JP2777530B2 - 物理吸着型高分子ミセル医薬 - Google Patents
物理吸着型高分子ミセル医薬Info
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- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
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- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
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- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/08—Radiation
- A61L2/10—Ultra-violet radiation
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、親水性セグメントと疎
水性セグメントを有し疎水性薬物を物理的に結合させう
る薬物担持用担体、およびその担体に疎水性薬物を物理
的に結合させた高分子ミセル型医薬に関するものであ
る。
水性セグメントを有し疎水性薬物を物理的に結合させう
る薬物担持用担体、およびその担体に疎水性薬物を物理
的に結合させた高分子ミセル型医薬に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】疎水性の薬物を共有結合にてブロック共
重合体に化学的に結合させ、高分子ミセル型医薬とする
試みは成され、本発明者らにより特願平１-116082 号と
して特許出願されている。この高分子ミセル型医薬は疎
水性の薬物の投与手段としてきわめて優れたものである
が、その製法が疎水性の薬物とブロック共重合体とを化
学的に結合させるものであるため、両者に結合のための
官能基が必要となり両者の組み合わせが限定される難点
がある。
重合体に化学的に結合させ、高分子ミセル型医薬とする
試みは成され、本発明者らにより特願平１-116082 号と
して特許出願されている。この高分子ミセル型医薬は疎
水性の薬物の投与手段としてきわめて優れたものである
が、その製法が疎水性の薬物とブロック共重合体とを化
学的に結合させるものであるため、両者に結合のための
官能基が必要となり両者の組み合わせが限定される難点
がある。
【０００３】しかし、物理的に疎水性薬物を結合するこ
とによって高分子ミセルの内核に封入する例、及びこの
ための薬物担持用担体については未だ開発されていな
い。
とによって高分子ミセルの内核に封入する例、及びこの
ための薬物担持用担体については未だ開発されていな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、化学結
合型の高分子ミセル型医薬の持つ上記難点を解消し得る
物理結合型高分子ミセル型医薬の開発を試み、鋭意開発
研究を行った。その結果、親水性セグメントと疎水性セ
グメントとを有するブロック共重合体から成る薬物担持
用担体から高分子ミセルを形成させ、この疎水性の内核
に疎水性の薬物を物理的に吸着させることにより疎水性
の薬物とブロック共重合体との組み合わせの範囲の広い
高分子ミセル型医薬を得ることに成功し、本発明を完成
するにいたった。そして、本発明者らが開発した薬物担
持システムは多彩な疎水性薬物を容易に高分子ミセルに
封入できるものである。
合型の高分子ミセル型医薬の持つ上記難点を解消し得る
物理結合型高分子ミセル型医薬の開発を試み、鋭意開発
研究を行った。その結果、親水性セグメントと疎水性セ
グメントとを有するブロック共重合体から成る薬物担持
用担体から高分子ミセルを形成させ、この疎水性の内核
に疎水性の薬物を物理的に吸着させることにより疎水性
の薬物とブロック共重合体との組み合わせの範囲の広い
高分子ミセル型医薬を得ることに成功し、本発明を完成
するにいたった。そして、本発明者らが開発した薬物担
持システムは多彩な疎水性薬物を容易に高分子ミセルに
封入できるものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）親水性セグメントと疎水性セグメントとを有する
ブロック共重合体から成る薬物担持用担体、（２）親水
性セグメントがポリエチレンオキシドである（１）記載
の薬物担持用担体、（３）疎水性セグメントが疎水性ポ
リアミノ酸である（１）記載の薬物担持用担体、（４）
疎水性ポリアミノ酸がポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパ
ルテート) である（３）記載の薬物担持用担体、（５）
親水性セグメントがポリエチレンオキシドであり、疎水
性セグメントが疎水性ポリアミノ酸である（１）記載の
薬物担持用担体、（６）ブロック共重合体がＡＢ型ブロ
ック共重合体から成る（１）記載の薬物担持用担体、
（７）ブロック共重合体が下記式Ｉ又は式IIで表される
（１）記載の薬物担持用担体、
（１）親水性セグメントと疎水性セグメントとを有する
ブロック共重合体から成る薬物担持用担体、（２）親水
性セグメントがポリエチレンオキシドである（１）記載
の薬物担持用担体、（３）疎水性セグメントが疎水性ポ
リアミノ酸である（１）記載の薬物担持用担体、（４）
疎水性ポリアミノ酸がポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパ
ルテート) である（３）記載の薬物担持用担体、（５）
親水性セグメントがポリエチレンオキシドであり、疎水
性セグメントが疎水性ポリアミノ酸である（１）記載の
薬物担持用担体、（６）ブロック共重合体がＡＢ型ブロ
ック共重合体から成る（１）記載の薬物担持用担体、
（７）ブロック共重合体が下記式Ｉ又は式IIで表される
（１）記載の薬物担持用担体、
【０００６】
【化３】
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、 R1 はＨ又はアルキル基、 R2 は
NH、CO、R6(CH2)qR7(R6はOCO, OCONH,NHCO, NHCOO, NHC
ONH, CONH 又は COOを示し、R7 はNH又は CO を示し、q
は１〜６を示す) 、 R3 はＨ、アルキル基、CH2C
6H5 、(CH2)pCOOR5又は(CH2)PCONHR 5（pは１又は２、R5
はアルキル基、ベンジル置換アルキル基又はベンジル基
を示す、なお、アルキル基の炭素数は1 〜20である）、
R4は、Ｈ、OH又はその末端にCO、NH、O の何れかを有す
るアルキル基、m は４〜2500、n は２〜300 をそれぞれ
示す〕 （８）疎水性薬物を（１）乃至（７）のいずれかの項記
載のブロック共重合体から成る薬物担持用担体に物理的
に担持させた高分子ミセル型医薬、（９）疎水性薬物と
（１）乃至（７）のいずれか記載の薬物担持用担体とを
加温処理、超音波照射処理又は有機溶媒処理することに
より前記薬物担持用担体からなる高分子ミセル内に疎水
性薬物を物理的に担持させることを特徴とする疎水性薬
物の前記薬物担持用担体への担持方法、に関する。
NH、CO、R6(CH2)qR7(R6はOCO, OCONH,NHCO, NHCOO, NHC
ONH, CONH 又は COOを示し、R7 はNH又は CO を示し、q
は１〜６を示す) 、 R3 はＨ、アルキル基、CH2C
6H5 、(CH2)pCOOR5又は(CH2)PCONHR 5（pは１又は２、R5
はアルキル基、ベンジル置換アルキル基又はベンジル基
を示す、なお、アルキル基の炭素数は1 〜20である）、
R4は、Ｈ、OH又はその末端にCO、NH、O の何れかを有す
るアルキル基、m は４〜2500、n は２〜300 をそれぞれ
示す〕 （８）疎水性薬物を（１）乃至（７）のいずれかの項記
載のブロック共重合体から成る薬物担持用担体に物理的
に担持させた高分子ミセル型医薬、（９）疎水性薬物と
（１）乃至（７）のいずれか記載の薬物担持用担体とを
加温処理、超音波照射処理又は有機溶媒処理することに
より前記薬物担持用担体からなる高分子ミセル内に疎水
性薬物を物理的に担持させることを特徴とする疎水性薬
物の前記薬物担持用担体への担持方法、に関する。
【０００９】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける親水性のセグメントとしては、例えばポリエチレ
ンオキシド、ポリアルキレンオキシド、ポリリンゴ酸、
ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリシン、
ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリアクリル
酸、ポリメタクリルアミド、ポリメタクリル酸、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリ
ル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリアミノ酸
あるいはこれらの誘導体由来のセグメントが挙げられ
る。
おける親水性のセグメントとしては、例えばポリエチレ
ンオキシド、ポリアルキレンオキシド、ポリリンゴ酸、
ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリシン、
ポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリアクリル
酸、ポリメタクリルアミド、ポリメタクリル酸、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリ
ル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリアミノ酸
あるいはこれらの誘導体由来のセグメントが挙げられ
る。
【００１０】疎水性セグメントとしては、例えばポリ
（β−ベンジル Ｌ−アスパルテート）、ポリ（γ−ベ
ンジル Ｌ−グルタメート）、ポリ（β−置換 アスパ
ルテート）、ポリ（γ−置換 グルタメート）、ポリ
（Ｌ−ロイシン）、ポリ（Ｌ−バリン）、ポリ（Ｌ−フ
ェニルアラニン）などの疎水性ポリアミノ酸、ポリスチ
レン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エス
テル、ポリメタクリル酸アミド、ポリアクリル酸アミ
ド、ポリアミド、ポリエステル、ポリアルキレンオキシ
ド、疎水性のポリオレフィンが挙げられる。
（β−ベンジル Ｌ−アスパルテート）、ポリ（γ−ベ
ンジル Ｌ−グルタメート）、ポリ（β−置換 アスパ
ルテート）、ポリ（γ−置換 グルタメート）、ポリ
（Ｌ−ロイシン）、ポリ（Ｌ−バリン）、ポリ（Ｌ−フ
ェニルアラニン）などの疎水性ポリアミノ酸、ポリスチ
レン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エス
テル、ポリメタクリル酸アミド、ポリアクリル酸アミ
ド、ポリアミド、ポリエステル、ポリアルキレンオキシ
ド、疎水性のポリオレフィンが挙げられる。
【００１１】本発明の親水性セグメントと疎水性セグメ
ントとを有するブロック共重合体からなる化合物の例と
しては、次のものが挙げられる。ポリエチレンオキシド
−ポリスチレンブロックコポリマー、ポリエチレンオキ
シド−ポリブタジエンブロックコポリマー、ポリエチレ
ンオキシド−ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ
エチレンオキシド−ポリプロピレンブロックコポリマ
ー、ポリエチレンオキシド−ポリエチレンブロックコポ
リマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（β−ベンジルア
スパルテート）ブロックコポリマー、ポリエチレンオキ
シド−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポ
リマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（アラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（フェニ
ルアラニン）ブロックコポリマー、ポリエチレンオキシ
ド−ポリ（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリエチレ
ンオキシド−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマ
ー、ポリエチレンオキシド−ポリ（バリン）ブロックコ
ポリマー、ポリアクリル酸−ポリスチレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリブタジエンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリイソプレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリプロピレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリエチレンブロックコポリ
マー、ポリアクリル酸−ポリ（β−ベンジルアスパルテ
ート）ブロックコポリマー、ポリアクリル酸−ポリ（γ
−ベンジルグルタメート）ブロックコポリマー、ポリア
クリル酸−ポリ（アラニン）ブロックコポリマー、ポリ
アクリル酸−ポリ（フェニルアラニン）ブロックコポリ
マー、ポリアクリル酸−ポリ（ロイシン）ブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリ（イソロイシン）ブロッ
クコポリマー、ポリアクリル酸−ポリ（バリン）ブロッ
クコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリスチレンブロッ
クコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリブタジエンブロ
ックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリイソプレンブ
ロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリプロピレン
ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリエチレン
ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（β−ベ
ンジルアスパルテート）ブロックコポリマー、ポリメタ
クリル酸−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロック
コポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（アラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（フェニルア
ラニン）ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−
ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマー、ポリメタク
リル酸−ポリ（バリン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリスチレンブロックコポリマ
ー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリブタジエンブ
ロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポ
リイソプレンブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピ
ロリドン）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポリ
（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレンブロックコポ
リマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ（β−ベ
ンジルアスパルテート）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリ（γ−ベンジルグルタメー
ト）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリド
ン）−ポリ（アラニン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリ（フェニルアラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピ
ロリドン）−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマ
ー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ（バリン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリスチ
レンブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポ
リブタジエンブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン
酸）−ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ（アス
パラギン酸）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポ
リ（アスパラギン酸）−ポリエチレンブロックコポリマ
ー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（β−ベンジルアス
パルテート）ブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン
酸）−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポ
リマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（アラニン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（フ
ェニルアラニン）ブロックコポリマー、ポリ（アスパラ
ギン酸）−ポリ（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ
（アスパラギン酸）−ポリ（イソロイシン）ブロックコ
ポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（バリン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリスチレ
ンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリブ
タジエンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−
ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン
酸）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポリ（グル
タミン酸）−ポリエチレンブロックコポリマー、ポリ
（グルタミン酸）−ポリ（β−ベンジルアスパルテー
ト）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ
（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポリマー、ポ
リ（グルタミン酸）−ポリ（アラニン）ブロックコポリ
マー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ（フェニルアラニ
ン）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン
酸）−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマー、ポリ
（グルタミン酸）−ポリ（バリン）ブロックコポリマ
ー。
ントとを有するブロック共重合体からなる化合物の例と
しては、次のものが挙げられる。ポリエチレンオキシド
−ポリスチレンブロックコポリマー、ポリエチレンオキ
シド−ポリブタジエンブロックコポリマー、ポリエチレ
ンオキシド−ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ
エチレンオキシド−ポリプロピレンブロックコポリマ
ー、ポリエチレンオキシド−ポリエチレンブロックコポ
リマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（β−ベンジルア
スパルテート）ブロックコポリマー、ポリエチレンオキ
シド−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポ
リマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（アラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリエチレンオキシド−ポリ（フェニ
ルアラニン）ブロックコポリマー、ポリエチレンオキシ
ド−ポリ（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリエチレ
ンオキシド−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマ
ー、ポリエチレンオキシド−ポリ（バリン）ブロックコ
ポリマー、ポリアクリル酸−ポリスチレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリブタジエンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリイソプレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリプロピレンブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリエチレンブロックコポリ
マー、ポリアクリル酸−ポリ（β−ベンジルアスパルテ
ート）ブロックコポリマー、ポリアクリル酸−ポリ（γ
−ベンジルグルタメート）ブロックコポリマー、ポリア
クリル酸−ポリ（アラニン）ブロックコポリマー、ポリ
アクリル酸−ポリ（フェニルアラニン）ブロックコポリ
マー、ポリアクリル酸−ポリ（ロイシン）ブロックコポ
リマー、ポリアクリル酸−ポリ（イソロイシン）ブロッ
クコポリマー、ポリアクリル酸−ポリ（バリン）ブロッ
クコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリスチレンブロッ
クコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリブタジエンブロ
ックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリイソプレンブ
ロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリプロピレン
ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリエチレン
ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（β−ベ
ンジルアスパルテート）ブロックコポリマー、ポリメタ
クリル酸−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロック
コポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（アラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ（フェニルア
ラニン）ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸−
ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマー、ポリメタク
リル酸−ポリ（バリン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリスチレンブロックコポリマ
ー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリブタジエンブ
ロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポ
リイソプレンブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピ
ロリドン）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポリ
（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレンブロックコポ
リマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ（β−ベ
ンジルアスパルテート）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリ（γ−ベンジルグルタメー
ト）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリド
ン）−ポリ（アラニン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ
−ビニルピロリドン）−ポリ（フェニルアラニン）ブロ
ックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ（Ｎ−ビニルピ
ロリドン）−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマ
ー、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリ（バリン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリスチ
レンブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポ
リブタジエンブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン
酸）−ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ（アス
パラギン酸）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポ
リ（アスパラギン酸）−ポリエチレンブロックコポリマ
ー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（β−ベンジルアス
パルテート）ブロックコポリマー、ポリ（アスパラギン
酸）−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポ
リマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（アラニン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（フ
ェニルアラニン）ブロックコポリマー、ポリ（アスパラ
ギン酸）−ポリ（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ
（アスパラギン酸）−ポリ（イソロイシン）ブロックコ
ポリマー、ポリ（アスパラギン酸）−ポリ（バリン）ブ
ロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリスチレ
ンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリブ
タジエンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−
ポリイソプレンブロックコポリマー、ポリ（グルタミン
酸）−ポリプロピレンブロックコポリマー、ポリ（グル
タミン酸）−ポリエチレンブロックコポリマー、ポリ
（グルタミン酸）−ポリ（β−ベンジルアスパルテー
ト）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ
（γ−ベンジルグルタメート）ブロックコポリマー、ポ
リ（グルタミン酸）−ポリ（アラニン）ブロックコポリ
マー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ（フェニルアラニ
ン）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン酸）−ポリ
（ロイシン）ブロックコポリマー、ポリ（グルタミン
酸）−ポリ（イソロイシン）ブロックコポリマー、ポリ
（グルタミン酸）−ポリ（バリン）ブロックコポリマ
ー。
【００１２】更に、高分子ミセルの疎水性の内核に物理
的に結合させる薬物としては、特に限定はないが、例え
ばアドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキセー
ト、マイトマイシンＣ等の抗ガン剤、インドメタシン等
の鎮痛消炎剤、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、アレ
ルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用
薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗生物質、化学療法剤
等の薬物が挙げられる。
的に結合させる薬物としては、特に限定はないが、例え
ばアドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキセー
ト、マイトマイシンＣ等の抗ガン剤、インドメタシン等
の鎮痛消炎剤、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、アレ
ルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用
薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗生物質、化学療法剤
等の薬物が挙げられる。
【００１３】本発明における疎水性薬物を前記薬物担持
用担体からなる高分子ミセル内に担持させるための物理
的手段としては、加温処理、超音波照射処理、有機溶媒
処理等が挙げられ、これらは単独あるいは組み合わせて
用いられる。そして、加温処理は30℃〜100 ℃の範囲で
10分から24時間行う。超音波照射処理は１Ｗ〜200 Ｗの
範囲で１秒から２時間行う。有機溶媒処理においては、
有機溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、クロロ
ホルム、ｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン等を水
なしで用いるか、水に対して 0.01v/v ％以上添加す
る。
用担体からなる高分子ミセル内に担持させるための物理
的手段としては、加温処理、超音波照射処理、有機溶媒
処理等が挙げられ、これらは単独あるいは組み合わせて
用いられる。そして、加温処理は30℃〜100 ℃の範囲で
10分から24時間行う。超音波照射処理は１Ｗ〜200 Ｗの
範囲で１秒から２時間行う。有機溶媒処理においては、
有機溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、クロロ
ホルム、ｎ−ヘキサン、トルエン、塩化メチレン等を水
なしで用いるか、水に対して 0.01v/v ％以上添加す
る。
【００１４】以下に、ポリエチレンオキシド誘導体由来
の親水性セグメントとポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパ
ルテート) の疎水性セグメントから成るＡＢ型のブロッ
ク共重合体に、抗ガン剤のアドリアマイシン、鎮痛消炎
剤のインドメタシン及び疎水性薬物のモデル物質のピレ
ンを封入させた例をとり、本発明を具体的に説明する。
の親水性セグメントとポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパ
ルテート) の疎水性セグメントから成るＡＢ型のブロッ
ク共重合体に、抗ガン剤のアドリアマイシン、鎮痛消炎
剤のインドメタシン及び疎水性薬物のモデル物質のピレ
ンを封入させた例をとり、本発明を具体的に説明する。
【００１５】次式III：
【００１６】
【化５】
【００１７】は、ポリエチレンオキシドとポリ (β−ベ
ンジル Ｌ−アルパルテート) から成るポリエチレンオ
キシド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−アルパルテート) ブ
ロックコポリマーで、それぞれ親水性、疎水性である。
尚、式IIIで示される化合物は、式Ｉで示される化合物
のうちＲ1がメチル基、Ｒ2がNH、Ｒ3がCH2COOCH2C6H5及
びＲ4がＨで表される化合物である。
ンジル Ｌ−アルパルテート) から成るポリエチレンオ
キシド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−アルパルテート) ブ
ロックコポリマーで、それぞれ親水性、疎水性である。
尚、式IIIで示される化合物は、式Ｉで示される化合物
のうちＲ1がメチル基、Ｒ2がNH、Ｒ3がCH2COOCH2C6H5及
びＲ4がＨで表される化合物である。
【００１８】このブロックコポリマーは、β−ベンジル
Ｌ−アスパルテート Ｎ−カルボン酸無水物を、片末
端アミノ基のポリエチレンオキシド (分子量200−25000
0)を開始剤として重合させることにより合成される。こ
のポリエチレンオキシド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−ア
スパルテート) ブロックコポリマーにおけるポリ (β−
ベンジル Ｌ−アスパルテート) 部分の分子量は205か
ら62000まで可変である。このブロックコポリマーはそ
のセグメントの鎖長比を適切に選択することにより、ポ
リエチレンオキシド部分を外殻に、ポリ (β−ベンジル
Ｌ−アスパルテート) 部分を内核にした高分子ミセル
を形成する。この高分子ミセルに疎水性のピレン、アド
リアマイシン又はインドメタシンを加熱、超音波照射、
あるいは有機溶媒処理により安定に封入することができ
る。
Ｌ−アスパルテート Ｎ−カルボン酸無水物を、片末
端アミノ基のポリエチレンオキシド (分子量200−25000
0)を開始剤として重合させることにより合成される。こ
のポリエチレンオキシド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−ア
スパルテート) ブロックコポリマーにおけるポリ (β−
ベンジル Ｌ−アスパルテート) 部分の分子量は205か
ら62000まで可変である。このブロックコポリマーはそ
のセグメントの鎖長比を適切に選択することにより、ポ
リエチレンオキシド部分を外殻に、ポリ (β−ベンジル
Ｌ−アスパルテート) 部分を内核にした高分子ミセル
を形成する。この高分子ミセルに疎水性のピレン、アド
リアマイシン又はインドメタシンを加熱、超音波照射、
あるいは有機溶媒処理により安定に封入することができ
る。
【００１９】
【発明の効果】本発明のブロック共重合体から成る薬物
担持用担体は安定な高分子ミセル構造を形成しその内核
に極めて効率的に疎水性の薬物を物理的吸着により取り
込むことができた。また、これにより疎水性が大きいた
め水溶液に乏しく生体への投与が困難であった薬物を高
分子ミセル医薬の形として投与することができる。
担持用担体は安定な高分子ミセル構造を形成しその内核
に極めて効率的に疎水性の薬物を物理的吸着により取り
込むことができた。また、これにより疎水性が大きいた
め水溶液に乏しく生体への投与が困難であった薬物を高
分子ミセル医薬の形として投与することができる。
【００２０】さらに、本発明は化学結合のための官能基
が必要でないことから疎水性薬物と高分子ミセルの多彩
な組み合せが可能となる。
が必要でないことから疎水性薬物と高分子ミセルの多彩
な組み合せが可能となる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。但し、これら実施例は本発明の技術的範囲を限定す
るものではない。 〔実施例１〕β−ベンジル Ｌ−アスパルテート Ｎ−
カルボン酸無水物 (1.99ｇ) を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦとする）３mlに溶かして、クロ
ロホルム15mlを加える。片末端メトキシ片末端アミノ基
のポリエチレンオキシド (分子量5000) 4.00ｇをクロロ
ホルム15mlに溶かしてその溶液をβ−ベンジル Ｌ−ア
スパルテート Ｎ−カルボン酸無水物溶液に加える。26
時間後に、反応混合液を330ml のジエチルエーテルに滴
下して沈澱したポリマーをろ過で回収してジエチルエー
テルで洗浄した後に真空で乾燥してポリエチレンオキシ
ド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパルテート) ブロッ
クコポリマー（以下、ＰＥＯ−ＰＢＬＡとする）（Ａ−
５−10）を得る。収量5.13ｇ (91％) 。表１に合成した
ブロックコポリマーの組成例をまとめる。
る。但し、これら実施例は本発明の技術的範囲を限定す
るものではない。 〔実施例１〕β−ベンジル Ｌ−アスパルテート Ｎ−
カルボン酸無水物 (1.99ｇ) を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦとする）３mlに溶かして、クロ
ロホルム15mlを加える。片末端メトキシ片末端アミノ基
のポリエチレンオキシド (分子量5000) 4.00ｇをクロロ
ホルム15mlに溶かしてその溶液をβ−ベンジル Ｌ−ア
スパルテート Ｎ−カルボン酸無水物溶液に加える。26
時間後に、反応混合液を330ml のジエチルエーテルに滴
下して沈澱したポリマーをろ過で回収してジエチルエー
テルで洗浄した後に真空で乾燥してポリエチレンオキシ
ド−ポリ (β−ベンジル Ｌ−アスパルテート) ブロッ
クコポリマー（以下、ＰＥＯ−ＰＢＬＡとする）（Ａ−
５−10）を得る。収量5.13ｇ (91％) 。表１に合成した
ブロックコポリマーの組成例をまとめる。
【００２２】
【表１】
【００２３】〔実施例２〕 ミセル形成 実施例１で合成したブロックコポリマーを水または適当
な緩衝液に濃度で0.01から0.１％(W/V) になる様に溶解
する。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による
粒度分布測定により確認した結果を図１に示す。また、
表１には、これらのミセルの粒径、臨界ミセル濃度をあ
わせて示した。
な緩衝液に濃度で0.01から0.１％(W/V) になる様に溶解
する。これらの溶液中のミセル形成を動的光散乱による
粒度分布測定により確認した結果を図１に示す。また、
表１には、これらのミセルの粒径、臨界ミセル濃度をあ
わせて示した。
【００２４】〔実施例３〕 ミセル中へのピレンの導入 次式IV：
【００２５】
【化６】
【００２６】で示されるピレンは水に難溶な為所定量の
ピレンをアセトンに溶かす。溶解後、窒素雰囲気下でア
セトンを除去し、これに蒸留水中各濃度のＰＥＯ−ＰＢ
ＬＡ（Ａ−５−10）ミセル溶液を加える。 １. 攪拌による導入 上記の混合液を二日間攪拌して、ピレンをミセル内へ導
入する。
ピレンをアセトンに溶かす。溶解後、窒素雰囲気下でア
セトンを除去し、これに蒸留水中各濃度のＰＥＯ−ＰＢ
ＬＡ（Ａ−５−10）ミセル溶液を加える。 １. 攪拌による導入 上記の混合液を二日間攪拌して、ピレンをミセル内へ導
入する。
【００２７】２. 加熱による導入 上記の混合液を２時間、80℃に加熱し、ピレンをミセル
内へ導入する。 ３. 超音波による導入 上記の混合液を15秒間、超音波にかけてピレン内へ導入
する。 ４. ＤＭＦによりＰＥＯ−ＰＢＬＡミセル内のＰＢＬＡ
セグメントを膨張させての導入 上記により、アセトンを除去した後、これにミセル溶液
中30％分のＤＭＦを最初に加え、次に全体で各濃度にな
るような蒸留水中のＰＥＯ−ＰＢＬＡを加える。これを
15時間攪拌し、その後Spectrapor６透析膜 (分子量分画
＝1000) を用いて水中で15時間透析する。この際にピレ
ンをミセル内へ導入する。
内へ導入する。 ３. 超音波による導入 上記の混合液を15秒間、超音波にかけてピレン内へ導入
する。 ４. ＤＭＦによりＰＥＯ−ＰＢＬＡミセル内のＰＢＬＡ
セグメントを膨張させての導入 上記により、アセトンを除去した後、これにミセル溶液
中30％分のＤＭＦを最初に加え、次に全体で各濃度にな
るような蒸留水中のＰＥＯ−ＰＢＬＡを加える。これを
15時間攪拌し、その後Spectrapor６透析膜 (分子量分画
＝1000) を用いて水中で15時間透析する。この際にピレ
ンをミセル内へ導入する。
【００２８】図２に示す蛍光スペクトルの強度の増大か
ら明らかな様に、いずれの方法においても、ミセル内へ
のピレンの取込みが確認された。図中、No.１〜８はそ
れぞれのポリマー濃度におけるピレンの蛍光スペクトル
を示す。また、図３には、これらの方法にもとづくピレ
ンの取り込み量を比較したが、加熱による導入方におい
てピレンの水への飽和溶解量の約250倍という高い導入
量が達成された。表２には、水からＰＥＯ−ＰＢＬＡ
（Ａ−５−10）ミセルへのピレンの分配係数を示した。
ら明らかな様に、いずれの方法においても、ミセル内へ
のピレンの取込みが確認された。図中、No.１〜８はそ
れぞれのポリマー濃度におけるピレンの蛍光スペクトル
を示す。また、図３には、これらの方法にもとづくピレ
ンの取り込み量を比較したが、加熱による導入方におい
てピレンの水への飽和溶解量の約250倍という高い導入
量が達成された。表２には、水からＰＥＯ−ＰＢＬＡ
（Ａ−５−10）ミセルへのピレンの分配係数を示した。
【００２９】
【表２】
【００３０】〔実施例４〕アドリアマイシン塩酸塩５mg
とＰＥＯ−ＰＢＬＡ（Ａ−12−20）５mgとを５mlの 0.1
Ｍトリス緩衝液 (pH9.１) に加える。その後、攪拌及び
超音波処理を行うことによって、ミセルへのアドリアマ
イシンの可溶化を行う。 次式Ｖ：
とＰＥＯ−ＰＢＬＡ（Ａ−12−20）５mgとを５mlの 0.1
Ｍトリス緩衝液 (pH9.１) に加える。その後、攪拌及び
超音波処理を行うことによって、ミセルへのアドリアマ
イシンの可溶化を行う。 次式Ｖ：
【００３１】
【化７】
【００３２】で示されるアドリアマイシンは、単独で
は、pH9.１のトリス緩衝溶液には溶けないが上記の操作
を行うことによって、完全に溶解させることが可能であ
る。図４に示す様に、アドリアマイシンは、ゲルパーミ
エーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）の排除体積に
あらわれ、ミセル中に効率良く取り込まれていることが
わかる。なお、測定は、アドリアマイシンの特性吸収波
長である485nmで行った。図中の数字は溶出体積を示
し、1.792 はミセル、3.292 は単独ポリマー、9.300は
アドリアマイシンの単独体をそれぞれ示す。
は、pH9.１のトリス緩衝溶液には溶けないが上記の操作
を行うことによって、完全に溶解させることが可能であ
る。図４に示す様に、アドリアマイシンは、ゲルパーミ
エーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）の排除体積に
あらわれ、ミセル中に効率良く取り込まれていることが
わかる。なお、測定は、アドリアマイシンの特性吸収波
長である485nmで行った。図中の数字は溶出体積を示
し、1.792 はミセル、3.292 は単独ポリマー、9.300は
アドリアマイシンの単独体をそれぞれ示す。
【００３３】〔実施例５〕アドリアマイシン塩酸塩14mg
をＤＭＦ４mlに溶解し、トリエチルアミン4.4 μｌを加
え、ＰＥＯ−ＰＢＬＡブロックコポリマー（Ａ−12−2
0）を20mg加えて10分間攪拌した後、蒸留水に対して15
時間透析する。得たものは動的光散乱測定により重量平
均直径55nmの高分子ミセルを形成していることがわかっ
た。また、図５には 485nmで検出した高分子ミセルのゲ
ルろ過クロマトグラフィーを示す。ゲルの排除体積（4.
2〜4.3ml)にミセルとして流出することから、アドリア
マイシンがミセルに取り込まれていることがわかる。図
６には、牛胎児血清を容積比で１：１存在下に５時間置
いた後のゲルろ過クロマトグラフィーを示す。血清自体
をダルベッコのリン酸等張液（pH7.4)と容積比１：１で
混合したもの（図７）には存在しないゲルの排除体積に
流出するピークが減少していないことから、血清存在下
においてもアドリアマイシンはミセルに安定に保持され
ることがわかる。
をＤＭＦ４mlに溶解し、トリエチルアミン4.4 μｌを加
え、ＰＥＯ−ＰＢＬＡブロックコポリマー（Ａ−12−2
0）を20mg加えて10分間攪拌した後、蒸留水に対して15
時間透析する。得たものは動的光散乱測定により重量平
均直径55nmの高分子ミセルを形成していることがわかっ
た。また、図５には 485nmで検出した高分子ミセルのゲ
ルろ過クロマトグラフィーを示す。ゲルの排除体積（4.
2〜4.3ml)にミセルとして流出することから、アドリア
マイシンがミセルに取り込まれていることがわかる。図
６には、牛胎児血清を容積比で１：１存在下に５時間置
いた後のゲルろ過クロマトグラフィーを示す。血清自体
をダルベッコのリン酸等張液（pH7.4)と容積比１：１で
混合したもの（図７）には存在しないゲルの排除体積に
流出するピークが減少していないことから、血清存在下
においてもアドリアマイシンはミセルに安定に保持され
ることがわかる。
【００３４】〔実施例６〕 次式VI：
【００３５】
【化８】
【００３６】で示される抗炎症剤インドメタシン15mgを
４mlのＤＭＦに溶解し、ＰＥＯ−ＰＢＬＡブロックコポ
リマー（Ａ−12−20）を20mg加えて15時間攪拌した後、
0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.4)に対して３時間透析する。
引き続いて水に対して６時間透析する。得たものは動的
光散乱測定により重量平均直径56nmの高分子ミセルを形
成していることがわかった。また、図８にはインドメタ
シンの特性吸収である312nm で検出したゲルろ過クロマ
トグラフィーを示す。ゲルの排除体積にミセルとして流
出することから、インドメタシンがミセルに取り込まれ
ていることがわかる。ＤＭＦ：蒸留水＝７：３の混合溶
媒中での 312nmの吸収測定より、ミセル内に取り込まれ
たインドメタシンは0.76mgであった。
４mlのＤＭＦに溶解し、ＰＥＯ−ＰＢＬＡブロックコポ
リマー（Ａ−12−20）を20mg加えて15時間攪拌した後、
0.1Ｍリン酸緩衝液（pH7.4)に対して３時間透析する。
引き続いて水に対して６時間透析する。得たものは動的
光散乱測定により重量平均直径56nmの高分子ミセルを形
成していることがわかった。また、図８にはインドメタ
シンの特性吸収である312nm で検出したゲルろ過クロマ
トグラフィーを示す。ゲルの排除体積にミセルとして流
出することから、インドメタシンがミセルに取り込まれ
ていることがわかる。ＤＭＦ：蒸留水＝７：３の混合溶
媒中での 312nmの吸収測定より、ミセル内に取り込まれ
たインドメタシンは0.76mgであった。
【図１】ポリエチレンオキシド−ポリ (β−ベンジル
Ｌ−アスパルテート) ブロックコポリマー（Ａ−５−1
0）の水溶液中での高分子ミセルの粒径分布を動的レー
ザー光散乱計により測定した結果を示す図である。
Ｌ−アスパルテート) ブロックコポリマー（Ａ−５−1
0）の水溶液中での高分子ミセルの粒径分布を動的レー
ザー光散乱計により測定した結果を示す図である。
【図２】高分子ミセルの内核に取り込まれたときの蛍光
スペクトルの変化を示す図である。
スペクトルの変化を示す図である。
【図３】様々なブロックコポリマー濃度における３つの
方法によるピレンの取り込み量を示す図である。
方法によるピレンの取り込み量を示す図である。
【図４】アドリアマイシンの高分子ミセルへの取込みを
ゲルパーミエションクロマトグラフィーにて測定した結
果を示す図である。
ゲルパーミエションクロマトグラフィーにて測定した結
果を示す図である。
【図５】高分子ミセルのゲルろ過クロマトグラフィーを
示す図である。
示す図である。
【図６】牛胎児血清を体積比１：１存在下に５時間置い
た後のゲルろ過クロマトグラフィーを示す図である。
た後のゲルろ過クロマトグラフィーを示す図である。
【図７】血清のクロマトグラフィーを示す図である。
【図８】インドメタシンの特性吸収である312nmで検出
したゲルろ過クロマトグラフィーを示す図である。
したゲルろ過クロマトグラフィーを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−295120（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/34 A61K 9/00 A61K 9/107
Claims (9)
- 【請求項１】 親水性セグメントと疎水性セグメント
（架橋可能である疎水性セグメントを除く）とを有する
ブロック共重合体から成る薬物担持用担体。 - 【請求項２】 親水性セグメントが、ポリアルキレンオ
キシド、ポリリンゴ酸、ポリアスパラギン酸、ポリグル
タミン酸、ポリリシン、ポリサッカライド、ポリアクリ
ルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリルアミド、ポ
リメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸
エステル及びポリアミノ酸並びにこれらの誘導体由来の
セグメントからなる群から選ばれるいずれかのものであ
る請求項１記載の薬物担持用担体。 - 【請求項３】 疎水性セグメントが、疎水性ポリアミノ
酸、ポリスチレン、ポリメタクリル酸エステル、ポリア
クリル酸エステル、ポリメタクリル酸アミド、ポリアク
リル酸アミド、ポリアミド、ポリエステル、ポリアルキ
レンオキシド及び疎水性のポリオレフィンからなる群か
ら選ばれるいずれかのものである請求項１記載の薬物担
持用担体。 - 【請求項４】 疎水性ポリアミノ酸が、ポリ（β−ベン
ジル Ｌ−アスパルテート）、ポリ（γ−ベンジル Ｌ
−グルタメート）、ポリ（β−置換 アスパルテー
ト）、ポリ（γ−置換 グルタメート）、ポリ（Ｌ−ロ
イシン）、ポリ（Ｌ−バリン）及びポリ（Ｌ−フェニル
アラニン）からなる群から選ばれるいずれかのものであ
る請求項３記載の薬物担持用担体。 - 【請求項５】 親水性セグメントがポリエチレンオキシ
ドであり、疎水性セグメントが疎水性ポリアミノ酸であ
る請求項１記載の薬物担持用担体。 - 【請求項６】 ブロック共重合体がＡＢ型ブロック共重
合体から成る請求項１載の薬物担持用担体。 - 【請求項７】 ブロック共重合体が下記式Ｉ又は式ＩＩ
で表される請求項１記載の薬物担持用担体。 【化１】 【化２】 〔式中、Ｒ１はＨ又はアルキル基、Ｒ２はＮＨ、ＣＯ、
Ｒ６（ＣＨ２）ｑＲ７（Ｒ６はＯＣＯ，ＯＣＯＮＨ，Ｎ
ＨＣＯ，ＮＨＣＯＯ，ＮＨＣＯＮＨ，ＣＯＮＨ又はＣＯ
Ｏを示し、Ｒ７はＮＨ又はＣＯを示し、ｑは１〜６を示
す）、Ｒ３はＨ、アルキル基、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、（ＣＨ
２２）ｐＣＯＯＲ５又は（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨＲ５（ｐ
は１又は２、Ｒ５はアルキル基、ベンジル置換アルキル
基又はベンジル基を示す、なお、アルキル基の炭素数は
１〜２０である）、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ又はその末端にＣ
Ｏ、ＮＨ、Ｏの何れかを有するアルキル基、ｍは４〜２
５００、ｎは２〜３００をそれぞれ示す〕 - 【請求項８】 疎水性薬物を請求項１乃至７のいずれか
の項記載のブロック共重合体から成る薬物担持用担体に
物理的に担持させた高分子ミセル型医薬。 - 【請求項９】 疎水性薬物と請求項１乃至７のいずれか
記載の薬物担持用担体とを加温処理、超音波照射処理又
は有機溶媒処理することにより前記薬物担持用担体から
なる高分子ミセル内に疎水性薬物を物理的に担持させる
ことを特徴とする疎水性薬物の前記薬物担持用担体への
担体方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR2019930004566U KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1993-03-24 | 세탁물 건조기 |
| JP5192586A JP2777530B2 (ja) | 1992-08-14 | 1993-08-03 | 物理吸着型高分子ミセル医薬 |
| AU44523/93A AU668967B2 (en) | 1992-08-14 | 1993-08-10 | Physical trapping type polymeric micelle drug preparation |
| US08/105,535 US5449513A (en) | 1992-08-14 | 1993-08-11 | Physical trapping type polymeric micelle drug preparation |
| EP93306397A EP0583955B1 (en) | 1992-08-14 | 1993-08-13 | Physical trapping type polymeric micelle drug preparation |
| CA002104045A CA2104045C (en) | 1992-08-14 | 1993-08-13 | Physical trapping type polymeric micelle drug preparation |
| ES93306397T ES2141135T3 (es) | 1992-08-14 | 1993-08-13 | Preparacion de farmaco micelar polimero de tipo de captura fisica. |
| DE69327490T DE69327490T2 (de) | 1992-08-14 | 1993-08-13 | Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung |
| KR1019930015734A KR960009407B1 (ko) | 1992-08-14 | 1993-08-14 | 물리포착형 중합체 미셀 약제 |
| US08/465,499 US5510103A (en) | 1992-08-14 | 1995-06-05 | Physical trapping type polymeric micelle drug preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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