CN111888460B - 一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法 - Google Patents

一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其包括以下步骤：S1、配制0.1～10mg/mL的小分子疏水性药物甲醇溶液；S2、配制1～10mg/mL的达托霉素甲醇溶液；S3、制备纳米载药胶束；按达托霉素与小分子疏水性药物质量比为1:0.01～1的比例将达托霉素甲醇溶液与小分子疏水性药物甲醇溶液均匀混合，避光温浴后，将混合后的甲醇溶液逐滴加入水中，将混合液用截留分子量为300～10000的透析袋对水进行透析，得到具有良好稳定性和分散性的达托霉素胶束包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束。本发明纳米载药胶束表现出通过增强的渗透和滞留效应的肿瘤靶向能力，在肿瘤弱酸性部位更快地释放小分子抗癌药物，具有良好的抑菌性能和优异的抗肿瘤效果。

Description

一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制 备方法
技术领域
本发明属于生物医药纳米材料技术领域，特别涉及一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法。
背景技术
据报道癌症越来越成为危害人民健康发展的头号杀手。目前，化疗仍然是治疗癌症的主要方法。但是，化疗中常用的小分子药物如阿霉素、紫杉醇和喜树碱等，这些小分子药物存在溶解度低、毒副作用大、肿瘤靶向低和容易产生耐药性等缺陷。
为了克服上述小分子药物的缺点，研究人员开发了很多纳米载药载体用于提高小分子药物治疗肿瘤的效果，降低小分子药物对正常组织的毒副作用。这些纳米药物载体如脂质体、树状大分子和聚合物胶束等。但是，这些纳米药物载体存在结构复杂和合成过程复杂的缺点，这导致难以大规模的制备和精确的制备这些载体，产品的批次间也存在一定的不同，采用具有明确分子结构并且能够规模化生产的大分子有利于避免这些问题。
此外，现有的纳米药物载体在生物体内会吸附蛋白质分子，导致纳米药物容易被网状内皮系统所清除，也往往带来一定的生物体内毒性。为了避免上述问题，采用亲水性材料聚乙二醇能够在一定程度上缓解此问题，但是最近的研究表明两性离子材料则具有比聚乙二醇更好的效果。两性离子材料通过离子水合在其表面能够形成致密水层，具有更强的抗蛋白吸附能力。可降解的两性离子多肽成为新型的抗非特异性吸附材料，并具有良好的生物相容性。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明旨在提供一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，采用的达托霉素为含两性离子基团的天然两亲性抑菌多肽分子，能在水中自组装形成纳米胶束，纳米胶束具有良好的抗蛋白质非特异性吸附能力，且制备工艺简单，胶束平均粒径在70-200nm左右且分布均匀，纳米载药胶束能够通过增强的渗透和滞留效应到达肿瘤部位，具有良好抗肿瘤效果。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其包括如下步骤：
S1、配制小分子疏水性药物甲醇溶液；
以甲醇与小分子疏水性药物1：0.0001～0.0126的质量比，配制成 0.1～10mg/mL的小分子疏水性药物甲醇溶液；
S2、配制达托霉素甲醇溶液；
以甲醇与达托霉素1：0.001～0.0126的质量比，配制成1～10mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
按达托霉素与小分子疏水性药物1：0.01～1的质量比将达托霉素甲醇溶液与小分子疏水性药物甲醇溶液均匀混合，避光温浴3～6h后，将混合后的甲醇溶液逐滴加入水中；将得到的混合溶液用透析袋对水进行透析，透析1～6次，每次1～6h，最后得到纳米载药胶束；纳米载药胶束的水动力学粒径范围为 70-200nm，单分散性好，纳米载药胶束有良好的抗蛋白质非特异性吸附性能，良好的体内肿瘤靶向能力，在肿瘤部位更快地释放小分子抗癌药物，表现出良好的抑菌性能和优异的抗肿瘤效果。
优选地，根据步骤S1中，小分子疏水性药物包括：阿霉素、紫杉醇、喜树碱或者光敏剂二氢卟吩e6。
优选地，根据步骤S1中，如果小分子疏水性药物为阿霉素，则以甲醇与小分子疏水性药物1：0.0001～0.0126的质量比配制盐酸阿霉素甲醇溶液后，按盐酸阿霉素与三乙胺1：3～115的摩尔比，加入三乙胺，然后避光超声，得到阿霉素甲醇溶液；
优选地，步骤S3中，按混合后溶液中甲醇与水1：1～25的质量比，将混合后的甲醇溶液逐滴加入水中，滴加速度为0.5～2mL/min。
优选地，步骤S3中，透析袋截留分子量300～10000。
优选地，步骤S3中，用水浴锅避光温浴具体方法如下：转速100～3000 转/分钟。
与现有技术相比本发明有如下优点：
1、本发明制备条件简单，操作简便，反应条件温和；
2、本发明制备的纳米载药胶束具有优异的抗蛋白质非特异性吸附性能，较长血液循环时间和良好的体内生物相容性；
3、本发明的制备的纳米载药胶束不仅能够抑菌，而且对肿瘤表现出极好的抑制性能；
4、本发明采用的达托霉素是国家批准上市的药物，阿霉素、紫杉醇、喜树碱和光敏剂Ce6等够规模化生产，两者结合的产品具有应用于医疗领域的价值；
5、本发明的制备的纳米载药胶束粒径的分布均匀，载药量高，且能够在弱酸性环境下对阿霉素表现出更充分的药物释放性能；
6、本发明采用的达托霉素是含两性离子基团的两亲性多肽分子，能够最终在人体内降解，避免了其它两性离子聚合物材料不能被人体所降解的缺点。
附图说明
图1为本发明实施例1获得的阿霉素和达托霉素-阿霉素胶束的全波长扫描图；
图2为本发明实施例1获得的达托霉素胶束和达托霉素-阿霉素胶束的水动力学粒径图；
图3为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束在不同pH溶液的表面电位图；
图4为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束的透射图；
图5为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束的粒径分布直方图；
图6为本发明实施例1获得的达托霉素胶束与纤维蛋白原相互作用的水动力学粒径图；
图7为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束对阿霉素的体外释放图；
图8为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束注射进小白鼠体内后小白鼠的体重图；
图9为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束注射进小白鼠体内后的小白鼠的肿瘤体积图；
图10为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束注射进小白鼠体内后的肿瘤实物图；
图11为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束注射进小白鼠体内后的小白鼠血液中谷丙转氨酶含量图；
图12为本发明实施例1获得的达托霉素-阿霉素胶束注射进小白鼠体内后的小白鼠血液中谷草转氨酶含量图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：
本实施例的小分子疏水性药物选用阿霉素，制备纳米载药胶束的方法包括如下步骤：
S1、制备盐酸阿霉素甲醇溶液；
取1.5mg盐酸阿霉素溶于1mL甲醇中，配制1.5mg/mL的盐酸阿霉素甲醇溶液；
制备阿霉素甲醇溶液；
取400μL的盐酸阿霉素甲醇溶液，然后加入16.2μL三乙胺，避光超声1h，得到阿霉素甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.0076的质量比，配制6mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取300μL阿霉素甲醇溶液和750μL达托霉素甲醇溶液于5mL圆底烧瓶内，室温下，在水浴锅转速为1500转/分钟下加热避光温浴反应3h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到1.5mL水中，滴加速度为1mL/min；然后用截留分子量1000的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次2h，透析3次，得到达托霉素包载阿霉素的纳米载药胶束，即达托霉素-阿霉素胶束。
采用紫外-可见分光光度计对阿霉素和达托霉素-阿霉素胶束分别进行全波长扫描，如图1所示，阿霉素的最高吸收峰为480nm左右，达托霉素-阿霉素胶束最高吸收峰在495nm左右，阿霉素的吸收峰值从480nm发生红移到495 nm，说明达托霉素胶束成功包载阿霉素。阿霉素的颜色是红色的，制备的达托霉素-阿霉素胶束的溶液也是红色的，这也说明达托霉素胶束成功包载阿霉素。
采用激光粒度仪测量达托霉素胶束和达托霉素-阿霉素胶束在水中的水动力学粒径，如图2所示，达托霉素的水动力学粒径在5nm左右，而达托霉素- 阿霉素胶束的水动力学粒径在85nm左右，而且粒径分布均匀，二者水动力学粒径的不同对比表明阿霉素被成功包载于达托霉素胶束，通过计算此胶束的载药量为6％。此载药胶束能够通过增强的渗透和滞留效应在肿瘤部位富集。
采用激光粒度仪表征达托霉素-阿霉素胶束在不同pH的水溶液中的表面电位，如图3所示，达托霉素-阿霉素胶束在pH＝5.5、pH＝6.5和pH＝7.4的水溶液中的表面电位分别为+17.5mV、+15mV和-10mV。这说明，达托霉素-阿霉素胶束在模拟人体正常组织处的pH为7.4处有负电荷，这有利于降低达托霉素-阿霉素胶束和正常组织的相互作用，而达托霉素-阿霉素胶束在模拟人体肿瘤组织处的pH为5.5和6.5处有正电荷，这使得达托霉素-阿霉素胶束能与带有负电荷的肿瘤细胞膜通过静电吸引作用更容易进入肿瘤细胞内部。
采用透射电子显微镜表征达托霉素-阿霉素胶束的粒径，如图4和图5所示，达托霉素-阿霉素胶束的平均粒径在30.78nm左右。
用激光粒度仪测定达托霉素胶束与纤维蛋白原的相互作用，如图6所示， 0.5mg/mL纤维蛋白原的水动力学粒径约为23nm，1mg/mL达托霉素胶束的水动力学粒径约5nm。当达托霉素胶束与纤维蛋白原混合后的水动力学粒径介于前两者之间，这说明它们之间没有形成聚集体，达托霉素胶束在蛋白质溶液中具有较高的稳定性，这是由于达托霉素具有的两性离子基团在水中能够形成致密水合膜，水合膜阻止了其与蛋白质分子的直接接触，促使其在蛋白质溶液中稳定。
为研究载药胶束体外释放情况，设计如下实验：
取含有20μg阿霉素的1mL达托霉素-阿霉素纳米胶束放入透析袋中，透析袋的截留分子量＝8000-14000，将透析袋放入不同pH缓冲溶液中进行透析，每次取透析液1.5mL，然后补加相同pH的缓冲溶液，每隔0.5h取一次，然后用荧光光度仪测量取出透析液的荧光强度。
图7为达托霉素-阿霉素胶束对阿霉素的体外释放图。如图所示，在pH＝7.4、 pH＝6.5和pH＝5.5时，阿霉素持续释放，无突释现象。在26h时，pH＝7.4、6.5 和5.5的达托霉素-阿霉素纳米胶束中阿霉素释放量分别约为14.5％、26％和 60％。这表明达托霉素-阿霉素纳米胶束在肿瘤的酸性部位会更快地释放阿霉素，从而提高了阿霉素在肿瘤位置的释放量，降低了阿霉素的对正常细胞的毒副作用，这能证明达托霉素-阿霉素纳米胶束具有pH响应性的阿霉素释放能力。
对托霉素-阿霉素胶束进行小白鼠体内抑瘤表征：如图8所示，在给药14 天后，生理盐水组小白鼠平均体重为32mg，达托霉素-阿霉素组小白鼠平均体重为30.5mg，游离阿霉素组小白鼠平均体重为27mg，通过对比可发现达托霉素-阿霉素组比游离阿霉素组有更低的体内生物毒性；如图9、图10所示，生理盐水组小白鼠肿瘤体积约为400mm3左右，游离阿霉素组小白鼠肿瘤体积约为150mm3左右，达托霉素-阿霉素组小白鼠肿瘤体积约为15mm3，达托霉素- 阿霉素组的小白鼠肿瘤体积仅为游离阿霉素组小白鼠肿瘤体积的10％，这非常明显地表明达托霉素-阿霉素组远比阿霉素组具有更好的体内抑瘤效果。如图 11、图12所示，注射托霉素-阿霉素胶束的小白鼠血液中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量均在正常范围内，说明托霉素-阿霉素胶束对肝脏和肾脏等器官无毒性。综上所述，托霉素-阿霉素胶束能够降低阿霉素的体内生物毒性，具有优异的抑瘤效果。
实施例2：
S1、制备盐酸阿霉素甲醇溶液；
取1mg盐酸阿霉素溶于1mL甲醇中，配制1mg/mL的盐酸阿霉素甲醇溶液；
制备阿霉素甲醇溶液；
取400μL的盐酸阿霉素甲醇溶液，然后加入0.3μL三乙胺，避光超声1h，得到阿霉素甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.001的质量比，配制1mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取300μL阿霉素甲醇溶液和300μL达托霉素甲醇溶液于5mL圆底烧瓶内，室温下，在水浴锅转速为3000转/分钟下加热避光温浴反应6h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到12mL水中，滴加速度为2mL/min；然后用截留分子量 300的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次1h，透析6次，得到达托霉素包载阿霉素的纳米载药胶束。
实施例3：
S1、制备盐酸阿霉素甲醇溶液；
取10mg盐酸阿霉素溶于1mL甲醇，配制10mg/mL的阿霉素甲醇溶液；
制备阿霉素甲醇溶液；
取200μL的盐酸阿霉素甲醇溶液，然后加入32.4μL三乙胺，避光超声1h，得到阿霉素甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.0126的质量比，配制10mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取100μL阿霉素甲醇溶液和10mL达托霉素甲醇溶液于25mL圆底烧瓶内，室温下，在水浴锅转速为100转/分钟下加热避光温浴反应6h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到8mL水中，滴加速度为0.5mL/min；然后用截留分子量10000的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次6h，透析1次，得到达托霉素包载阿霉素的纳米载药胶束。
实施例4：
S1、制备紫杉醇甲醇溶液；
取1.5mg紫杉醇溶于1mL甲醇，配制1.5mg/mL的紫杉醇甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.0076的质量比，配制6mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取400μL紫杉醇甲醇溶液和1mL达托霉素甲醇溶液于5mL圆底烧瓶内，室温下，在水浴锅转速为2000转/分钟下加热避光温浴反应3h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到3mL水中，滴加速度为1.5mL/min；然后用截留分子量2000的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次3h，透析4次，得到达托霉素包载紫杉醇的纳米载药胶束。
实施例5：
S1、制备光敏剂二氢卟吩e6甲醇溶液，即光敏剂Ce6甲醇溶液；
取1mg光敏剂Ce6溶于1mL甲醇，配制1mg/mL的光敏剂Ce6甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.0126的质量比，配制10mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取500μL光敏剂Ce6甲醇溶液和450μL达托霉素甲醇溶液于5mL圆底烧瓶，室温下，在水浴锅转速为1500转/分钟下加热避光温浴反应4h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到5mL水中，滴加速度为0.8mL/min；然后用截留分子量3000的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次2h，透析3次，得到达托霉素包载光敏剂Ce6的纳米载药胶束。
实施例6：
S1、制备喜树碱甲醇溶液；
取0.1mg喜树碱溶于1mL甲醇，配制0.1mg/mL的喜树碱甲醇溶液；
S2、制备达托霉素甲醇溶液；
按甲醇与达托霉素1：0.0076的质量比，配制6mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
取1mL喜树碱甲醇溶液和350μL达托霉素甲醇溶液于5mL圆底烧瓶，室温下，在水浴锅转速为1500转/分钟下加热避光温浴反应3h，然后将混合后的甲醇溶液逐滴加入到17mL水中，滴加速度为0.5mL/min；然后用截留分子量 5000的透析袋对水透析，每次用水500mL，每次4h，透析3次，得到达托霉素包载喜树碱的纳米载药胶束。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
S1、配制小分子疏水性药物甲醇溶液；
以甲醇与小分子疏水性药物1：0.0001～0.0126的质量比，配制成0.1～10mg/mL的小分子疏水性药物甲醇溶液；
S2、配制达托霉素甲醇溶液；
以甲醇与达托霉素1：0.001～0.0126的质量比，配制成1～10mg/mL的达托霉素甲醇溶液；
S3、制备纳米载药胶束；
按达托霉素与小分子疏水性药物1：0.01～1的质量比将达托霉素甲醇溶液与小分子疏水性药物甲醇溶液均匀混合，避光温浴3～6h后，将混合后的甲醇溶液逐滴加入水中；将得到的混合溶液用透析袋对水进行透析，透析1～6次，每次1～6h，最后得到纳米载药胶束。
2.根据权利要求1所述的以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤S1中，小分子疏水性药物包括：阿霉素、紫杉醇、喜树碱或者光敏剂二氢卟吩e6。
3.根据权利要求1所述的以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤S1中，小分子疏水性药物为阿霉素，取盐酸阿霉素溶于甲醇，配制盐酸阿霉素甲醇溶液后，按盐酸阿霉素与三乙胺1：3-115的摩尔比，加入三乙胺，然后避光超声，得到阿霉素甲醇溶液。
4.根据权利要求1所述的以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤S3中，按混合后溶液中甲醇与水为1：1～25的质量比，将混合后的甲醇溶液逐滴加入水中，滴加速度为0.5～2mL/min。
5.根据权利要求1所述的以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤S3中，透析袋截留分子量300～10000Da。
6.根据权利要求1所述的以达托霉素包载小分子疏水性药物的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于：步骤S3中，用水浴锅避光温浴时，转速100～3000转/分钟。
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