1)에서 기재한 용매의 구체예와 마찬가지이다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (ie)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 상기 공정 (i-3)에서 사용하는 염기성 화합물의 구체예는, 상기 공정 (i-1)에서 기재한 염기성 화합물의 구체예와 마찬가지이다. 염기성 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (ie)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 2배량, 바람직하게는 1 내지 1.5배량, 보다 바람직하게는 1 내지 1.2배량이다.
상기 공정 (i-3)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점으로부터 비점의 범위 내에서 행할 수 있지만, 예를 들어 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (ie)로 표시되는 화합물이 소실된 시점으로 할 수 있다. 반응 조건에 의해, RA 3 상의 헤테로 원자와 말단 히드록시기와의 양쪽이 화학식 (ie)로 표시되는 화합물과 반응해서 부생성물을 발생하는 경우가 있는데, 그 경우에는 정밀 증류에 의해 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 부생성물을 나눌 수 있다. 또한, 화학식 (i)로 표시되는 화합물은 부생성물이 생성되지 않는 경우에도 증류에 의해 정제하여, 수분을 제거하는 것이 바람직하다. 그 경우의 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 함수율은 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
[전공정 2]
전공정 2는, 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시킴으로써, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
전공정 2에서, 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 반응시키는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물이란, M으로 표시되는 알칼리 금속, M+H-로 표시되는 알칼리 금속의 수소화물, RX -M+, [RY]·-M+로 표시되는 유기 알칼리 금속(RX는, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타냄) 및 RZO-M+로 표시되는 1가 알코올의 알칼리 금속염(RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 말하는 것으로 한다.
M의 알칼리 금속의 구체예로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 나트륨-칼륨 합금 등을 들 수 있다. M+H-의 구체예로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있다. RX -M+의 구체예로서는, 에틸리튬, 에틸나트륨, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 1,1-디페닐헥실리튬, 1,1-디페닐-3-메틸펜틸리튬, 1,1-디페닐메틸칼륨, 쿠밀나트륨, 쿠밀칼륨, 쿠밀세슘 등을 들 수 있다. [RY]·-M+의 구체예로서는, 리튬나프탈레니드, 나트륨나프탈레니드, 칼륨나프탈레니드, 안트레센리튬, 안트라센나트륨, 안트라센칼륨, 비페닐나트륨, 나트륨2-페닐나프탈레니드, 페난트렌나트륨, 나트륨아세나프틸레니드, 나트륨벤조페논케틸, 나트륨1-메틸나프탈레니드, 칼륨1-메틸나프탈레니드, 나트륨1-메톡시나프탈레니드, 칼륨1-메톡시나프탈레니드 등을 들 수 있고, 이들 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. RZO-M+에서의 RZ의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물로서는, 부반응을 억제하는 관점에서, 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨이 바람직하고, 또한 반응성을 높이는 관점에서, 나트륨나프탈레니드, 칼륨나프탈레니드, 안트라센나트륨, 안트라센칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드가 바람직하다.
전공정 2의 반응에서 사용되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 0.5 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.8 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0당량이다. 특히 공정 a)에서 중합 개시제로서도 작용할 수 있는 알칼리 금속 화합물을 사용하는 경우에는, 사용량을 1.0당량 이하로 할 필요가 있다. 예를 들어, 칼륨메톡시드를 사용하는 경우에는, 전공정 2에서 생성하는 메탄올을 중합 개시제의 합성 후에 감압 증류 제거함으로써, 공정 a)에서 칼륨메톡시드가 중합 개시제로서 작용하지 않도록 할 필요가 있다.
전공정 2에서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 합성할 때는, 예를 들어 전공정 1에서 증류 정제한 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에 용해시킨 후, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 직접 첨가해도 되고, 적절한 용매에 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 용해시킨 것에 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 첨가해도 된다. 전공정 2에서 사용하는 용매의 구체예로서는, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 용매를 사용하는 경우, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용해서 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 또한, 전공정 2의 반응은 -78 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도(예를 들어, 0℃ 내지 THF의 환류 온도인 66℃)에서 행하고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행할 수 있다.
그 중에서도, 전공정 2에서 사용하는 용매로서는, 후술하는 공정 a)에서 중합 용매로서 사용하는 용매와 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 전공정 2에서 합성된 중합 개시제가 공정 a)에서 사용하는 중합 용매에 용해하는지 여부를, 전공정 2의 중합 개시제 합성시에 미리 확인할 수 있기 때문이다. 구체적으로는, 예를 들어 전공정 2의 반응 용매로서 THF를, 알칼리 금속 화합물로서 수소화칼륨(예를 들어 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물에 대하여 1.0당량 이하의 수소화 칼륨)을, 공정 a)의 중합 용매로서 THF를 사용하는 경우, 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해성을 이하와 같이 확인할 수 있다. 전공정 2에서의 반응이 진행되어 분말 상태의 수소화칼륨이 감소함과 함께 수소가 발생한다. 이때 생성된 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제가, 전공정 2의 반응 용매인 THF에 석출되지 않고, 또한 최종적으로 수소화칼륨이 모두 반응했을 때 반응 용액 중에 염의 석출 및 백탁이 없는지 여부를 확인함으로써, 후속 공정 a)에서의 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해성을 사전에 확인할 수 있다.
또한, 공정 a)에서 사용하는 중합 용매에 대한 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제의 용해성을 미리 확인하는 다른 방법으로서는, 하기 방법을 예시할 수 있지만, 이것에 한정되지는 않는다. 상기와 같이 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시켜서 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성하고, 그 후 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제 이외의 용매나 시약을 통상의 방법에 의해 제거하여, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 취출한다. 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를, 예를 들어 20wt％의 농도로 후의 공정 a)에서 사용하는 중합 용매에 용해시켜, 육안에 의해 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는지를 확인할 수 있다.
상술한 바와 같이, 중합 개시제의 원료인 1가 알코올이 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조하고, 그 중합 개시제를 사용해서 알킬렌옥시드와의 중합을 행하면, 디올 중합체가 부생된다. 디올 중합체는 목적물로부터 분리하는 것이 매우 어렵고, 디올 중합체나 그것 유래의 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 목적으로 하는 성능을 얻을 수 없게 될 가능성이 높다. 그 때문에, 후속 공정 a)에서 중합 반응을 행할 때는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 포함하는 반응계의 수분을 최대한 낮게 억제하는 것이 바람직하다. 이에 관해서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 전구체인 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 RA 1a=RA 1b=트리에틸실릴기, RA 2=CH2CH2CH2, RA 3=OCH2CH2인 경우, 비점이 120℃(10Pa)로 높아, 물과의 비점 차가 충분히 있기 때문에, 감압 건조를 행함으로써 물을 분리하는 것이 가능하다. 그 때문에, 전공정 2에서의 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 반응 전에는, 화학식 (i)로 표시되는 화합물에 대하여 충분히 감압 건조를 행한 후에 증류를 행하는 것이 바람직하다. 증류 후의 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하가 되도록 한다. 이렇게 중합 개시제의 원료인 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 수분을 최대한 포함하지 않는 상태로 함으로써, 얻어진 중합 개시제를 사용해서 중합 반응을 행할 때, 디올 중합체의 부생을 보다 잘 억제할 수 있다.
또한, 전공정 2에서 사용한 화학식 (i)로 표시되는 원료 알코올의 물질량과 전공정 2 종료 후의 반응 용액의 전체 무게로부터, 전공정 2 종료 후의 반응 용액(중합 개시제 합성 후의 반응 용액) 중의, 중합 개시제로서 작용할 수 있는 물질의 농도(mmol/g)를 구할 수 있다. 즉, 전공정 2 종료 후의 반응 용액 중의, 중합 개시제로서 작용할 수 있는 물질의 농도는, 「사용한 원료 알코올 (i)의 물질량(mmol)/전공정 2 종료 후의 반응 용액 전체의 무게(g)」로 구할 수 있다. 전공정 2 종료 후의 반응 용액 중에 화학식 (i)로 표시되는 원료 알코올이 남아 있는 경우에는, 그 원료 알코올도 중합 개시제로서 작용하기 때문이다.(다음 공정 a)에서의 반응은 평형 반응이기 때문에, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 중합 개시제로서 반응해서 생성된 중합체 말단 알콕시드가 원료 알코올 (i)의 프로톤을 인발하여, 알콕시드(중합 개시제)로서 작용시킨다.) 단 후술하는 바와 같이, 전공정 2의 종료 후의 반응 용액 중의 원료 알코올 잔량은 가능한 한 적은 것이 바람직하다. 전공정 2의 종료 후의 반응 용액은, 그대로 이후의 공정 a)에서의 중합 개시제 용액으로서 사용할 수 있다.
종래, 일반적으로 사용되고 있는 중합 개시제인 나트륨염이나 칼륨염은, THF 등의 중합 용매에는 단독으로는 용해되지 않는 경우가 많다. 그 경우, 균일한 중합을 행하기 위해서는 개시제 원료인 알코올을 과잉량 남겨 둘 필요가 있다(예를 들어 특허문헌 4에서는 중합 개시제인 나트륨메톡시드 2mol에 대하여 메탄올 13mol). 그러나, 이들의 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없으며, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 이에 반해, 본 실시 형태에서 중합 개시제로서 사용하는 화학식 (I)로 표시되는 아미노기가 보호기로 보호된 알코올 유도체는, 분자 내의 구조에 중합 용매와 유사한 구조를 갖기 때문에, 중합 용매에 쉽게 용해된다. 예를 들어, RA 3이 옥시에틸렌 구조를 갖는 경우, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 THF나 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 포함하는 에테르 화합물에 쉽게 용해된다. 그 때문에, 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해를 위해서, 개시제 원료 알코올을 남겨 둘 필요가 없다. 그 때문에, 중합 속도가 향상되고, 또한 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하다.
이와 같이, 다음 공정 a)에서 온화한 조건에서 충분한 반응 속도를 얻기 위해서는, 전공정 2에서, 개시제 원료 알코올 잔량이 적은 중합 개시제를 합성하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올로부터 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후의, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율이 100:0 내지 80:20(mol％)이 되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100:0 내지 90:10(mol％)이 되도록 반응시킨다. 그러기 위해서는, 전공정 2를, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 사용 몰수가 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 0.8 내지 1.5, 바람직하게는 0.9 내지 1.0이 되는 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 상술한 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후에, 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올을 반응계로부터 감압 증류 제거하는 것도 가능하다. 그 경우, 전공정 2의 종료 후의 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율이 100:0 내지 98:2(mol％)가 될 때까지 원료 알코올을 제거하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100:0 내지 99:1(mol％)이 될 때까지 원료 알코올을 제거하는 것이 바람직하다. 원료 알코올 잔량을 적게 함으로써, 다음 공정 a)에서의 중합 속도를 보다 높일 수 있다.
본 실시 형태에서는, 상술한 바와 같이, 중합 개시제의 중합 용매에 대한 용해도 향상 요인이며, 한편 중합 속도 저하 요인이기도 한, 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올 화합물이 남아 있지 않아도, 개시제인 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 용매에 용해시킬 수 있다. 그 역할을 하는 구조가 화학식 (I) 중의 RA 3이며, 예를 들어 중합 용매가 THF인 경우, 바람직하게는 RA 3을, 상기한 화학식 (VII)로 표시되는 구조((ORA 5)p)로 함으로써, 중합 개시제와 중합 용매의 상용성이 높아지고, 개시제 원료 알코올이 실질적인 존재 없이 중합 개시제가 중합 용매에 용해될 수 있다. 그 결과, 균일한 계에서의 중합이 가능하게 되고, 협분산 폴리알킬렌글리콜 유도체를 온화한 조건에서 합성하는 것이 가능하게 된다.
[공정 a)]
공정 a)는, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물(중합 개시제)과 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시키는 공정이다. 공정 a)에 의하면, 하기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pat00013
공정 a)에서는, 바람직하게는 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 완전히 용해시킨 후, 알킬렌옥시드와 반응시킨다. 상기한 바와 같이, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은, 그의 원료 알코올인 화학식 (i)로 표시되는 화합물이 실질적으로 존재하지 않아도 중합 용매에 쉽게 용해된다. 그 중에서도, 중합 용매와의 고상용성의 관점에서는, 화학식 (I) 중의 RA 3은, 상기한 화학식 (VII)로 표시되는 알킬렌옥시드 구조(-(ORA 5)P-)를 갖는 것이 바람직하다. 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 중합 용매 중에 완전히 용해될 수 있음은, 예를 들어 육안에 의해 중합 용매 중에 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는 것으로 확인할 수 있다. 이때, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 질량에 대한 중합 용매의 질량이 10배량 이하(또한 1배량 이상)의 상태에서, 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는 것이 바람직하다. 즉, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 중합 용매 용액 중의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 농도로서는, 9.1중량％ 이상(또한 50중량％ 이하)의 상태에서, 염의 석출이나 백탁이 보이지 않는 것이 바람직하다. 상기와 같이 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 중합 용매 중에 완전히 용해될 수 있었음을 확인한 후에는, 확인시의 농도 그대로 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 중합 용매 용액을 중합 반응에 사용해도 되고, 또한 중합 용매를 첨가해서 희석한 상태로 중합 반응에 사용해도 된다. 또한, 중합 용매의 양은, 중합 반응 개시 시에 있어서, 사용하는 알킬렌옥시드의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 25배량이 되도록 조정되면 된다.
또한, 상기한 바와 같이, 원료 알코올의 존재는 중합 속도의 저하 요인이 되기 때문에, 공정 a)에서는, 원료 알코올이 적은 상태에서 중합 개시제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 공정 a) 전에 상기의 전공정 2를 실시한 경우에는, 전공정 2에서 얻어진, 바람직하게는 100:0 내지 80:20의 물질량 비율로 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (i)로 표시되는 원료 알코올을 포함하는 반응 생성물(원료 알코올이 적은 반응 생성물)을, 그대로 중합 용매에 용해시켜서 사용하는 것이 바람직하다.
공정 a)에서 사용하는 중합 용매로서는, 중합 개시제와의 고상용성의 관점에서, 탄소수 4 내지 10의 환상 에테르 화합물이나 직쇄상, 또는 분지상의 에테르 화합물이 바람직하게 사용된다. 환상 에테르 화합물의 구체예로서는, 푸란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 2,3-디메틸푸란, 2,5-디메틸푸란, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 3-메틸테트라히드로푸란, 2,5-디메틸테트라히드로푸란, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 1,3-디옥솔란, 2-메틸-1,3-디옥솔란, 4-메틸-1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 3,4-디히드로-2H-피란, 테트라히드로피란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 2,4-디메틸-1,3-디옥산, 1,4-벤조디옥산, 1,3,5-트리옥산, 옥세판 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 직쇄상, 또는 분지상의 에테르 화합물의 구체예로서는, 모노에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 특히, THF가 바람직하게 사용된다. 또한, 에테르 화합물 이외의 중합 용매를 사용하는 것도 가능하고, 그의 구체예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 사용하는 중합 용매는, 단체 용제이어도 되고, 2종 이상을 조합해서 사용해도 되고, 조합하는 경우의, 화합물의 조합, 및 그의 혼합비는 한정되지 않는다.
중합 반응에 사용하는 중합 용매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 알킬렌옥시드의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 3 내지 20배량이다. 중합 용매는, 예를 들어, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용해서 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 중합 용매의 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
사용하는 알킬렌옥시드의 구체예로서는, 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드를 들 수 있다. 그 중에서도, 중합성이 높다는 점에서 에틸렌옥시드가 바람직하다. 중합 반응에 사용하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 알킬렌옥시드와의 사용량비로서는, 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (I)로 표시되는 화합물:알킬렌옥시드의 물질량비로서, 예를 들어 1:1 내지 1:450, 바람직하게는 1:10 내지 1:400이다.
공정 a)에서는, 예를 들어 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 용해시킨 반응계에 알킬렌옥시드를 일괄 첨가해도 되고, 순서대로 첨가해도 된다. 또는 상술한 중합 용매에 알킬렌옥시드를 용해시킨 용액을, 상기의 반응계에 적하해도 된다. 중합은, 예를 들어 30 내지 80℃의 온도에서 행할 수 있지만, 바람직하게는 50 내지 80℃, 또한 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 실시한다. 중합 반응 시의 압력은, 예를 들어 1.0MPa 이하, 바람직하게는 0.5MPa 이하이다. 중합 반응의 진행도는 GPC로 추적할 수 있으며, 알킬렌옥시드의 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다. 본 실시 형태에서는 상기한 바와 같이 중합 시에 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건을 필요로 하지 않는 점에서 유리하다.
[공정 b)]
공정 b)는, 공정 a)에서 얻어진 상기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정이다. 공정 b)에 의해, 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pat00014
Figure pat00015
공정 b)에서, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 합성할 때는, 예를 들어 공정 a)의 반응 종료 후의 반응액((I-1)을 포함하는 반응액) 중에, 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물을 직접 첨가해도 되고, 필요에 따라서 적절한 용매에 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물을 용해시켜서 사용해도 된다. 사용하는 용매의 구체예로서는, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 40 내지 70℃의 온도에서 행할 수 있고, 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행한다. 사용하는 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물의 양은, 상기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 50당량, 바람직하게는 1 내지 40당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 30당량이다. 반응의 진행도는 1H-NMR로 추적할 수 있으며, 반응액을 물로 켄칭했을 때 발생하는 수산기 유래의 피크가 소실된 시점을 종점으로 할 수 있다.
공정 b)의 반응은, 촉매 없이도 진행되는데, 염기 촉매를 사용함으로써 가속할 수 있다. 염기 촉매로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라메틸암모늄히드록시드 등의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물류, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류, 암모니아수 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기 촉매의 사용량은, 상기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 0.1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량이다.
공정 b)에서는, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물과, 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물의 반응에 의해 생성되는 알칼리 금속염을 분리하기 위해서, 알칼리 흡착제를 더 사용해도 된다. 적합한 알칼리 흡착제로서는 수산화알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 200」), 합성 하이드로탈사이드(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 500」), 합성 규산마그네슘(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 600」), 합성 규산알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「교와드 700」, 산화알루미늄·산화마그네슘 고용체(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사 제조 「KW-2000」), 도미타 제약(주) 제조 「도미타 AD700NS」)이 사용되지만, 이들에 한정되지는 않는다. 그 중에서도 이온 포착능이 높은 점에서 KW-2000이 바람직하다. 알칼리 흡착제의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.01 내지 10배량, 바람직하게는 0.1 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이지만, 특별히 제한되지는 않는다. 알칼리 흡착제는, 상기 화학식 (I-1)으로 표시되는 화합물과, 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물의 반응이 종료된 시점에서, 반응액에 직접 투입할 수도 있고, 반응이 종료되고 생성된 알칼리 금속염을 여과한 후에 반응액에 투입해도 된다. 투입 후 0.5 내지 6시간 반응시킨 후, 여과에 의해 제거를 행할 수 있는데, 반응 시간은 특별히 한정되지 않는다. 흡착재를 사용할 때의 방법으로서는, 뱃치식으로서 반응 용액 중에 흡착재를 첨가, 교반해도 되고, 칼럼식으로서 흡착재를 충전한 칼럼 상에 반응 용액을 통과시켜도 된다. 흡착 처리를 행하는 경우의 용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염의 흡착능을 높이기 위해서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
화학식 (II)로 표시되는 화합물이 고체인 경우에는, 다음 공정 c)로 옮겨지기 전에 고체로서 취출해서 사용할 수 있다. 그 경우, 반응액을 그대로 또는 농축한 후, 빈용매에 적하해서 정석을 행할 수 있다. 농축할 때는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다.
농축을 행할 때, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 양(良)용매로 용매 치환해서 정석을 행해도 된다. 그 경우의 양용매로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 농도는, 예를 들어 5 내지 50질량％, 바람직하게는 10 내지 40질량％, 더욱 바람직하게는 10 내지 30질량％이다.
빈용매로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용되며, 예를 들어 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소류나 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 빈용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있을 뿐 아니라, 다른 용매와 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 혼합하는 다른 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
공정 b)에서는, 정석에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는, 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직하지만, 세정 용매의 사용량도 포함해서 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
앞의 공정 a)에서의 알킬렌옥시드의 중합 시에 물이 혼입된 경우, 상술한 바와 같이 디올 유도체가 생성되고, 또한 공정 b)를 거침으로써, 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 디올 유도체가 생성된다.
Figure pat00016
(상기 화학식 (VIII) 중, RA 4 및 RA 5는 화학식 (II)에 대해서 정의한 바와 같으며, 화학식 (II)의 RA 4 및 RA 5와 동일하다. q는 1 내지 890의 정수이다.)
상기 화학식 (VIII)로 표시되는 디올 유도체는, 물이 중합 개시제로서 작용한 경우에 생성되기 때문에, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제가 기능한 경우와는 다르며, 양쪽 말단으로부터 중합이 진행된다. 그 때문에 q로서는 상술한 화학식 (I-1) 중의 r의 2배 정도이고, 예를 들어 1 내지 890의 정수를 나타내고, 바람직하게는 20 내지 790, 더욱 바람직하게는 40 내지 690이다. 본 실시 형태에서는, 바람직하게는 상술한 바와 같이 반응계 중의 수분량을 낮게 억제한 상태에서 중합 반응을 행함으로써, 상기와 같은 디올 유도체의 생성을 억제할 수 있다.
또한, 종래의 특허문헌 4 및 특허문헌 5에 기재된 합성법에서는, 중합 말단을 시아노에틸기, 계속해서 아미노기로 변환하기 때문에, 디올 불순물은 최종적으로 양쪽 말단이 아미노기의 화합물로 유도되는데, 이 화합물은 목적 화합물과 유사한 말단 구조를 갖기 때문에, 후술하는 바와 같은 양이온 교환 수지를 사용한 정제법으로는 분리할 수 없다. 이에 반해, 본 실시 형태에서는, 상기 화학식 (VIII)로 표시되는 디올 유도체는 화학식 (III)으로 표시되는 목적 화합물과 말단 구조가 상 이하다. 이 때문에, 예를 들어 후술하는 바와 같은 양이온 교환 수지를 사용한 정제에 의해 분리하는 것이 가능하고, 그 결과, 순도가 높은 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체 (III)를 합성할 수 있다.
[공정 c)]
공정 c)에서는, 공정 b)에서 얻어진 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 있어서의 보호기의 탈보호를 행한다. 이 탈보호는, 중금속 촉매를 사용하지 않고 행해지는 것이 바람직하다. 또한, 여기에서 말하는 중금속 촉매는, 예를 들어 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, Cr 등의 중금속을 원료로 한 촉매이다. 공정 c)에서, 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호를 행할 때의 방법으로서는, 예를 들어 상기 화학식 (II) 중의 RA 1a 및/또는 RA 1b가 실릴기인 경우(상기 (가)의 경우)는, 산 촉매 하에서, 물 또는 알코올(R6OH: 식 중 R6은 탄소수 1 내지 5의 탄화수소기임)과 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (III)으로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다. 사용하는 산 촉매의 구체예나 사용량은 후술하는 실시 형태 2에서 기재하는 바와 같다.
또한, 예를 들어 RA 1a 및/또는 RA 1b가 tert-부틸옥시카르보닐기인 경우(상기 (나)의 경우)는, 트리플루오로아세트산이나 염산 등의 강산을 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 작용시킴으로써 탈보호할 수 있다. 이들 강산의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 0.01 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 100당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
예를 들어 RA 1a 및 RA 1b가 N-프탈로일기인 경우(상기 (다)의 경우)는, 알코올 중에서 히드라진 수화물을 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 프탈로일기를 탈리할 수 있다. 사용되는 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올 등을 예시할 수 있다. 알코올의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 100배량, 바람직하게는 3 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10배량이다. 사용되는 히드라진 수화물의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 1 내지 50당량, 바람직하게는 2 내지 20당량, 더욱 바람직하게는 3 내지 10당량이다.
예를 들어 RA 1a 및/또는 RA 1b가 벤질기나 알릴기인 경우(상기 (라)의 경우)는, 액체 암모늄과 금속 나트륨을 사용하는 버치 환원의 조건에서, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 탈보호를 행할 수 있다. 사용되는 액체 암모늄의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 100배량, 바람직하게는 3 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 10배량이다. 사용되는 금속 나트륨의 사용량으로서는, 화학식 (II)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 2 내지 50당량, 바람직하게는 2 내지 10당량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5당량이다. 이상의 예와 같이 중금속 촉매를 사용하지 않는 조건을 적절하게 선택함으로써, 탈보호를 행할 수 있고, 그 조건은 한정되지 않는다.
또한, 공정 c)의 탈보호는 상기와 같이 중금속 촉매를 사용하지 않고 행해지는 것이 바람직하지만, 중금속 촉매를 사용해서 행하는 것도 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 폴리알킬렌글리콜 유도체를, 중금속의 혼입이 본질적인 문제가 되지 않는 용도(예를 들어 화장품, 육모제, 계면 활성제 등)에 사용하는 경우 등에는, 공정 c)에서 이러한 중금속 촉매를 사용하는 것도 생각할 수 있다. 공정 c)가 중금속 촉매를 사용해서 행해지는 경우, 상기한 바와 같은 일반적인 중금속 촉매를 통상의 방법에 의해 사용하면 되며, 그 방법은 특별히 제한되지 않는다.
산 촉매에 의해 탈보호한 경우, 생성된 화학식 (III)으로 표시되는 아민과 산이 염을 형성해서 산을 제거할 수 없는 경우가 있다. 그때, 생성된 염기성 화합물을 첨가해서 산과 반응시키면 첨가한 염기성 화합물과 산의 염이 형성되어, 화학식 (III)으로 표시되는 아민을 취출할 수 있다. 이때 생성된 염은 여과에 의해 제거할 수 있다. 발생된 염이 중합체 내에 도입되어버린 경우, 흡착재를 사용해서 염을 제거할 수 있다. 그때의 흡착재로서는 상술한 공정 b)에 기재한 바와 같은 흡착재를 사용할 수 있지만, 특별히 제한되지는 않는다. 흡착제의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.01 내지 10배량, 바람직하게는 0.1 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이지만, 특별히 제한되지는 않는다. 사용하는 염기성 화합물로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 첨가량은, 탈보호에 사용한 산 촉매의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다. 여과를 행할 때의 용매로서는 반응 용매를 그대로 사용해도 되고, 염이 석출되기 쉬운 용매로 치환하고 나서 여과해도 된다. 염이 석출되기 쉬운 용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 여과성을 높이기 위해서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
산 촉매를 제거할 때, 염기성 화합물을 첨가하지 않고 직접 흡착재를 반응계에 첨가할 수도 있지만, 그 경우 여과성이 저하될 가능성이 있기 때문에, 상술한 염기성 화합물을 첨가한 후에 흡착재를 사용하는 것이 바람직하다.
탈보호 후에는, 예를 들어, 그대로 빈용매로 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 정석을 행해도 되고, 양용매로 치환하고 나서 정석을 행해도 되고, 또한 상술한 염기성 화합물과의 반응과 흡착재 처리를 하고 나서 정석을 행해도 된다. 그 경우의 양용매의 구체예로서는, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 용매는, 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 5 내지 50질량％, 바람직하게는 10 내지 40질량％, 더욱 바람직하게는 10 내지 30질량％이다.
화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 정석에 사용되는 빈용매로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소나 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있을 뿐 아니라, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 또한, 다른 용매와 혼합해서 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는, 다른 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 빈용매로서 2종 이상의 용매를 혼합해서 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
공정 c)에서는, 정석에 의해, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하고, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는, 상술한 바와 동일한 빈용매인 것이 바람직하지만, 세정 용매의 사용량도 포함해서 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
또한, 본 실시 형태에서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 아미노기는 상기의 공정 c)에서의 탈보호에 의해 얻어지기 때문에, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법으로 생성될 수 있는 부생성물(하기 (IV) 내지 (VI)으로 표시되는 화합물)은 실질적으로 생성되지 않고, 최종적으로 화학식 (III)으로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체를 합성할 수 있다. 이에 반해, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법으로 시아노에틸화물을 수소 환원해서 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체로 유도하는 경우, 아크릴로니트릴의 β 탈리를 수반하기 때문에, 하기 화학식 (VI)으로 나타내는 PEG 유도체의 생성을 막을 수 없다. 또한, 상기 수소 환원 공정에서는 니트릴의 환원 중간체인 이민에 생성물의 아민이 부가됨으로써, 하기 화학식 (IV), (V)로 표시되는 ２급, 3급 아민 화합물이 부생될 가능성이 있다. 이들 부반응은 반응계에의 암모니아나 아세트산의 첨가에 의해 억제할 수 있지만, 종래의 방법으로 완전히 제어하는 것은 곤란하다.
Figure pat00017
(상기 화학식 (IV) 내지 (VI) 중, RA 2, RA 3, RA 4, RA 5 및 n은 상기 화학식 (III) 중의 RA 2, RA 3, RA 4, RA 5 및 n과 동일함)
[후처리 공정]
공정 c) 후에는, 임의 선택적으로, 강산성 양이온 교환 수지를 사용해서 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 정제를 행하는, 후처리 공정을 실시할 수 있다. 또한, 공정 b)에서 얻어진 화학식 (II)로 표시되는 화합물에서의 보호기가 산으로 탈보호할 수 있는 보호기인 경우에는, 공정 b) 후에, 이 강산성 양이온 교환 수지에 의한 후처리 공정을 행함으로써, 탈보호도 동시에 행할 수 있어, 공정 간략화를 행할 수 있다. 즉, 이 경우에는, 공정 c)(화학식 (II)로 표시되는 화합물의 탈보호에 의해 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정)는, 구체적으로는 이하의 후처리 공정의 조작에 의해 실시할 수 있다.
후처리 공정에서는, 공정 c)에서 얻어진 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물(조생성물), 또는 공정 b)에서 얻어진 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물(조생성물)을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시킨다. 공정 c) 또는 공정 b)에서 얻어진 조생성물과 강산성 양이온 교환 수지를 반응시키는 방법으로서는, 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 조생성물 용액을 흘려서 흡착시키는 방법이나, 수지가 충전된 카트리지와 공정 c) 또는 공정 b)를 실시한 반응조 사이에서 조생성물 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 공정 b)의 후에 후처리 공정을 행하는 경우에는, 강산성 양이온 교환 수지의 촉매 하에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물과 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 용매를 반응시킴으로써, 탈보호 후에, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 강산성 양이온 교환 수지에 흡착시킬 수 있다.
강산성 양이온 교환 수지의 구체예로서는, 오르가노(주) 제조 앰버라이트 시리즈(IR120B, IR124B, 200CT, 252), 오르가노(주) 제조 앰버제트 시리즈(1020, 1024, 1060, 1220), 미쯔비시 가가꾸(주) 제조 다이아이온 시리즈(예를 들어, SK104, SK1B, SK110, SK112, PK208, PK212, PK216, PK218, PK220, PK228, UBK08, UBK10, UBK12, UBK510L, UBK530, UBK550), 다우·케미컬(주) 제조 DOWEX 시리즈(50W×250-100, 50W×2100-200, 50W×4100-200, 50W×850-100, 50W×8100-200, 50W×8200-400, HCR-S, HCR-W2(H)) 등이 적절하게 사용되지만, 이들에 한정되지는 않는다. 강산성 양이온 교환 수지의 사용량으로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 질량, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 1 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 20배량이다.
강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 사전에 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리하고 나서 사용해도 된다. 강산성 양이온 교환 수지는 술폰산의 알칼리 금속염의 상태로 판매되고 있는 경우도 많아, 산성 화합물로 사전에 처리해서 사용함으로써 술포기가 재생되어, 반응 효율을 높이는 것이 가능하기 때문이다. 이 경우, 사용되는 산성 화합물로서는, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량은, 강산성 양이온 교환 수지의 질량, 예를 들어 1 내지 15배량, 바람직하게는 1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 8배량이다. 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리한 후, 수세에 의해 수지 중으로부터 산성 화합물을 분리하여, 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 수용성 유기 용매로 물을 분리한다.
이 후처리 공정에서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 이외의 불순물(상기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물이나 염 등)을 분리할 수도 있다. 즉, 공정 c) 또는 공정 b) 후의 조생성물을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시켜서, 강산성 양이온 교환 수지에 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 흡착시킨 후, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 목적 화합물 이외의 물질을 분리할 수 있다. 이 세정 시에 사용하는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올, n-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 네오펜틸알코올 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 세정을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올의 혼합물, 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 물 또는 1가 알코올 중에 추출한다. 반응을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올의 혼합물, 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시키는 방법으로서는, 충전한 칼럼에 염기성 화합물의 용액을 흘려서 반응시키는 방법이나, 수지가 충전된 카트리지와 공정 c)를 실시한 반응조의 사이에서 염기성 화합물의 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
추출 시에 사용하는 1가 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, tert-부틸알코올, n-펜틸알코올, 이소펜틸알코올, 네오펜틸알코올 등을 예시할 수 있다. 물 또는 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
추출 시에 사용하는 염기성 화합물로서는, 물 또는 유기 용매에 용해한 암모니아(예를 들어, 암모니아수나 암모니아의 메탄올 용액 등)가 적절하게 사용되지만, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류 등도 사용할 수 있다. 제1급의 지방족 아민류로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민 등, 제2급의 지방족 아민류로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민, 디-sec-부틸아민 등, 제3급의 지방족 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-sec-부틸아민 등, 혼성 아민류로서는 예를 들어 디메틸에틸아민, 메틸에틸프로필아민, 벤질아민, 페네틸아민, 벤질디메틸아민 등, 방향족 아민류 및 복소환 아민류의 구체예로서는 아닐린 유도체(예를 들어 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-프로필아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2-메틸아닐린, 3-메틸아닐린, 4-메틸아닐린, 에틸아닐린, 프로필아닐린, 트리메틸아닐린, 2-니트로아닐린, 3-니트로아닐린, 4-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2,6-디니트로아닐린, 3,5-디니트로아닐린, N,N-디메틸톨루이딘 등), 디페닐(p-톨릴)아민, 메틸디페닐아민, 트리페닐아민, 페닐렌디아민, 나프틸아민, 디아미노나프탈렌이나 피리딘 유도체(예를 들어 피리딘, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 4-(1-부틸펜틸)피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 트리에틸피리딘, 페닐피리딘, 3-메틸-2-페닐피리딘, 4-tert-부틸피리딘, 디페닐피리딘, 벤질피리딘, 메톡시피리딘, 부톡시피리딘, 디메톡시피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-(1-에틸프로필)피리딘, 아미노피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 또한, 염기성 화합물로서 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 수용액을 사용할 수도 있다. 염기성 화합물의 사용량은, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5배량이다.
이와 같이, 공정 a) 내지 c)를 실시함으로써, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시함으로써, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물(말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도의 폴리알킬렌글리콜 유도체)을 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은 또한 다른 국면에 의하면, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 화학식 (III)으로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도의 폴리알킬렌글리콜 유도체에 관한 것이다.
공정 a) 내지 c) 후에 얻어지거나, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은, 중합시, 개시 반응이 성장 반응보다 충분히 빠르고, 또한 정지 반응의 요인인 수분의 반응계에의 혼입이 적고, 또한 중합 개시제가 중합 용매 중에 균일하게 용해되어 있기 때문에, 협분산 중합체로서 얻을 수 있다. 즉, 본 실시 형태의 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은, 협분산성이며, 그의 분산도(중량 평균 분자량(Mw)/수 평균 분자량(Mn))는 예를 들어 1.0 내지 1.20이며, 바람직하게는 1.0 내지 1.10이며, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.06이다. 또한, 본 실시 형태의 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 분자량은, 중량 평균 분자량(Mw)으로서, 5,000 내지 25,000이 바람직하고, 8,000 내지 15,000이 보다 바람직하다. 또한, 본 명세서에서, 중합체의 분자량 및 분산도는, 겔 침투 크로마토그래피(이하, GPC라 약기)를 사용하여 측정을 행한 경우의 값을 말하는 것으로 한다.
공정 a) 내지 c) 후에 얻어지거나, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는 생성물 중의, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 혼입량으로서는, 면적 함유율(％)로, 화학식 (III), (IV) 및 (V)로 표시되는 화합물의 총 면적에 대하여 화학식 (IV) 및 (V)로 표시되는 화합물의 면적이 3％ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2％ 이하이다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 모두 포함하지 않는 것이다. 또한, 실제로는, 본 실시 형태에 의하면, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 화학식 (V)로 표시되는 화합물은 모두 생성되지 않는다. 상기 화학식 (IV)로 표시되는 ２급 아민, 및 화학식 (V)로 표시되는 3급 아민은, 주 생성물인 화학식 (III)으로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체에 대하여 2배, 3배의 분자량을 갖기 때문에, GPC에 의해 생성량을 확인할 수 있다.
공정 a) 내지 c) 후에 얻어지거나, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는 생성물 중의, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 혼입량으로서는, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 총 물질량에 대하여 2mol％ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1mol％ 이하이다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 포함하지 않는 것이다. 또한, 실제로는, 본 실시 형태에 의하면, 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물은 생성되지 않는다. 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물은, 알코올을 관능기로서 갖기 때문에, 프로톤 핵자기 공명(1H-NMR)에 의해, 주 생성물인 화학식 (III)으로 표시되는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 아민 α위치 메틸렌과 비교하여, 조성비 함유율(mol％)을 구할 수 있다.
또한, 공정 a) 내지 c) 후에 얻어지거나, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는 생성물은, 상기한 바와 같은, 종래의 방법으로 생성할 수 있는 부생성물(화학식 (IV) 내지 (VI)으로 표시되는 화합물)을 실질적으로 포함하지 않는 것이다. 구체적으로는, 상기한 GPC 및 1H-NMR에 의한 측정 결과로부터 환산한, 주 생성물인 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 총량을 XA, 화학식 (IV), 화학식 (V) 및 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물을 포함하는 부생성물의 총량을 XB로 했을 때, XA/(XA+XB)는 0.95 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.97 이상이다. 가장 바람직하게는, 얻어지는 생성물은 상기와 같은 부생성물을 포함하지 않는 것이다. 또한, 실제로는, 본 실시 형태에 의하면 이들 부생성물은 생성되지 않는다.
또한, 공정 a) 내지 c) 후에 얻어지거나, 또는 임의 선택적으로 공정 a) 내지 c)의 전 및/또는 후에, 전공정 1, 2 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는 생성물 중의, 고주파 유도 결합 플라스마 질량 분석계(ICP-MS)에 의해 측정된 중금속 불순물 함유량으로서는, 100ppb 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10ppb 이하이다. 상기 생성물 중의 중금속 불순물량 측정은, 상기의 ICP-MS를 사용해서 행하는 것이 일반적이지만, 이 측정 방법에 한정되지는 않는다. ICP-MS에 의해 분석을 할 때는 중합체 샘플을 용매로 희석해서 측정을 행한다. 사용하는 용매는 중합체가 용해되고, 또한 금속을 포함하지 않는 것임이 필수적이다. 초순수나 전자 공업용 N-메틸-2-피롤리돈 등이 특히 바람직하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 희석율은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10 내지 100,000배, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000배이다.
상술한 바와 같이, 예를 들어 특허문헌 4나 특허문헌 5에 기재된 종래의 합성법에서는 레이니 니켈 촉매를 사용해서 시아노기를 아미노메틸기로 변환하고 있기 때문에, 예를 들어 폴리알킬렌글리콜 유도체를 의약품 용도로 사용하는 경우 등에서는, 생성물 중으로의 중금속의 혼입이 염려된다. 일·미 EU 의약품 규제 조화 국제 회의(ICH)에서 보고된 「ICH Q3D: 의약품의 금속 불순물 가이드 라인(안)」에 의하면, 금속 불순물 중 위험율 평가가 필요한 금속 불순물로서 클래스 1에 As, Pb, Cd, Hg, 클래스 2A에 V, Mo, Se, Co, 클래스 2B에 Ag, Au, Tl, Pd, Pt, Ir, Os, Rh, Ru, 클래스 3에 Sb, Ba, Li, Cr, Cu, Sn, Ni가 예시되어 있다. 수소 환원 반응에서 사용되는 중금속으로서는 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu, Cr 등을 들 수 있지만, 이것들은 위험율 평가가 필요한 중금속으로서 들 수 있어, 이후 점점 혼입 저감이 요구되고 있다. 이에 반해, 본 실시 형태의 방법에서는 상기와 같이 중금속 촉매의 사용을 필요로 하지 않기 때문에, 생성물 중에 중금속이 혼입되지 않는다. 그 결과, 특히 의약품 용도로 사용하는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는데 적합한 제조 방법이라고 할 수 있다.
[실시 형태 2]
본 발명은, 상술한 실시 형태 1 중에서도, 중합 개시제로서, 특히 아미노기를 실릴기로 보호한 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 및/또는 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물(이하, 생략해서 「화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물」이라고 나타내기도 함. 다른 화합물에 대해서도 마찬가지임.)을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물은, 중합 용매에 대한 용해성이 높고, 또한 중합 개시제로서 안정성이 높고, 또한 중합 후에는 산 촉매에 의해 용이하게 탈보호할 수 있다는 이점이 있다. 이 중합 개시제로서 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 사용하는 실시 형태를, 이하 「실시 형태 2」라고 칭하는 경우가 있다. 또한, 본 실시 형태 2는, 상기 실시 형태 1의 바람직한 형태이기 때문에, 이하 중복되는 부분에 대해서는 기재를 생략한다.
또한, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 상기 실시 형태 1에서의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, RA 1a 및 RA 1b가 각각 Si(R1)3으로 표시되는 구조이며, RA 2가 R2이며, 또한 RA 3이 (OR5)m인 화합물이다.
또한, 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물은, 상기 실시 형태 1에서의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, RA 1a 및 RA 1b가 각각 Si(R1)3으로 표시되는 구조이며, RA 2가 R3이며, 또한 RA 3이 단결합인 화합물이다.
Figure pat00018
본 실시 형태 2에서의, 중합 개시제로서 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 사용하는 경우의 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법을, 공정 a') 내지 c')로서 이하에 기재한다. 하기에 나타내는 바와 같이, 중합 개시제로서 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 사용한 경우, 얻어지는 폴리알킬렌글리콜 유도체는 화학식 (3)으로 표시되는 화합물이 되고, 중합 개시제로서 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 사용한 경우, 얻어지는 폴리알킬렌글리콜 유도체는 화학식 (4)로 표시되는 화합물이 된다.
공정 a') 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시켜, 하기 화학식 (12) 및/또는 (13)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정,
공정 b') 화학식 (12) 및/또는 (13)으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물을 얻는 공정, 및
공정 c') 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
Figure pat00019
상기 화학식 (1) 내지 (2) 및 (12) 내지 (15) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이다. 또는, R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성하고 있어도 된다. R1의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, R1이 서로 결합해서 규소 원자와 함께 환을 형성하는 경우에는 이들 기로부터 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다(또한, 상기와 같이, 본 실시 형태 2에서의 R1은, 상기 실시 형태 1에서의 RA 1a 및/또는 RA 1b와는 정의가 상이한 별개의 부호이며, 상기 실시 형태 1에 기재한 「(가) Si(R1)3으로 표시되는 구조의 보호기」 중의 R1과 동일함). 또한, 질소 상에 2개의 보호기를 도입하는 것이 용이해서, 후술하는 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물의 합성이 용이하다는 관점에서는, R1로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기가 바람직하다.
상기 화학식 (1), (3), (12) 및 (14) 중, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이다. R2의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 각각으로부터, 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다. 또한, 본 실시 형태 2에서의 R2는, 상기 실시 형태 1에서의 RA 2에 대응하고 있고, 그의 정의는 상기 실시 형태 1에서의 RA 2의 정의와 동일하다.
상기 화학식 (2), (4), (13) 및 (15) 중, R3은 탄소수 4 내지 6의 직쇄상의 2가 탄화수소기이다. R3의 구체예로서는, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 각각으로부터 수소 원자가 하나 탈리된 기 등을 들 수 있다. 또한, 상기와 같이, 본 실시 형태 2에서의 R3은, 상기 실시 형태 1에서의 RA 3과는 정의가 상이한 별개의 부호다.
상기 화학식 (3) 내지 (5) 및 (14) 내지 (15) 중, R4는 수소 원자, 또는 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 또한 해당 탄화수소기는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있다. R4의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 페닐기, 0-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 2,6-크실릴기, 3,4-크실릴기, 3,5-크실릴기, 메시틸기, 비닐기, 알릴기를 들 수 있다. 치환된 구조의 R4로서는, 예를 들어 아세탈화포르밀기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 2 내지 7의 아실아미드기, 동일하거나 또는 상이한 트리(탄소수 1 내지 6의 알킬)실록시기, 실록시기, 실릴아미노기, 말레이미드기, 티올기, 수산기, 메타크릴로일옥시기, 아크릴로일옥시기, 활성 에스테르기 및 아지기를 들 수 있다. 치환기를 갖는 RA 4로서 구체적으로는, 하기 화학식으로 표시되는 것을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 또한, 하기 식은, 치환된 구조의 R4의 말단 부분을 나타내고, 식 중의 점선은, R4의 탄화수소 부분이 상기에 예시한 바와 같은 변형을 취할 수 있는 것을 나타낸다. 이러한 치환기는, 또한 임의의 적절한 보호기로 보호되어 있어도 된다.
Figure pat00020
또한, 본 실시 형태 2에서의 R4는, 상기 실시 형태 1에서의 RA 4에 대응하고 있고, 그의 정의는 상기 실시 형태 1에서의 RA 4의 정의와 동일하다.
상기 화학식 (1), (3) 내지 (5) 및 (12) 내지 (15) 중, R5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이다. 그 중에서도, 탄소수 2 내지 3의 알킬렌기인 것이 바람직하다. 즉, R5는 에틸렌기 또는 프로필렌기인 것이 바람직하다. 또한, (OR5)단위로서는 1종의 옥시알킬렌기, 예를 들어 옥시에틸렌기, 또는 옥시프로필렌기만으로 구성되어 있어도 되고, 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있어도 된다. 2종 이상의 옥시알킬렌기가 혼재하고 있는 경우, (OR5)는 2종 이상의 상이한 옥시알킬렌기가 랜덤 중합한 것이어도 되고, 블록 중합한 것이어도 된다. 또한, 본 실시 형태 2에서의 R5는, 상기 실시 형태 1에서의 RA 5에 대응하고 있고, 그의 정의는 상기 실시 형태 1에서의 RA 5의 정의와 동일하다.
상기 화학식 (1) 내지 (2) 및 (12) 내지 (13) 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, M의 구체예는 상기 실시 형태 1에 기재한 바와 같다.
상기 화학식 (1), (3), (12) 및 (14) 중, m은 1 내지 3의 정수를 나타낸다. 증류할 때의 화합물의 비점을 생각하면, 바람직하게는 m은 1 내지 2의 정수이다.
또한, 상기 화학식 (1) 내지 (4) 및 (12) 내지 (15) 중, r, k, n 및 L은 상기 실시 형태 1에 기재한 r, k, n 및 L과 동일하다.
본 실시 형태 2의 제조 방법의 각 공정에서 사용하는 각 화합물의 선택에 있어서는, 원하는 최종 생성물인 화학식 (3) 및/또는 (4)의 화합물을 얻을 수 있도록, 화학식 (1), (2), (5) 및 (12) 내지 (15)에서, 원하는 R1, R2, R3, R4, R5, m, r, k, n 및 L을 선택할 수 있다.
또한, 본 실시 형태 2에서는, 공정 a') 내지 c')에 앞서, 임의 선택적인 공정으로서, [전공정 1'] 및 [전공정 2']를 실시할 수 있다. [전공정 1'] 및 [전공정 2']는, 중합 개시제의 원료(출발 물질)인 하기 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정([전공정 1']), 및 중합 개시제인 상기 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정([전공정 2'])을 포함한다. 또한, 전공정으로서는, [전공정 1']에 계속해서 [전공정 2']를 행해도 되고, [전공정 1']를 거치지 않고 [전공정 2']만을 행해도 된다.
또한, 본 실시 형태 2에서는, 공정 a') 내지 c') 후에는, 임의 선택적인 공정으로서, 얻어진 목적물(화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물)을 정제하는 후처리 공정을 행해도 된다.
이하의 바람직한 실시 형태 2의 설명에서는, 시계열에 따라, [전공정 1'] 및 [전공정 2'], 공정 a') 내지 공정 c') 및 후처리 공정의 순서대로 설명한다. 또한, 상기한 실시 형태 1과 마찬가지의 내용의 개소에 대해서는, 기재를 적절히 생략한다.
[전공정 1']
[전공정 1']는, 중합 개시제의 전구체로서 사용되는 하기 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물의 합성을 행하는 공정이다.
Figure pat00021
(상기 화학식 (6) 및 (7) 중, R1, R2, R3, R5 및 m은 상기 화학식 (1) 및 (2)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (1) 및 (2) 중의 R1, R2, R3, R5 및 m과 동일함)
[전공정 1']는, 예를 들어 하기 공정 (1-1) 내지 (1-2), 하기 공정 (2-1) 내지 (2-2)에서 실시할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00022
(상기 화학식 (6a), (6b), (7a), (8) 및 (9) 중, R1, R2, R3, R5 및 m은 화학식 (1) 및 (2)에 대해서 정의한 바와 같으며, 화학식 (1) 및 (2) 중의 R1, R2, R3, R5 및 m과 동일하다. L1은 탈리기를 나타내고, 그의 구체예는 상기 실시 형태 1에 기재한 바와 같다. R6은 탄소수 1 내지 5의 탄화수소기이다.)
R6의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
일반적으로 규소-질소 결합은 규소-산소 결합보다도 약하기 때문에, 상기의 식 (1-2)나 식 (2-2)로 표시되는 탈보호 반응에서는, 본래는 규소-질소 결합이 우선해서 절단된다. 그러나, 본 실시 형태 2에서의 본 반응의 경우, 질소 상에 부피가 큰 2개의 보호기(트리알킬실릴기)가 존재하기 때문에, 그의 입체 장해에 의해 규소-산소 결합을 우선해서 자를 수 있다. 이와 같이, 아미노기를 부피가 큰 2개의 보호기로 보호하고, 또한 히드록시기도 동일한 구조의 하나의 보호기로 보호한 후에(즉, 아미노기와 히드록시기에 있어서 3개 모두의 보호기를 건 후에), 아미노기에 2개의 보호기가 있다는 큰 부피를 이용하여, 히드록시기만을 우선해서 탈보호함으로써, 종래 법으로는 곤란했던, 아미노기만이 실릴화된 알코올을 합성할 수 있다.
상기 공정 (1-1) 및/또는 (2-1)의 실시는, 예를 들어 이하와 같이 행할 수 있다. 무용매로 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 첨가하고, 계속해서 화학식 (6b)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 적절한 용매에, 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물을 용해시킨 후에 염기성 화합물을 첨가하고, 그 후 화학식 (6b)로 표시되는 화합물을 적하하여, 혼합함으로써 반응시켜도 된다. 화학식 (6b)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 3 내지 15배량, 바람직하게는 3 내지 10배량이며, 더욱 바람직하게는 3 내지 5배량이다.
상기 공정 (1-1) 및/또는 (2-1)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예로서는, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌 등의 할로겐류, N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 아세톤 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다.
상기 공정 (1-1) 및/또는 (2-1)에서 사용하는 염기성 화합물의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라메틸암모늄히드록시드 등의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물류, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류, 암모니아수 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 3 내지 15배량, 바람직하게는 3 내지 10배량, 보다 바람직하게는 3 내지 5배량이다.
상기 공정 (1-1) 및/또는 (2-1)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점 내지 비점의 범위 내에서 행할 수 있는데, 예를 들어 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (6a) 및/또는 (7a)로 표시되는 화합물이 소실되었을 때 또는 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물이 주 생성물로서 얻어지는 시점으로 할 수 있다.
또한, 상기 공정 (1-2) 및/또는 (2-2)는, 예를 들어 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물을 염기 처리함으로써 실시할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 이하와 같이 실시할 수 있다. 일단 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물을 정제해서 취출한 후에, 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물을 R6OH에 용해시켜, 촉매량의 R6ONa를 첨가해서 선택적인 탈보호를 행한다. 생성되는 (R1)3SiOR6을 R6OH와 함께 감압 증류 제거함으로써, 평형을 화학식 (8) 및/또는 (9)로부터 화학식 (6) 및/또는 (7)에 치우치게 한다. 다시 R6OH를 추가해서 더 반응시켜, 상술한 감압 증류 제거하는 조작을 반복함으로써 반응을 완결시킬 수 있다. R6OH의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 15배량, 더욱 바람직하게는 3 내지 10배량이다. R6ONa의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 0.01 내지 1배량, 바람직하게는 0.01 내지 0.5배량, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.1배량이다.
상기 공정 (1-2) 및/또는 (2-2)에서의 반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (8) 및/또는 (9)로 표시되는 화합물이 소실된 시점으로 할 수 있다. 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물은 증류에 의해 정제하여, 수분을 제거하는 것이 바람직하다. 그 경우의 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물의 함수율은 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
상기 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물의 제조의 다른 방법으로서는, 예를 들어 하기 공정 (1-3) 내지 (1-4), 하기 공정 (1-5) 내지 (1-6), 하기 공정 (2-3) 내지 (2-4) 등의 방법을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00023
(상기 화학식 (6b), (6c), (6d), (6e), (6f), (7b) 및 (7c) 중, R1, R2, R3, R5 및 m은 화학식 (1) 및 (2)에 대해서 정의한 바와 같으며, 화학식 (1) 및 (2) 중의 R1, R2, R3, R5 및 m과 동일하다. L1, L2는 각각 탈리기를 나타내고, 그의 구체예는 상기 실시 형태 1에 기재한 바와 같다. TsCl은 염화p-톨루엔술포닐의 약칭이며, MsCl은 염화 메탄술포닐의 약칭이다.)
상기 공정 (1-3), (2-3)의 실시는 상기 실시 형태 1에 기재된 공정 (i-2)와 마찬가지의 방법으로 행할 수 있다.
상기 공정 (1-4), (1-6)의 실시는, 상기 실시 형태 1에 기재된 공정 (i-3)과 마찬가지의 방법으로 행할 수 있다. 상기 (1-4)나 (1-6)으로 표시되는 반응의 경우, 상기 실시 형태 1의 공정 (i-3)에서 기재한 바와 같이, 디올을 과잉량 사용함으로써 우선해서 한쪽 말단의 알코올을 에테르화할 수 있다.
상기 공정 (1-5)의 실시는, 예를 들어 이하와 같이 행할 수 있다. 상기 실시 형태 1에 기재된 공정 (i-1)과 마찬가지의 방법으로 합성한 (6e)를 출발 원료로 해서, 무용매로 화학식 (6e)로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 첨가하고, 계속해서 TsCl, 또는 MsCl을 첨가하여, 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 적절한 용매에, 화학식 (6e)로 표시되는 화합물을 용해시킨 후에 염기성 화합물을 첨가하고, 그 후 TsCl, 또는 MsCl을 첨가하여, 혼합함으로써 반응시켜도 된다. TsCl, 또는 MsCl의 사용량은, 화학식 (6e)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 5배량, 바람직하게는 1 내지 3배량이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2배량이다.
상기 공정 (1-5)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예로서는, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌 등의 할로겐류, N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 등을 들 수 있지만, 이들에게 한정되지는 않는다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (6e)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다.
상기 공정 (1-5)에서 사용하는 염기성 화합물의 구체예로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라메틸암모늄히드록시드 등의 수산화물류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염류, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 금속 알콕시드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물류, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류, 암모니아수 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 사용량은, 상기 화학식 (6e)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 3 내지 15배량, 바람직하게는 3 내지 10배량, 보다 바람직하게는 3 내지 5배량이다.
상기 공정 (1-5)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점으로부터 비점의 범위 내에서 행할 수 있는데, 예를 들어 -60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (6e)로 표시되는 화합물이 소실된 시점으로 할 수 있다.
상기 공정 (2-4)의 실시는, 예를 들어 이하와 같이 행할 수 있다. 상기 공정 (2-3)에서 합성한 화학식 (7c)로 표시되는 화합물을 출발 원료로 해서 무용매로 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 혼합함으로써 반응시켜도 되고, 적절한 용매에, 화학식 (7c)로 표시되는 화합물을 용해시킨 후에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 혼합함으로써 반응시켜도 된다. 수산화나트륨의 사용량은, 화학식 (7c)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 예를 들어 1 내지 5배량, 바람직하게는 1 내지 3배량이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2배량이다.
상기 공정 (2-4)에서 용매를 사용하는 경우, 용매의 구체예로서는, H2O, THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌 등의 할로겐류, N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 용매의 사용량은, 특별히 제한되지는 않지만, 화학식 (7c)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 예를 들어 1 내지 20배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다.
상기 공정 (2-4)에서의 반응 온도는, 사용하는 용매의 융점으로부터 비점의 범위 내에서 행할 수 있는데, 예를 들어 -60℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 20℃이다. 반응의 종료는 가스 크로마토그래피에 의해 화학식 (7c)로 표시되는 화합물이 소실된 시점으로 할 수 있다.
[전공정 2']
[전공정 2']는, 상기 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시킴으로써, 하기 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure pat00024
[전공정 2']의 반응은, 상기 실시 형태 1의 전공정 2와 마찬가지로 실시할 수 있다. 즉, 사용하는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 종류나 그의 사용량, 사용하는 용매의 종류나 그의 사용량, 반응계에의 화합물의 첨가 방법, 반응 온도 등은, 상기 실시 형태 1의 전공정 2에 기재한 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 또한, [전공정 2']에 사용하는 용매로서는, 중합 시에 사용하는 중합 용매와 동일한 종류의 것을 사용함으로써, 중합 개시제 합성시에 중합 개시제가 중합 용매에 용해되는지 여부를 미리 확인할 수 있다. 확인 방법은, 상기 실시 형태 1의 전공정 2에 기재한 것과 마찬가지이다.
상술한 바와 같이, 중합 반응을 행할 때는, 부생성물인 디올 중합체의 생성을 억제하기 위해서, 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 포함하는 반응계 중의 수분을 최대한 낮게 억제하는 것이 바람직하다. 이에 관해서, 예를 들어 화학식 (6)으로 표시되는 화합물은 R1=에틸기, R2=CH2CH2CH2, m=1의 경우에는, 비점이 120℃(10Pa)로 높고, 또한 화학식 (7)로 표시되는 화합물은 R1=에틸기, R3=CH2CH2CH2CH2CH2CH2의 경우에는, 비점이 110℃(10Pa)로 높아, 물과의 비점 차가 충분히 있기 때문에, 감압 건조를 행함으로써 물을 분리하는 것이 가능하다. 그 때문에, [전공정 2']에서는, 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물의 첨가 전에, 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물에 대하여 충분히 감압 건조를 행한 후에 증류를 행하는 것이 바람직하다. 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물의 함수율의 범위는, 상기 실시 형태 1의 전공정 2에 기재한 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 함수율의 범위와 마찬가지이다.
상술한 바와 같이, 중합 속도 향상을 위해서는, 개시제 원료 알코올 잔량이 적은 중합 개시제를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, [전공정 2']에서의 중합 개시제의 합성 종료 후에, 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 중합 개시제와, 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율은, 상기 실시 형태 1의 전공정 2에 기재한, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와, 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율과 마찬가지의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 상술한 중합 개시제를 합성한 후에, 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 개시제 원료 알코올을 감압 증류 제거하는 것도 가능하고, 그 경우의 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 중합 개시제와, 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율도, 상기 실시 형태 1의 전공정 2에서 기재한, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와, 화학식 (i)로 표시되는 개시제 원료 알코올의 물질량 비율과 마찬가지의 범위인 것이 바람직하다.
[공정 a')]
공정 a')는, 상기 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에서 알킬렌옥시드와 반응시키는 공정이다. 바람직하게는 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 화합물을 중합 용매 중에 완전히 용해시킨 후, 알킬렌옥시드와 반응시킨다. 공정 a')에 의하면, 하기 화학식 (12) 및/또는 (13)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 중합 개시제로서는, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 중 어느 한쪽만을 사용해도 되고, 양자를 함께 사용해도 된다.
Figure pat00025
여기서, 일반적으로 규소-산소 결합은 규소-질소 결합보다도 강하기 때문에, 규소-산소 결합을 포함하는 5원환 또는 6원환 구조가 형성 가능한 경우, 실릴 보호 아미노기 함유 알콕시드의 합성 중에 분자 내에서 규소-질소 결합과 규소-산소 결합의 교환 반응이 진행될 가능성이 있다. 그 때문에, 예를 들어 하기 식 (0a)로 표시되는 화합물을 중합 개시제에 사용해서 중합을 시도해도, 알콕시드측이 아니라, 아미노기측에서 중합이 진행되어, 목적의 폴리알킬렌글리콜 유도체는 얻을 수 없다. 이에 반해, 본 실시 형태 2에서 사용하는 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 중합 개시제(예를 들어, 하기 식 (1a), (2a))에서는, 질소와, O-M+를 구성하고 있는 산소를 연결하는 쇄의 쇄 길이를 4 이상으로 늘림으로써, 규소-산소 결합을 포함하는 5원환 또는 6원환 구조의 생성이 억제되어, 알콕시드의 상태로 안정된 구조를 형성할 수 있다. 그 결과, 알콕시드측에서 중합이 진행되어, 목적의 폴리알킬렌글리콜 유도체를 얻을 수 있다.
Figure pat00026
중합 개시제로서 사용하는 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 유도체는, 각각 분자 내의 구조에 중합 용매와 유사한 구조를 갖기 때문에, 개시제 원료 알코올의 존재 없이 중합 용매에 녹을 수 있다. 특히, 상기 화학식 (1)로 표시되는 중합 개시제에 대해서는, 알킬렌옥시드 구조를 분자 내에 가짐으로써, 예를 들어 용매가 THF 등의 에테르계 용매인 경우, 중합 개시제와 중합 용매의 상용성이 높아져서, 중합 개시제가 개시제 원료 알코올의 존재 없이 중합 용매에 녹을 수 있다. 또한, 특히, 상기 화학식 (2)로 표시되는 중합 개시제에 대해서는, R3으로 표시되는 탄화수소 구조를 분자 내에 가짐으로써, 예를 들어 용매가 톨루엔 등의 탄화수소계 용매인 경우, 중합 개시제와 중합 용매의 상용성이 높아져서, 중합 개시제가 개시제 원료 알코올의 존재 없이 중합 용매에 녹을 수 있다. 그 결과, 균일한 계이면서, 또한 온화한 조건에서 중합하는 것이 가능하게 되고, 협분산인 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조가 가능하게 된다.
공정 a')의 반응은, 상기 실시 형태 1의 공정 a)에 기재한 바와 마찬가지로 실시할 수 있다. 즉, 사용하는 중합 용매의 종류나 그의 사용량, 반응계에의 알킬렌옥시드의 첨가 방법, 반응 온도 등은, 상기 실시 형태의 공정 a)에 기재한 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다.
그 중에서도, 화학식 (1)로 표시되는 중합 개시제를 사용하는 경우에는, 분자 내에 알킬렌옥시드 구조를 갖기 때문에, 중합 용매로서는, 탄소수 4 내지 10의 환상 에테르 화합물, 또는 직쇄상 또는 분지상의 에테르 화합물이 바람직하게 사용된다. 환상 에테르 화합물, 직쇄상 또는 분지상의 에테르 화합물의 구체예는, 각각 상기 실시 형태 1의 공정 a)에 기재한 바와 같다. 또한, 화학식 (2)로 표시되는 중합 개시제를 사용하는 경우에는, 분자 내에 탄화수소 구조를 갖기 때문에, 중합 용매로서는, 방향족 탄화수소류가 바람직하게 사용된다. 그의 구체예도, 상기 실시 형태의 공정 a)에 기재한 바와 같다.
[공정 b')]
공정 b')는 공정 a')에서 얻어진 상기 화학식 (12) 및/또는 (13)으로 표시되는 화합물을, 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정이다. 공정 b')에 의해, 하기 화학식 (14), (15)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pat00027
Figure pat00028
공정 b')의 반응은, 상기 실시 형태 1의 공정 b)에 기재한 것과 마찬가지로 실시할 수 있다. 즉, 반응계에의 화학식 (5)로 표시되는 화합물의 첨가 방법이나, 사용하는 용매의 종류 및 그의 사용량, 사용하는 염기 촉매의 종류 및 그의 사용량, 사용하는 알칼리 흡착제의 종류 및 그의 사용량, 반응 온도, 얻어진 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물의 정석, 세정, 정제 등은, 상기 실시 형태의 공정 b)에 기재한 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다.
[공정 c')]
공정 c')에서는, 공정 b')에서 얻어진 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물을 탈보호한다. 이 탈보호는, 중금속 촉매를 사용하지 않고 행해지는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물을, 산성 조건 하에서 탈보호한다. 구체적으로는, 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물을, 산 촉매의 존재 하에서, 물 또는 알코올(R6OH: 식 중, R6은 탄소수 1 내지 5의 탄화수소기임)과 반응시켜서, 하기 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다. 반응은, 산 촉매의 존재 하, 무용매로, 또는 필요에 따라서 적절한 용매 중에서, 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물과 물 또는 알코올을 반응시킴으로써 행할 수 있다. 그때, 평형을 생성물측으로 이동시킴으로써 수율을 향상시킬 수 있기 때문에, 생성되는 (R1)3SiOH, 또는 (R1)3SiOR6은, 가열 하에서 또는 감압 하에서 증류 제거하는 것이 바람직하다. 물 또는 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (14) 및/또는 (15)의 몰수에 대하여 예를 들어 2 내지 4000당량, 바람직하게는 10 내지 3000당량, 더욱 바람직하게는 20 내지 2000당량이다.
Figure pat00029
사용하는 산 촉매의 구체예로서는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 오르가노(주) 제조 앰버리스트 시리즈 등의 고체 산 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 산 촉매의 사용량으로서는, 화학식 (14) 및/또는 (15)로 표시되는 화합물의 몰수, 예를 들어 0.01 내지 500당량, 바람직하게는 0.1 내지 300당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 150당량이다. 이들 산성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
탈보호 후에 얻어진 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물의 정석, 세정, 정제 등은, 상기 실시 형태 1의 공정 c)에 기재한 범위 내에서 적절히 선택해서 실시할 수 있다.
화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물의 아미노기는, 공정 c')에서의 탈보호에 의해 얻어지기 때문에, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법으로 생성될 수 있는 부생성물(하기 (A) 내지 (C-2)로 표시되는 화합물)은 생성되지 않고, 최종적으로 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도인 폴리알킬렌글리콜 유도체를 합성할 수 있다. 이에 반해, 예를 들어 특허문헌 5에 기재된 방법을 사용하는 경우에는, 상기한 바와 같이 하기 화학식 (A)로 나타내는 PEG 유도체의 생성을 막을 수 없다. 또한, 상기 수소 환원 공정에서는 하기 화학식 (B-1), (B-2), (C-1), (C-2)로 표시되는 ２급, 3급 아민 화합물이 부생될 가능성이 있다. 이들 부반응은 상기한 바와 같이 종래의 방법으로 완전히 제어하는 것은 곤란하다.
Figure pat00030
(상기 화학식 (A), (B-1), (B-2), (C-1), (C-2) 중, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식 (3) 및 (4)에 대해서 정의한 바와 같으며, 화학식 (3) 및 (4)의 R2, R3, R4, m 및 n과 동일함)
[후처리 공정]
공정 c') 후에는, 강산성 양이온 교환 수지를 사용해서 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물의 정제를 행하는 후처리 공정을 실시할 수 있다. 이 경우의 후처리 공정도, 상기 실시 형태 1의 후처리 공정에서 기재한 것과 마찬가지의 조작에 의해 실시할 수 있다.
이와 같이, 공정 a') 내지 c')를 실시함으로써(또는, 임의 선택적으로, 공정 a') 내지 c')의 전 및/또는 후에, 전공정 1', 2' 및/또는 후처리 공정을 더 실시함으로써), 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물(말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도의 폴리알킬렌글리콜 유도체)을 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은 또한 다른 국면에 의하면, 상기 제조 방법에 의해 얻어진 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 또한 고순도의 폴리알킬렌글리콜 유도체에 관한 것이다.
공정 a') 내지 c') 후에 얻어지는(또는, 임의 선택적으로, 공정 a') 내지 c')의 전 및/또는 후에, 전공정 1', 2' 및/또는 후처리 공정을 더 실시해서 얻어지는) 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물의 특성, 즉 분산도 및 중량 평균 분자량, 부생성물(PEG 유도체 및 ２급, 3급 아민)의 혼입량, 중금속 불순물 함유량 등에 대해서는, 상기 실시 형태 1에서 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 대해 기재한 것과 마찬가지이다.
본 발명은, 또한 다른 측면에 의하면, 상기에 개시한 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 사용하기 위한 중합 개시제로서 사용되는, 상기 화학식 (I)로 표시되는 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염에 관한 것이다. 그 중에서도, 상기 화학식 (1) 또는 (2)로 표시되는 신규한 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염인 것이 바람직하다. 본 발명은 또한, 상기 중합 개시제의 원료(출발 물질)로서 사용되는, 상기 화학식 (i)로 표시되는 신규한 보호 아미노기 함유 알코올 화합물에도 관한 것이다. 그 중에서도, 상기 화학식 (6) 또는 (7)로 표시되는 신규한 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물인 것이 바람직하다. 이들 화합물의 정의 및 제조 방법, 사용 방법은, 상기 실시 형태 1 및 실시 형태 2에서 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법에 있어서 상세하게 설명했기 때문에, 설명을 생략한다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예를 나타내서 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 하기 실시예에 제한되는 것이 아니다. 또한, 실시예 중에서의 분자량의 표기에 있어서, 중량 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)의 수치는 겔 침투 크로마토그래피(GPC)에 의해 폴리에틸렌글리콜 환산값으로서 측정한 것이다. 또한, GPC는 하기 조건에서 측정을 행하였다.
칼럼: TSK gel SuperAWM-H, SuperAW-3000
전개 용매: DMF(브롬화리튬 0.01mol/L 용액)
칼럼 오븐 온도: 60℃
샘플 농도: 0.20wt％
샘플 주입량: 25μl
유량: 0.3ml/min
[합성예 1] 식 (iA)로 표시되는 화합물의 합성
[합성예 1-1] 식 (iA-1)로 표시되는 화합물의 합성
50ml 3구 플라스크에 2-(3-아미노프로폭시)-에탄올 0.75g, 트리에틸아민 2.35g, 톨루엔 2.92g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 트리플루오로메탄술폰산트리에틸실릴(이하, TESOTf라 기재함) 5.98g을 적하하였다. 그 후, 80℃에서 25시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류하여 실릴 보호체 (iA-1)를 2.71g(수율 93.3％) 얻었다.
실릴 보호체 (iA-1)
무색 액체
비점 190℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.63 (18H, q), 0.96 (27H, t), 1.69 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.76 (2H, t)
Figure pat00031
식 중, TES는 트리에틸실릴기이다.
[합성예 1-2] 식 (iA)로 표시되는 화합물의 합성
10ml 가지형 플라스크에 실릴 보호체 (iA-1) 2.21g, 메탄올 2.70g, 나트륨메톡시드 13mg을 투입하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 트리에틸메톡시실란을 감압 증류 제거하고, 다시 메탄올 2.70g을 넣어서 60℃에서 교반하였다. 마찬가지의 조작을 반복하여, 반응이 완결된 후 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 톨루엔으로 용매 치환한 후, 염을 여과로 제거하였다. 그 후, 감압 증류해서 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)를 1.50g(수율 90.0％) 얻었다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다.
실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)
무색 액체
비점 118-122℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (12H, q), 0.93 (18H, t), 1.68 (2H, m), 1.96 (1H, bs), 2.82 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.50 (2H, m), 3.73 (2H, m)
Figure pat00032
[합성예 2] 다른 방법에 의한 식 (iA)의 합성
[합성예 2-1] 친전자제 (iiA)의 합성
(2-1-1) 실릴 보호체 (iiA-1)의 합성
300ml 3구 플라스크에 3-아미노-1-프로판올 6.0g, 트리에틸아민 28.74g, 톨루엔 18.0g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 TESOTf 75.0g을 적하하였다. 그 후 80℃에서 25시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류해서 실릴 보호체 (iiA-1)를 31.47g(수율 93.3％) 얻었다.
실릴 보호체 (iiA-1)
무색 액체
비점 133-138℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (18H, q), 0.94 (27H, t), 1.62 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.54 (2H, t)
Figure pat00033
(2-1-2) 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iiA-2)의 합성
200ml 가지형 플라스크에 실릴 보호체 (iiA-1) 30.98g, 메탄올 30.98g, 나트륨메톡시드 0.2g을 투입하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 트리에틸메톡시실란을 감압 증류 제거하고, 다시 메탄올 30.98g을 넣어서 60℃에서 교반하였다. 마찬가지의 조작을 반복하여, 반응이 완결된 후 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 톨루엔으로 용매 치환한 후, 염을 여과로 제거하였다. 그 후 톨루엔을 감압 증류 제거해서 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iiA-2)를 22.66g(조수율 96.4％) 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼에 의해, 이 조생성물은 중간체로서 충분한 순도를 가지고 있음을 확인할 수 있었기 때문에, (iiA-2)는 그대로 다음 공정에 사용하였다.
실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iiA-2)
무색 액체
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (12H, q), 0.93 (18H, t), 1.67 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.59 (2H, m)
Figure pat00034
(2-1-3) 친전자제 (iiA)의 합성
50ml 3구 플라스크에 TsCl 4.7g, 염화메틸렌 5g, 트리에틸아민 5.0g을 투입하고, 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iiA-2) 5.0g을 염화메틸렌 10.0g에 용해시킨 용액을 빙냉하면서 적하하였다. 상온으로 되돌려서 13시간 교반한 후, 물로 켄칭해서 톨루엔으로 추출하였다. 그 후 톨루엔 용액을 농축해서 친전자제 (iiA)를 7.6g(조수율 100％) 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼에 의해, 이 조생성물은 중간체로서 충분한 순도를 가지고 있음을 확인할 수 있었기 때문에, (iiA)는 그대로 다음 공정에 사용하였다.
친전자제 (iiA)
갈색 액체
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.54 (12H, q), 0.89 (18H, t), 1.68 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.71 (2H, m), 3.98 (2H, t)
Figure pat00035
[합성예 2-2] 친전자제 (iiB)의 합성
200ml 3구 플라스크에 3-브로모프로필아민브롬화수소산염 15.93g, 트리에틸아민 27.26g, 톨루엔 47.79g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 TESOTf 50.00g을 적하하였다. 그 후 80℃에서 63시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류해서 친전자제 (iiB)를 8.00g(수율 30.0％) 얻었다.
친전자제 (iiB)
무색 액체
비점 108℃/30Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.61 (12H, q), 0.94 (18H, t), 1.92 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.31 (2H, t)
Figure pat00036
[합성예 2-3] 친전자제 (iiA)를 사용한 식 (iA)로 표시되는 화합물의 합성
100ml 3구 플라스크에 에틸렌글리콜 6.78g, N-메틸피롤리돈 10g, 칼륨tert-부톡시드 1.35g을 투입하고, 30분 교반한 후, 친전자제 (iiA) 5.0g을 N-메틸피롤리돈 15g에 녹인 용액을 상온에서 적하하였다. 60℃까지 승온하여, 5시간 교반한 후, 탄산수소나트륨 0.18g을 사용해서 반응 정지하였다. 계속해서 디페닐에테르로 용매 치환한 후, 석출된 염을 여과로 제거하였다. 그 후 감압 증류해서 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)를 3.16g(수율 65.7％) 얻었다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다(함수율 측정은 칼 피셔 수분계에 의함. 이하 마찬가지임).
실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)
무색 액체
비점: 상기 [합성예 1-2]에서 얻어진 결과와 동일함.
1H-NMR (500MHz, CDCL3): 상기 [합성예 1-2]에서 얻어진 결과와 동일함.
Figure pat00037
식 중, Ts는 파라톨루엔술포닐기, t-BuOK는 칼륨tert-부톡시드, NMP는 N-메틸피롤리돈이다.
[합성예 2-4] 친전자제 (iiB)를 사용한 식 (iA)로 표시되는 화합물의 합성
200ml 3구 플라스크에 에틸렌글리콜 2.98g, N-메틸피롤리돈 5.0g, 칼륨tert-부톡시드 0.54g을 투입하고, 30분 교반한 후, 친전자제 (iiB) 2.00g을 N-메틸피롤리돈 10.0g에 녹인 용액을 상온에서 적하하였다. 60℃까지 승온하여, 5시간 교반한 후, 탄산수소나트륨 0.08g을 사용해서 반응 정지시켰다. 계속해서 디페닐에테르로 용매 치환한 후, 석출된 염을 여과로 제거하였다. 그 후 감압 증류해서 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)를 1.07g(수율 64.0％) 얻었다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다.
실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iA)
무색 액체
비점: 상기 [합성예 1-2]에서 얻어진 결과와 동일함.
1H-NMR (500MHz, CDCL3): 상기 [합성예 1-2]에서 얻어진 결과와 동일함.
Figure pat00038
[합성예 3] 식 (iB)로 표시되는 화합물의 합성
[합성예 3-1] 식 (iB-1)로 표시되는 화합물의 합성
200ml 3구 플라스크에 6-아미노-1-헥산올 5.00g, 트리에틸아민 15.68g, 톨루엔 15.00g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서 TESOTf 40.91g을 적하하였다. 그 후 80℃에서 25시간 교반하였다. 반응액을 분액 깔때기에 옮겨서, 하층을 분리하고, 상층을 감압 증류하여 실릴 보호체 (iB-1)를 18.39g(수율 93.0％) 얻었다.
실릴 보호체 (iB-1)
무색 액체
비점 180℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.63 (18H, q), 0.96 (27H, t), 1.69 (8H, m), 2.83 (2H, m), 3.40 (2H, t)
Figure pat00039
[합성예 3-2] 식 (iB)로 표시되는 화합물의 합성
50ml 1구 플라스크에 실릴 보호체 (iB-1) 5.00g, 메탄올 5.00g, 나트륨메톡시드 29mg을 투입하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 그 후, 트리에틸메톡시실란을 감압 증류 제거하고, 다시 메탄올 5.00g을 넣어서 60℃에서 교반하였다. 마찬가지의 조작을 반복하여, 반응이 완결된 후 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 톨루엔으로 용매 치환한 후, 염을 여과로 제거하였다. 그 후 감압 증류해서 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iB)를 3.35g(수율 89.0％) 얻었다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하이었다.
실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iB)
무색 액체
비점 108-112℃/10Pa
1H-NMR (500MHz, CDCL3):δ=0.60 (12H, q), 0.93 (18H, t), 1.68 (8H, m), 2.82 (2H, m), 3.40 (2H, t)
Figure pat00040
[합성예 4] 식 (IA)로 표시되는 화합물의 합성
[합성예 4-1] 식 (IA)로 표시되는 화합물의 합성
질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서, 50mL 3구 플라스크 중에 수소화칼륨(간또 가가꾸(주) 제조, 미네랄 오일 형상)을 투입하고, 헥산 세정에 의해 미네랄 오일을 분리한 후, 약 2시간 진공 건조해서 0.50g(12.5mmol)의 수소화칼륨을 얻었다. 플라스크 내에 시린지로 증류 THF를 7.71g 첨가하고, 식 (iA)로 표시되는 화합물 4.44g(12.8mmol)을 상온에서 적하하였다. 상온에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 2시간 교반을 행하고, 식 (IA)로 표시되는 화합물의 THF 용액 12.40g(1.02mmol/g)을 얻었다. 이때 염의 석출 및 백탁은 관측되지 않았다((IA) 질량/THF 용액 질량=39.8중량％). 상기 반응에 의해 합성된 중합 개시제 (IA)와 개시제 원료 알코올 (iA)의 물질량 비율은 98:2(mol％)이다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다.
Figure pat00041
[합성예 4-2] 식 (IA)로 표시되는 화합물의 다른 방법 합성
질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서 100mL 3구 플라스크 내에 나프탈렌 2.02g, 칼륨 0.68g을 칭량하여, 1시간 진공 건조하였다. 그 후 질소 분위기 하로 되돌려서, 플라스크 내에 시린지로 증류 THF 19.65g을 첨가하였다. 1시간 교반하고, 칼륨 나프탈렌의 THF 용액을 조정했다(0.71mmol/g). 한편, 질소 분위기 하에서, 50mL 3구 플라스크 내에 식 (iA)로 표시되는 화합물 1.96g(5.64mmol)을 시린지로 칭량하였다. 거기에 상기 조정한 칼륨 나프탈렌의 THF 용액을 상온에서 7.85g 적하하였다. 숙성을 1시간 실시하여, 중합 개시제 (IA)의 THF 용액 9.77g(0.58mmol/g)을 얻었다. 이때 염의 석출 및 백탁은 관측되지 않았다((IA) 질량/THF 용액 질량=22.3중량％). 상기 반응에 의해 합성된 중합 개시제 (IA)와 개시제 원료 알코올 (iA)의 물질량 비율은 98:2(mol％)이다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00042
[합성예 5] 식 (I-1A)로 표시되는 화합물의 합성
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 2L 4구 플라스크 내에 [합성예 4-1]로부터 조정한 식 (IA)로 표시되는 화합물의 THF 용액 1.69g과 증류 THF 140g을 첨가하였다. 적하 깔때기에 에틸렌옥시드 20g과 증류 THF 40g을 투입하고, 500mL 4구 플라스크 내에 조금씩 적하하였다. 500mL 4구 플라스크 내의 온도가 안정된 것을 확인한 후, 45 내지 50℃에서 8시간 숙성을 행하였다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다.
반응 종료 후, 오일 배스를 제거하고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 얻어진 반응액을 소량 샘플링하여, 아세트산으로 반응 정지해서 GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,000, Mw/Mn=1.04이었다.
Figure pat00043
[합성예 6] 식 (IIA)로 표시되는 화합물의 합성
[합성예 6-1] 식 (IIA)로 표시되는 화합물의 합성
식 (I-1A)로 표시되는 화합물의 반응액 중에, 2-브로모에틸메틸에테르를 2.41g, 칼륨tert-부톡시드의 THF 용액(1mol/L) 10.5mL를 첨가하고, 5시간 환류시키면서 교반하였다. 반응액 내의 염을 여과에 의해 제거한 후, 25wt％까지 농축하고, 농축액을 적하 깔때기에 옮겼다. 교반자가 들어있는 500mL 비이커 중 헥산을 201g 투입하고, 그 안에 농축액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 99g으로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.6g의 중합체 (IIA)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,000, Mw/Mn=1.05이었다.
Figure pat00044
[합성예 6-2] 식 (IIA)로 표시되는 화합물의 다른 방법 합성
식 (I-1A)로 표시되는 화합물의 반응액 중에, 2-메톡시에틸p-톨루엔술포네이트를 2.05g, 칼륨tert-부톡시드 0.50g을 첨가하고, 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응액 중의 염을 여과에 의해 제거한 후, 25wt％까지 농축하고, 농축액을 적하 깔때기에 옮겼다. 교반자가 들어있는 500mL비이커 중 헥산을 200g 투입하고, 그 중에 농축액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 100g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다. 이하에 반응 스킴을 나타낸다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.6g의 중합체 (IIA)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,000, Mw/Mn=1.05이었다.
Figure pat00045
[합성예 6-3] 식 (IIA)로 표시되는 화합물의 다른 방법 합성
2L의 고압 가스 반응 용기를 질소 퍼징에 의해 건조하고, 질소 분위기 하에 상술한 [합성예 4-1]의 방법으로 합성한 중합 개시제 (IA)의 THF 용액 8.29g(1.02mmol/g, 8.46mmol)과 증류 THF 885g을 첨가하였다. 반응 용기를 45℃까지 승온한 후, 에틸렌옥시드 100g을 연속적으로 압입한 후, 계 내의 압력을 질소 가압에 의해 0.15MPa로 조절하였다. 45℃에서 교반하면 계 내의 압력은 서서히 저하되어 가고, 6시간 경과한 시점에서 0.11MPa로 안정되어 반응의 종점으로 하였다. 40℃까지 냉각한 후, 친전자제로서 2-메톡시에틸-p-톨루엔술포네이트 9.75g을 THF 97.5g에 용해시켜 계 내에 압입하고, 또한 칼륨tert-부톡시드의 THF 용액(1mol/L) 21ml를 THF 21g으로 희석해서 계 내에 압입하였다. 계속해서 40℃로 유지하면서 5시간 숙성을 행하였다. 석출된 염을 여과에 의해 분별하고, 여과액에 흡착재 KW-2000을 17g 첨가해서 2시간 교반한 후 여과에 의해 흡착재를 제거하였다. 반응액을 농축해서 400g으로 한 후, 교반자가 들어있는 3L 비이커 중에 헥산 750g, 아세트산에틸 750g을 넣고, 얻어진 반응액을 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 375g, 아세트산에틸 375g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 한번 더 마찬가지의 세정을 반복한 후, 얻어진 백색 분말을 진공 건조하였다. 그 결과, 96g의 중합체 (IIA)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=11,400, Mw/Mn=1.03이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00046
하기 표 1에 나타낸 바와 같이 합성예 6-3에서는 화학양론적으로 에틸렌옥시드와의 중합이 진행되어 있음을 알 수 있다.
Figure pat00047
[합성예 7] 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물의 합성
[합성예 7-1] 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물의 합성
50mL 3구 플라스크에, [합성예 6-1]에서 얻어진 식 (IIA)로 표시되는 화합물 1.0g, THF 9.0g, 1N HClaq. 0.4ml를 투입하여 40℃에서 4시간 교반하였다. 그 후 25wt％NaOH 수용액 0.2ml로 반응을 정지하였다. 반응 용액을 농축해서 물을 증류 제거한 후, THF 5.7g을 첨가해서 중합체 용액의 농도를 조정하고, 석출된 염을 여과하였다. 교반자가 들어있는 100mL 비이커 중에 헥산 10g을 넣고, 얻어진 반응액을 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 5g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 0.7g의 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물을 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,900, Mw/Mn=1.05이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
또한, 식 (IIA)로 표시되는 화합물을, 반응 후 정제하지 않고 계속해서 염산을 첨가해서 탈보호해도 되고, 그 경우 더욱 공정을 간략화할 수 있다.
Figure pat00048
[합성예 7-2] 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물의 다른 방법 합성
1L 3구 플라스크에 [합성예 6-3]에서 얻어진 중합체 (IIA) 100g, MeOH 400g, 아세트산 5.00g을 투입하여 35℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, 나트륨메틸레이트 28％ 메탄올 용액을 24.12g으로 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 농축해서 톨루엔으로 용매 치환하여 450g의 중합체 용액을 조정하고, 석출된 염을 여과하였다. 얻어진 중합체 용액에 흡착재 KW-2000을 100g 첨가하여 35℃에서 1시간 처리를 해서 미량의 염을 제거하였다. 교반자가 들어있는 3L 비이커 중에 헥산 1000g, 아세트산에틸 500g을 넣고, 얻어진 반응액을 적하한 후, 10분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 600g, 아세트산에틸 300g으로 10분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 90g의 중합체 (IIIA-a)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=11,000, Mw/Mn=1.03이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00049
[합성예 8] 식 (IIIB-a)로 표시되는 화합물의 합성
합성예 4 내지 7에서, 식 (iA)로 표시되는 화합물을 식 (iB)로 표시되는 화합물로 바꾼 것 이외는 마찬가지의 조작에 의해 식 (IIIB-a)로 표시되는 화합물을 얻었다. 즉, 식 (iB)로 표시되는 화합물을 사용하여, 합성예 4-1과 마찬가지의 조작에 의해 중합 개시제 (IB)를 합성하고, 그 중합 개시제를 사용하여, 합성예 5 내지 7과 마찬가지의 조작에 의해 식 (IIIB-a)로 표시되는 화합물을 얻었다. 또한, 합성예 6에 대해서는 합성예 6-1과, 합성예 7에 대해서는 합성예 7-1과 마찬가지의 조작을 행하였다. 식 (IIIB-a)로 표시되는 화합물에 대해서 GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,900, Mw/Mn=1.05이었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00050
[합성예 9] 식 (IIIA-b) 내지 (IIIA-f)로 표시되는 화합물의 합성
식 (iA)로 표시되는 화합물과 에틸렌옥시드의 비를 바꾸는 것 이외는 합성예 4 내지 7과 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (IIIA-b) 내지 (IIIA-f)를 합성하였다. 또한, 합성예 4에 대해서는 합성예 4-1과, 합성예 6에 대해서는 합성예 6-1과, 합성예 7에 대해서는 합성예 7-1과 마찬가지의 조작을 행하였다. 분석 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pat00051
Figure pat00052
[합성예 10] 식 (IIIB-b) 내지 (IIIB-f)로 표시되는 화합물의 합성
식 (iB)로 표시되는 화합물과 에틸렌옥시드의 비를 바꾸는 것 이외는 합성예 8과 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (IIIB-b) 내지 (IIIB-f)를 합성하였다. 분석 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure pat00053
Figure pat00054
[합성예 11] 식 (IIIA-g) 내지 (IIIA-l), (IIIB-g) 내지 (IIIB-l)의 합성
[합성예 6-1]에서의 기질 2-브로모에틸메틸에테르를, 하기 표에 나타내는(치환기가 붙은) 알킬기(R4)를 말단에 갖는 2-브로모에틸 (치환)알킬에테르로 바꾸는 것 이외는, 합성예 4 내지 7과 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써 식 (IIIA-g) 내지 (IIIA-l)로 표시되는 화합물을, 합성예 8과 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써 식 (IIIB-g) 내지 (IIIB-l)로 표시되는 화합물을 합성하였다. 또한, 합성예 4에 대해서는 합성예 4-1과, 합성예 6에 대해서는 합성예 6-1과, 합성예 7에 대해서는 합성예 7-1과 마찬가지의 조작을 행하였다. 분석 결과를 표 4, 5에 나타내었다.
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
[합성예 12] 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물의 정제
양이온 교환 수지 DIAION PK-208(미쯔비시 가가꾸(주) 제조) 50g을 충전한 카트리지 내를 1N 염산 300g으로 세정한 후, 이온 교환수 300g으로 3회, 계속해서 메탄올 300g으로 1회, 카트리지의 세정을 행하였다. 500mL 2구 플라스크에 중합체 (IIIA-a)의 메탄올 5wt％ 용액(중합체 함유량 10g)을 투입하고, 중합체 용액을 상술한 카트리지 내에 펌프를 사용해서 이송하였다. 카트리지의 액체 배출구로부터 나온 메탄올 용액을 원래의 500mL 가지형 플라스크에 합치고, 이 조작을 2시간 계속해서 중합체 (IIIA-a)를 양이온 교환 수지에 흡착시켰다. 그 후, 카트리지 내의 수지를 메탄올 300g으로 1회 세정한 후, 7N 암모니아 용액(메탄올 용액, 간또 가가꾸(주) 제조)을 50g 사용해서 중합체 (IIIA-a-2)를 양이온 교환 수지로부터 용리시켰다. 또한, 양이온 교환 수지로부터의 용리 공정 이후의 정제 중합체를 (IIIA-a-2)로 나타낸다.
또한 식 (IIIA-a)로 표시되는 화합물 대신에 식 (IIA)로 표시되는 화합물을 사용해도, 양이온 교환 수지 촉매 하, 메탄올 용액으로 탈보호가 진행되므로, 탈보호와 정제를 동시에 행할 수 있어, 공정을 더욱 간략화할 수 있었다.
얻어진 용리액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 거의 건고될 때까지 감압 농축을 실시한 후, 톨루엔으로 용매 치환하고, 중합체 (IIIA-a-2)의 고형분 농도가 25wt％가 되도록 제조하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 헥산 100g과 아세트산에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 중합체 (IIIA-a-2)의 25wt％ 용액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 교반을 행하고, 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 50g과 아세트산에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 1회 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 8.51g의 중합체 (IIIA-a-2)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,000, Mw/Mn=1.05이었다. 또한, 중합시 굳이 수분을 소량 혼입시켜서 반응을 행한 것 이외는 상기 실시예와 마찬가지로 하여 반응을 행한 경우, 상기 양이온 교환 수지 정제로 얻어진 여과액을 농축 건조해서 얻어진 화합물 중에, 하기식 (VIIIa)로 표시되는 중합시 혼입된 물에 의한 부생성물을 극소량 H-NMR에 의해 확인할 수 있었다. 이상으로부터, 가령 중합시, 물이 혼입되었다고 해도 양이온 교환 수지에 의해 부생성물을 제거할 수 있어, 제조 마진을 넓힐 수 있었다.
Figure pat00058
[비교 합성예 1] 중합체 (VIa)의 합성
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL의 4구 가지형 플라스크 중에 교반자와 중합 개시제로서, 칼륨메톡시드(간또 가가꾸(주) 제조) 71mg(1.01mmol)을 투입하고, 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용해서 장치 내를 가온하여, 계 내의 수분을 제거하였다.
그 후, 질소 기류 하에서 4구 플라스크 내에 메탄올(도꾜 가세이 고교(주) 제조) 40μL(1.00mmol) 및 증류 THF 140g을 투입하고, 칼륨메톡시드가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반을 행하였다. 상기 방법에 의해 합성된 중합 개시제 칼륨메톡시드와 개시제 원료 알코올인 메탄올의 물질량 비율은 50:50(mol％)이다.
적하 깔때기 내에 에틸렌옥시드 35g과 증류 THF 60g의 혼합 용액을 투입하고, 내온을 35℃ 이하로 유지하면서 4구 플라스크 내에 소량씩 적하하였다. 전량 적하 후, 내온을 50℃ 이하로 유지하면서 80시간 교반을 행하였다.
에틸렌옥시드의 전화율에 변화가 없어진 것을 확인한 후, 플라스크 내에 아세트산 0.06g을 첨가하였다. 질소 버블링에 의해 에틸렌옥시드를 제거한 후, 반응액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 고체가 석출될 때까지 반응액을 농축하였다. 중합체의 조생성물 23g을 톨루엔 46g에 재용해시킨 후, 적하 깔때기에 이송하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 이소프로필에테르 138g을 투입하고, 적하 깔때기를 사용해서 중합체 용액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 이소프로필에테르 69g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 또한 마찬가지의 세정 조작을 2회 실시하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.54g의 비교 중합체 (VIa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,200, Mw/Mn=1.16이었다.
Figure pat00059
[비교 합성예 2] 중합체 (IXa)의 합성
300ml 4구 플라스크에 중합체 (VIa) 10.00g, THF 29.5g, 10wt％ 수산화칼륨 수용액 0.56g, H2O 0.5g, 아크릴로니트릴 1.06g을 투입하고, 상온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 알칼리 흡착제 「도미타 AD700NS」(상품명, 합성 규산알루미늄, 도미타 제약(주) 제조)를 1.45g 첨가하여, 2시간 반응을 행하였다. 알칼리 흡착제를 여과한 후, 여과액을 300mL 가지형 플라스크에 옮기고, 톨루엔으로 용매 치환해서 비교 중합체 (IXa)의 고형분 농도가 25wt％가 될 때까지 농축하였다.
교반자가 들어있는 500mL 비이커 중에 헥산 100g과 아세트산에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용해서 얻어진 농축액을 10분에 걸쳐 적하한 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과한 후, 분말을 원래의 비이커로 되돌려서, 헥산 50g과 아세트산에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 마찬가지의 세정 조작을 1회 더 실시하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 9.12g의 비교 중합체 (IXa)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,300, Mw/Mn=1.15이었다.
Figure pat00060
[비교 합성예 3] 중합체 (IIIc)의 합성
500mL의 수소 환원용 오토클레이브 중에 5.0g의 중합체 (IXa), 5.0g의 레이니 코발트 촉매 R-400(닛코리카(주) 제조), 45.0g의 메탄올, 3.0mL의 암모니아의 1N 메탄올 용액(알드리치 제조)을 실온에서 투입하였다. 그 후, 수소 가스(압력=10kg/cm2)를 봉입하고, 내온이 120℃가 될 때까지 가온하여, 그대로 6시간 반응을 행하였다. 실온까지 냉각한 후, 압력을 대기압으로 복귀시킨 후, 질소를 불어 넣으면서 계 내의 암모니아를 제거하였다. 여과에 의해 레이니 코발트 촉매를 제거한 후, 여과액을 100mL 가지형 플라스크에 옮기고, 로터리 증발기를 사용해서 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 건고될 때까지 감압 농축을 실시한 후, 중합체 (IIIc)와 하기 화학식 (IVc) 내지 (VIc)의 혼합물을 4.5g 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,300, Mw/Mn=1.25이었다. 반응 스킴과 부생성물을 이하에 기재한다.
Figure pat00061
[합성예 7-1, 8, 12와 비교 합성예 3에서 얻어진 생성물의 불순물 함유량 분석]
[합성예 7-1], [합성예 8] 및 [합성예 12]에서 얻어진 생성물과 [비교 합성예 3]에서 얻어진 생성물 중의 불순물 함유량 분석을 하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6 중 mPEG로 나타낸 화합물은, [비교 합성예 3] 중 화학식 (VIc)에 상당하는 화합물이며, 말단에 시아노에틸기를 갖는 중합체로부터 아크릴로니트릴이 β 탈리된 화합물이다. mPEG의 조성비는 H-NMR 측정에 의해 산출하였다. 먼저, [합성예 7-1], [합성예 8], [합성예 12], [비교 합성예 3]에서 얻어진 생성물을 각각 10mg 측정해서 취하고, 0.75ml의 CDCl3에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물을 50mg 첨가하여, 1일 방치하였다. 이 처리에 의해 생성되는 하기 화학식 (VI-1)로 표시되는 화합물의 에스테르 α위치 메틸렌 유래의 프로톤과 하기 화학식 (III-1)로 표시되는 화합물의 아미드 α위치 메틸렌 유래의 프로톤의 비에 의해 mPEG의 조성비를 산출하였다.
표 중 2,3급 아민으로 나타낸 화합물은, [비교 중합체 합성예 3] 중, 화학식 (IVc), (Vc)에 상당하는 화합물이다. 그의 혼입량은 GPC에 의해 측정하고, 2배, 3배 분자량에 상당하는 중합체의 면적 퍼센트로부터 산출하였다.
이들 결과로부터, 비교 중합체 (IIIc)에서는 수소 환원에 의한 아크릴로니트릴의 β 탈리와 2, 3급 아민의 생성이 관측되었지만, 실시예 중합체 (IIIA-a), (IIIB-a), (IIIA-a-2)에서는 그것들의 부생물이 관측되지 않았다.
Figure pat00062
Figure pat00063
[합성예 7-1, 8, 12와 비교 합성예 3에서 얻어진 생성물의 금속 분석]
[합성예 7-1], [합성예 8] 및 [합성예 12]에서 얻어진 생성물과 [비교 합성예 3]에서 얻어진 생성물의 고주파 유도 결합 플라스마 질량 분석계(ICP-MS, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 7500cs)에 의한 금속 불순물 분석을 하였다. 측정은 각 생성물을 초순수로 100배 희석한 샘플을 사용하고, 표준 첨가법에 의해 분석을 하였다. 분석 결과(고형분 환산값)를 표 7에 나타내었다(단위는 ppb).
금속 분석의 결과, 비교 중합체 (IIIc)에서는 환원시에 사용한 중금속이 혼입되는 것에 반해, [합성예 7-1], [합성예 8], [합성예 12]에서는 중금속 촉매를 사용하고 있지 않기 때문에, 실시예 중합체 (IIIA-a), (IIIB-a), (IIIA-a-2)에서는 중금속이 포함되어 있지 않은 것을 알 수 있다.
Figure pat00064
[중합 개시제 및 비교 중합 개시제의 합성, 및 중합 용매에 대한 용해성 비교]
상기에서 사용한 것 이외의 중합 개시제(개시제 2 내지 9, 11, 12, 비교 개시제 1 내지 8)를 합성한 결과를 이하에 나타내었다. 또한, 이하에서, 「개시제 1」은, [합성예 4-1]에서 식 (iA)로 표시되는 화합물을 사용해서 합성된 식 (IA)로 표시되는 중합 개시제이며, 「개시제 10」은, [합성예 8]에서 식 (iB)로 표시되는 화합물을 사용해서 합성된 중합 개시제 (IB)이다.
[개시제 2의 합성]
[합성예 2-3]에서 사용한 에틸렌글리콜을 디에틸렌글리콜로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-3] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 개시제 2를 합성하였다.
Figure pat00065
[개시제 3의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiC)로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 개시제 3을 합성하였다.
Figure pat00066
[개시제 4의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 에틸렌글리콜을 디에틸렌글리콜로 바꾼 것 이외는, [개시제 3의 합성]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 개시제 4를 합성하였다.
Figure pat00067
[개시제 5의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiD)로 바꾸고, 에틸렌글리콜을 트리에틸렌글리콜로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 개시제 5를 합성하였다.
Figure pat00068
[개시제 6의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiE)로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 개시제 6을 합성하였다.
Figure pat00069
상기 친전자제 (iiE) 및 개시제 6 중, TBS는 tert-부틸디메틸실릴이다.
[개시제 7의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiF)로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 개시제 7을 합성하였다.
Figure pat00070
[개시제 8의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiG)로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 개시제 8을 합성하였다.
Figure pat00071
[개시제 9의 합성]
[합성예 2-4]에서 사용한 친전자제 (iiB)를 하기 친전자제 (iiH)로 바꾼 것 이외는, [합성예 2-4] 및 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 개시제 9를 합성하였다.
Figure pat00072
[개시제 11의 합성]
300ml 3구 플라스크에 6-아미노-1-헥산올 15.7g, THF 91.0g, 탄산칼륨 46.3g을 투입하고, 그 후 질소 분위기 하에서, 빙냉하면서 알릴브로마이드 28.4ml를 적하하였다. 그 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 증류해서 개시제 11의 원료 알코올 (iC)을 13.2g(수율 50.0％) 얻었다. 계속해서 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 개시제 11을 합성하였다.
Figure pat00073
[개시제 12의 합성]
알릴브로마이드를 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 바꾼 것 이외는 [개시제 11의 합성]과 마찬가지로 하여 개시제 12를 합성하였다.
Figure pat00074
[비교 개시제 1의 합성]
[합성예 2-1]에서 사용한 실릴 보호 아미노기 함유 알코올체 (iiA-2)를 원료로 하고, 계속해서 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 1을 합성하였다.
Figure pat00075
[비교 개시제 2의 합성]
보호기의 트리에틸실릴을 트리메틸실릴(TMS)로 바꾼 것 이외는 [비교 개시제 1의 합성]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 2를 합성하였다.
Figure pat00076
상기 비교 개시제 2 중의 TMS는 트리메틸실릴이다.
[비교 개시제 3의 합성]
[개시제 11의 합성]에서 사용한 6-아미노-1-헥산올을 3-아미노-1-프로판올로 바꾼 것 이외는 [개시제 11의 합성]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 비교 개시제 3을 합성하였다.
Figure pat00077
[비교 개시제 4의 합성]
식 (iA)로 표시되는 화합물 대신에, 원료 알코올로서 하기 (iD)를 사용한 것 이외는 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 4를 합성하였다.
Figure pat00078
[비교 개시제 5의 합성]
식 (iA)로 표시되는 화합물 대신에, 원료 알코올로서 하기 (iE)를 사용한 것 이외는 [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 5를 합성하였다.
Figure pat00079
[비교 개시제 6의 합성]
[개시제 12의 합성]에서 사용한 6-아미노-1-헥산올을 3-아미노-1-프로판올로 바꾼 것 이외는 [개시제 12의 합성]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 6을 합성하였다.
Figure pat00080
[비교 개시제 7의 합성]
[비교 개시제 3의 합성]에서 사용한 알릴브로마이드를 벤질브로마이드로 바꾼 것 이외는 [비교 개시제 3의 합성]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여 비교 개시제 7을 합성하였다.
Figure pat00081
[비교 개시제 8의 합성]
이하의 스킴 1에 나타내는 반응에 의해 하기 식 (iF)로 표시되는 화합물을 합성하였다. 이 식 (iF)로 표시되는 화합물을, 식 (iA)로 표시되는 화합물 대신에 사용한 것 이외는, [합성예 4-1]에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 비교 개시제 8을 합성하였다.
1) Boc 보호 (iF-1)의 합성
200ml 3구 플라스크에 3-아미노-1-프로판올 5.11g, 트리에틸아민 7.21g, 메탄올 55.43g, 2탄산디tert-부틸(이하, Boc2O이라 기재함) 15.61g을 투입하고, 질소 분위기 하에서, 상온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 반응 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 감압으로 농축해서 Boc 보호 (iF-1) 10.73g(조수율 90％)을 얻었다.
2) TBS 보호 (iF-2)의 합성
500ml 3구 플라스크에 Boc 보호 (iF-1) 10.61g, THF 241.80g을 추가하고, 질소 분위기 하에서 빙냉하면서, 이미다졸 9.26g, TBSCl 15.38g을 첨가하였다. 상온으로 되돌려서 22시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응 정지시키고, 이소프로필에테르로 추출하였다. 얻어진 이소프로필에테르 용액을 감압으로 농축해서 TBS 보호 (iF-2) 18.24g(조수율 93％)을 얻었다.
3) Boc 보호 (iF-3)의 합성
500ml 2구 플라스크에 TBS 보호 (iF-2) 10.01g, 탈수 THF 155.58g을 추가하고, 질소 분위기 하에서 빙냉하면서, n-부틸리튬/헥산 용액(2.69M) 16.68mL를 적하하였다. 동일 온도에서 30분 교반한 후, Boc2O/THF 용액(26wt％) 40.87g을 적하하고, 상온으로 되돌려서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 이소프로필에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 얻어진 용액을 감압으로 농축해서 TBS 보호 (iF-3) 14.77g(조수율 100％)을 얻었다.
4) 알코올 (iF)의 합성
500ml 3구 플라스크에 TBS 보호 (iF-3) 14.77g, THF 110.59g을 투입하고, 질소 분위기 하에서, 상온에서 교반하면서 TBAF(불화테트라n-부틸암모늄)/THF 용액(1M) 39.5mL를 첨가하였다. 동일 온도에서 5시간 교반한 후, 이소프로필에테르로 희석해서 초순수로 세정하였다. 얻어진 이소프로필에테르 용액을 감압으로 농축해서 알코올 (iF) 10.22g(조수율 98％)을 얻었다.
Figure pat00082
상기 스킴 중 Boc는 tert-부톡시카르보닐이다.
Figure pat00083
상기에서 합성한 각종 중합 개시제(개시제 1 내지 12 및 비교 개시제 1 내지 8)의 구조를 하기에 통합해서 나타낸다.
Figure pat00084
Figure pat00085
다음으로 개시제 1 내지 12와 비교 개시제 1 내지 8의 중합 용매에 대한 용해성의 결과를 나타낸다. 상기에서 합성한 개시제 1 내지 12와 비교 개시제 1 내지 8의 THF를 감압 증류 제거하고, 중합 개시제를 취출한 후, 각각 중합 용매에 20wt％의 농도로 용해시킨 결과를 표에 나타내었다. 육안에 의한 탁함이 전혀 보이지 않는 것은 「○」, 탁함이 보이거나 전혀 녹지 않거나, 또는 알콕시드로 한 단계에서 분해되는 것은 「×」, 미검토인 것은 「-」를 기재하였다.
Figure pat00086
비교 개시제 1, 2, 5, 6의 합성을 검토했을 때는 분자 내에서의 보호기의 변화가 진행되었지만, 쇄 길이를 신장한 개시제 1, 2, 6, 7, 10, 12에서는 개시제가 안정하게 존재하고, 또한 용매에 용해되었다. 한편, 비교 개시제 3, 4, 7, 8에서 용매에 용해되지 않은 화합물도 쇄 길이를 신장한 개시제 3, 4, 5, 8, 9, 11에서는 용매에 용해되었다.
상기의 실시예 및 비교예의 결과, 합성예 5 및 비교 합성예 1에서, 후자가 개시제 원료 알코올의 존재 때문에 80시간이나 중합 시간을 필요로 하고 있는 것에 반해, 전자는 개시제 원료 알코올의 잔량이 적은 상태에서도 THF에 가용인 중합 개시제를 사용함으로써 8시간 이내에 중합 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해 온화한 조건 하에서의 알킬렌옥시드 중합이 실현되었다. 또한, 합성예 6에서는 합성예 5의 반응액을 후처리하지 않고, 직접 다음 공정의 반응에 사용함으로써, 공정을 대폭 간략화할 수 있었다. 또한, 합성예 12에서는 이온 교환 수지를 사용한 수지의 정제에 유기 용매를 사용함으로써, 최종 공정에서 동결 건조를 사용하지 않고, 간편한 방법으로 중합체의 정제를 행하는 것이 가능하게 되었다.
합성예 5 내지 8 및 비교 합성예 1 내지 3에서, 후자에서는 시아노기의 환원에 중금속을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 필요로 하는 것에 반해, 전자에서는 보호 아미노기를 탈보호하는 것만으로 원하는 중합체를 합성할 수 있다. 비교 중합체 (IIIc)에서는 수소 환원에 의해 아크릴로니트릴의 β 탈리와 2, 3급 아민의 생성이 일어나고 있지만, 실시예 중합체 (IIIA-a), (IIIB-a), (IIIA-a-2)에서는 어떤 생성도 관측할 수 없었다(표 6). 또한, 합성예 7-1, 8, 12 및 비교 합성예 3에서, 금속 분석의 결과, 비교 중합체에서는 환원시에 사용한 중금속이 혼입되는 것에 반해, 합성예 7-1, 8, 12에서는 중금속 촉매를 사용하고 있지 않기 때문에, 본질적으로 중금속이 혼입되지 않는 것을 알 수 있다. 또한 강산성 양이온 교환 수지에 의한 정제에 의해 칼륨 금속 혼입량을 저감시킬 수 있었다(표 7). 그 결과, 본 발명에 의해, 의약품에 있어서 악영향을 미칠 가능성이 있는 중금속의 혼입이 없는 아미노기 함유 협분산 폴리알킬렌글리콜 유도체의 합성을 달성하였다. 또한, 신규한 보호 아미노기 함유 알코올을 합성하고, 또한 그것을 원료로 해서 중합 개시제로 함으로써, 다양한 중합체 합성에 응용하는 것이 가능하게 되었다. 상기 신규 중합 개시제를 사용하고, 또한 필요에 따라 양이온 교환 수지에 의해 정제함으로써, 물의 혼입에 의해 생성되는 분리 곤란했던 디올 중합체를 제거할 수 있어, 순도 좋게 아미노기 함유 협분산 폴리알킬렌글리콜 유도체를 얻는 것이 가능해지고, 제조 마진을 넓힐 수 있었다.
본 발명의 방법을 사용해서 제조한 고분자 화합물은, 약물 수송계의 분야를 비롯한 의약품이나 화장품 등의 용도에서 사용되는 블록 공중합체를 합성할 때 출발 원료로서 널리 사용할 수 있다. 또한, 신규한 보호 아미노기 함유 알코올의 금속염은 다양한 중합체 합성에 응용할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 반응시키는 공정을 적어도 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법.
    Figure pat00087

    (화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며, M은 알칼리 금속을 나타냄)
  2. 공정 a) 내지 공정 c)를 포함하는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체의 제조 방법:
    Figure pat00088

    (화학식 (I) 내지 (III) 중,
    RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고,
    RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며,
    RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며,
    여기서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며,
    RA 4는 수소 원자, 또는 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 또한 해당 탄화수소기는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있고,
    RA 5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며,
    M은 알칼리 금속을 나타내고,
    n은 1 내지 450의 정수임)
    공정 a) 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 알킬렌옥시드를 중합 용매 중에서 반응시킴으로써, 하기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
    Figure pat00089

    (화학식 (I-1) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 RA 5는 상기 화학식 (II)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II)의 RA 1a, RA 1b, RA 2, RA 3 및 RA 5와 동일하고, M은 알칼리 금속을 나타내고, 상기 화학식 (I)의 M과 동일하고, r은 1 내지 445의 정수를 나타냄);
    공정 b) 상기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (I-2)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
    Figure pat00090

    (화학식 (I-2) 중, RA 4 및 RA 5는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 4 및 RA 5와 동일하고, k는 0 내지 5의 정수를 나타내고, L은 탈리기를 나타냄); 및
    공정 c) 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 탈보호하여, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 1a 및 RA 1b가 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호할 수 있는 보호기이며, 또한 상기 공정 c)에서, 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 중금속 촉매를 사용하지 않고 탈보호하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 공정 a) 전에, 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성하기 위한 전공정을 더 포함하고, 상기 전공정이, 하기 화학식 (i)로 표시되는 화합물과, M, M+H-, RX -M+, [RY]·-M+ 및 RZO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물(화학식 중, M은 알칼리 금속을 나타내고, RX는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 알킬기를 나타내고, RY는 치환기를 갖고 있을 수도 있는 방향족 화합물을 나타내고, RZ는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)을 반응시킴으로써, 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 얻는 공정을 적어도 포함하는 방법.
    Figure pat00091

    (화학식 (i) 중, RA 1a, RA 1b, RA 2 및 RA 3은 상기 화학식 (I)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (I) 중의 RA 1a, RA 1b, RA 2 및 RA 3과 동일함)
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 a)에서 사용하는 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제가 하기 화학식 (1) 및/또는 (2)로 표시되는 중합 개시제이며, 또한 상기 공정 c)에서 얻어지는 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 (3) 및/또는 (4)로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure pat00092

    (화학식 (1) 및 (2) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이거나, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성할 수도 있고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, R3은 탄소수 4 내지 6의 직쇄상의 2가 탄화수소기이며, R5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, M은 알칼리 금속을 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타냄)
    Figure pat00093

    (화학식 (3) 및 (4) 중, R2, R3, R5 및 m은 상기 화학식 (1) 및 (2)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (1) 및 (2) 중의 R2, R3, R5 및 m과 동일하고, R4는 수소 원자, 또는 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 또한 해당 탄화수소기는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있고, n은 1 내지 450의 정수임)
  6. 제5항에 있어서, 상기 전공정에서 사용하는 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물이 하기 화학식 (6) 및/또는 (7)로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure pat00094

    (상기 화학식 (6) 및 (7) 중, R1, R2, R3, R5 및 m은 상기 화학식 (1) 및 (2)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (1) 및 (2)의 R1, R2, R3, R5 및 m과 동일함)
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전공정에서, 화학식 (i)로 표시되는 화합물로부터 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후의, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 물질량 비율이 100:0 내지 80:20이 되도록, 화학식 (i)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 화합물을 반응시키는 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전공정에서, 화학식 (i)로 표시되는 화합물로부터 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제를 합성한 후, 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 감압 증류 제거함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제와 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 물질량 비율을 100:0 내지 98:2로 하는 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전공정이 상기 화학식 (i)로 표시되는 화합물을 합성하는 공정을 더 포함하는 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 a)가 상기 전공정에서 얻어진 반응 생성물을 중합 용매에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 a)에서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 중합 개시제가 백탁 또는 염의 석출 없이 상기 중합 용매에 용해되는 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 a)에서 사용하는 상기 중합 용매가 탄소수 4 내지 10의 환상 에테르 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 단체 용매 또는 혼합 용매인 방법.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 내지 (III) 중, RA 3이 하기 화학식 (VII)로 표시되는 방법.
    Figure pat00095

    (화학식 (VII) 중, RA 5는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III) 중의 RA 5와 동일하고, p는 1 내지 10의 정수임)
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 a)의 반응이 30 내지 80℃의 반응 온도에서 행해지는 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 c)에서 얻어진 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물 중의, 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 겔 침투 크로마토그래피에 의해 측정된 면적 함유율이 3％ 이하이며, 또한 상기 반응 생성물 중의, 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물의 프로톤 핵자기 공명에 의해 측정된 조성비 함유율이 2mol％ 이하인 방법.
    Figure pat00096

    (화학식 (IV) 내지 (VI) 중, RA 2, RA 3, RA 4, RA 5 및 n은 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III) 중의 RA 2, RA 3, RA 4, RA 5 및 n과 동일함)
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 c)에서 얻어진 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물 중의 중금속 불순물 함유량이 100ppb 이하이고, 상기 중금속 불순물이 Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru, Cu 및 Cr로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 방법.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 c)가 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻은 후에, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물과 염기성 화합물을 반응시켜서 염을 생성시키고, 계속해서 생성된 염을 여과에 의해 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
  18. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 c)가 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻은 후에, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물과 염기성 화합물을 반응시켜서 염을 생성시키고, 계속해서 생성된 염을 흡착재를 사용해서 제거하는 것을 더 포함하는 방법.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 c)에서 얻어진 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 생성물을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시키고, 상기 강산성 양이온 교환 수지를 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올을 사용해서 세정한 후, 상기 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 분리 정제하는 후처리 공정을 더 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 후처리 공정의 세정에 있어서, 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물이 상기 강산성 양이온 교환 수지로부터 제거되는 방법.
    Figure pat00097

    (화학식 (VIII) 중, RA 4 및 RA 5는 상기 화학식 (II) 및 (III)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (II) 및 (III)의 RA 4 및 RA 5와 동일하고, p는 1 내지 890의 정수임)
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조되는, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌글리콜 유도체.
  22. 하기 화학식 (i)로 표시되는, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물.
    Figure pat00098

    (화학식 (i) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상임)
  23. 하기 화학식 (I)로 표시되는, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염.
    Figure pat00099

    (화학식 (I) 중, RA 1a 및 RA 1b는 서로 독립적으로 아미노기의 보호기를 나타내거나, 한쪽이 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 아미노기의 보호기를 나타내거나, 또는 RA 1a 및 RA 1b는 서로 결합해서 아미노기의 질소 원자와 함께 환을 형성하는 환상 보호기를 나타내고, RA 2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, RA 3은 단결합, 또는 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 20의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 20의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, 여기에서 RA 2 및 RA 3의 탄소수의 총 수는 4 이상이거나 또는 RA 3이 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 RA 2 및 RA 3의 탄소 원자 및 헤테로 원자의 총 수가 4 이상이며, M은 알칼리 금속을 나타냄)
  24. 제22항에 있어서, 하기 화학식 (6) 또는 (7)로 표시되는 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물인, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물.
    Figure pat00100

    (화학식 (6) 및 (7) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이거나, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성할 수도 있고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, R3은 탄소수 4 내지 6의 직쇄상의 2가 탄화수소기이며, R5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, m은 1 내지 3의 정수를 나타냄)
  25. 제23항에 있어서, 하기 화학식 (1) 또는 (2)로 표시되는 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염인, 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 금속염.
    Figure pat00101

    (화학식 (1) 및 (2) 중, R1은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 1가 탄화수소기이거나, 또는 R1은 서로 결합해서 이들이 결합하는 규소 원자와 함께 3 내지 6원환을 형성할 수도 있고, R2는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지상 또는 환상의 2가 탄화수소기이며, R3은 탄소수 4 내지 6의 직쇄상의 2가 탄화수소기이며, R5는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기이며, M은 알칼리 금속을 나타내고, m은 1 내지 3의 정수를 나타냄)
  26. 제24항에 기재된 화학식 (6) 또는 (7)로 표시되는 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 제조 방법이며, 하기 화학식 (8) 또는 (9)로 표시되는 트리 실릴 보호 화합물을 염기 처리하는 공정을 포함하는, 실릴 보호 아미노기 함유 알코올 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00102

    (화학식 (8) 및 (9) 중, R1, R2, R3, R5 및 m은 상기 화학식 (6) 및 (7)에 대해서 정의한 바와 같으며, 상기 화학식 (6) 및 (7)의 R1, R2, R3, R5 및 m과 동일함)
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