CN108721223B - 一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用 - Google Patents

一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用，属于生物医学工程材料领域。本发明的制备方法温和、简单，不需要特殊处理。本发明制备的双载药物聚合物胶束水溶性好、生物相容性好、其代谢产物易降解且毒性小；成分简单，原料易得，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。利用胶束可以包裹疏水性药物，同时正电性的高分子材料可通过静电作用携载基因药物，形成双载药物载体，发挥协同效果。由于多肽的修饰作用，赋予了其进入肿瘤细胞的能力，并且基因药物与疏水药物不同机制抑制肿瘤细胞的生长，提高了聚合物胶束对肿瘤细胞的治疗效果；因此，该双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。

Description

一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于生物医学工程材料领域，具体的说，涉及一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束及其制备方法与应用。
背景技术
目前，在众多的药物载体中，聚合物胶束因其核-壳纳米材料结构、核具有较高的药物负载能力，适合的药物范围较广、粒径小且分布非常窄、优良的生物相容性、生物可降解性及易于进行表面修饰等优点而受到人们广泛的关注，也因此使其在控制药物释放、达到靶向释放等方面展现出优良的性能，具有远大的发展前景。此外，具有还原性琉基的谷胱甘肽在肿瘤组织中的浓度远远高于在正常组织中的浓度，近年来谷胱甘肽响应型的智能药物载体由于其高效的释放效果也引起了人们极大的关注。
Tang等合成了聚己内酯和聚乙基乙烯磷酸酯(PCL-SS-PEEP)两嵌段共聚合物,该聚合物与药物分子在水中自组装成70nm左右的胶束，其CMC约3.1mg·mL-1，包封率为28％。研究表明，包裹阿霉素后能提高对A549肿瘤细胞的抑制作用，改善抗肿瘤药物的疗效，但该载体对阿霉素包封率低。Kim等研究了聚乙二醇单甲醚和聚己内酯用3个半胱胺偶联的聚合物(mPEG-Cys-PCL)和阿霉素在水中的自组装，发现该聚合物在其较低的临界浓度(0.07mg·mL-1)下能形成210nm左右的胶束，加之半胱胺上的巯基相互交联形成二硫键，导致该载体稳定性较好，阿霉素的包封率为26.8％，在模拟人体血液环境下持续释放阿霉素可达24h。然而，上述聚合物大多不可生物降解，且无法实现化疗药物与基因药物的协同效果，使其在体内的实际应用受到限制。
因此，如何得到可生物降解、化疗药物与基因药物具有协同效应的新型药物载体材料，便成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。迄今为止，关于使用非共价键方式包埋DOX于胶束疏水核中，通过麦克尔加成反应制备的具有谷胱甘肽响应型的双载药物聚合物胶束尚未见报道。故该种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法。
本发明的另一目的是提供通过上述制备方法制备得到的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
本发明的再一目的是提供所述谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在生物医学工程材料领域中的应用。
本发明提供的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束来作为肿瘤靶向双载药递释系统，尤其涉及一种多肽修饰的肿瘤靶向基因药物与疏水药物的双载药共递释系统。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，包括以下操作步骤：
用具有双硫键的胱胺引发ε-己内酯得到具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)，再用丙烯酰氯来封端得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)，接着与聚乙烯亚胺(PEI)发生酰胺反应生成聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)，最后再与双嵌段聚乙二醇(PEG)及多肽反应后冷冻干燥形成谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
具体包括以下操作步骤：
(1)具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的制备：
将具有双硫键的胱胺和ε-己内酯溶解于干燥的甲苯中，在无水无氧条件下缓慢滴加入催化剂，滴加完后在氮气环境中冷凝回流反应，旋转蒸发除去未反应的甲苯，再用冷乙醚沉淀，干燥，得到具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)；
(2)丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的制备：
将三乙胺、丙烯酰氯分别溶于干燥的甲苯中，向步骤(1)制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)中先抽真空通氮气后再依次将三乙胺和丙烯酰氯的甲苯溶液在冰浴和避光的条件下缓慢滴加其中；冷凝回流，开始反应，反应结束后，反应液过滤除去三乙胺盐酸盐结晶，滤液在过量的冷正己烷中沉淀，抽滤，收集白色粉末产物，最后干燥得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)；
(3)聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的制备：
将聚乙烯亚胺(PEI)和步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)分别溶于氯仿中，聚乙烯亚胺(PEI)在一定的温度和氮气环境下完全溶解，然后将步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的氯仿溶液滴加入上述溶液，最后抽真空，通氮气冷凝回流反应；反应结束后在三氯甲烷中透析掉未反应的单体，再用过量的冷石油醚沉淀，得到白色沉淀再用二氯甲烷溶解后缓慢滴加到去离子水中搅拌过夜，挥发有机溶剂后，冷冻干燥，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)；再将聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)溶于磷酸盐缓冲液，调节pH，再加入双嵌段聚乙二醇(PEG)，室温下反应，制得聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)；
(4)谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备：
将多肽溶于磷酸盐缓冲液，配制成多肽溶液，加入到已调好pH的步骤(3)得到的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)溶液中，在常温下反应，转移到超滤离心管中超滤，去除未反应的聚合物和多肽，冷冻干燥，制得肿瘤靶向纳米载体，即谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
为了更好的实现本发明，还包括：
(5)将步骤(4)得到的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束再用磷酸盐缓冲液复溶，得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液；将疏水药物溶于丙酮中，然后将疏水药物的丙酮溶液缓慢滴加到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液中，搅拌，透析，冷冻干燥，制成疏水药物复合物；再与基因药物在磷酸盐缓冲液中复合，室温条件下涡旋，孵育，即得载有疏水药物和基因药物的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
步骤(1)中，
所述的胱胺、ε-己内酯、催化剂的摩尔比为1:100～200:0.05～0.1；优选为1:132:0.05～1；
所述的胱胺在反应体系中的浓度为5～20mg/mL；优选为10～20mg/mL；
所述的缓慢滴加的时间为20～100min；优选为20～50min；
所述的催化剂为异辛酸亚锡或氯化亚锡；
所述的冷凝回流反应的条件是在搅拌速率300～600rpm下反应18h～30h，反应温度80～160℃；优选是在搅拌速率300～600rpm下反应18～24h，反应温度110℃；
所述的冷乙醚与反应体系溶液的体积比为10～20:1；
所述的旋蒸的温度为40～60℃；
所述的干燥的条件为40～60℃真空干燥12～24h；优选为40℃真空干燥12～24h。
步骤(2)中，
所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)与丙烯酰氯、三乙胺的摩尔比为1:4.2～10：4.2～10；优选为1:5～10:5～10；
所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)在反应体系中的浓度为10mg～50mg/mL；优选为20～50mg/mL；
所述的缓慢滴加的时间为30～45min；
所述的冷凝回流的反应条件是在搅拌速率300～600rpm下反应6～12h，反应温度60～100℃；优选是在搅拌速率300～600rpm下反应8～12h，反应温度80～100℃；
所述的冷正己烷与反应体系溶液的体积比为5～10:1；
所述的干燥的条件为40～60℃真空干燥12～24h。
步骤(3)中，
所述的聚乙烯亚胺(PEI)与丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)、双嵌段聚乙二醇(PEG)的摩尔比为4～10:1:1.0～10.0；优选为5～10:1:1.0～2.0；
所述的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)在聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)反应体系中的浓度为0.8mmol/L～8mmol/L；
所述的聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)在聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)反应体系中的浓度为8mmol/L～80mmol/L。
所述的缓慢滴加的时间为30～45min；
所述的冷凝回流反应的条件是在搅拌速率300～600rpm下反应12～30h，反应温度40～80℃；优选是在搅拌速率300～600rpm下反应12～24h，反应温度55～70℃；
所述的透析所用的透析袋的截留分子量为8000～14000；优选为10000；
所述的冷石油醚与聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)反应体系溶液的体积比为2～10：1；优选为5～10：1；
所述的冷冻干燥的时间为24～48h；
所述的调节pH指调节溶液pH值至7.8～8.2；优选至7.8～8；
所述的双嵌段聚乙二醇是末端基团为马来酰亚胺基(MAL)和N-羟基丁二酰亚胺基(NHS)的双嵌段聚乙二醇；
所述的室温下反应的时间为12h～24h；
步骤(4)中，
所述的多肽与聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的质量比为1:1～5；
所述的多肽在反应体系中的浓度为0.5～2.5mg/mL；
所述的多肽溶液中多肽的浓度为1～5mg/mL；
所述的多肽为Typ-1或T7等。
所述的pH为6～7。
所述的常温下反应的时间为2h～6h；
所述的超滤离心管为MWCO10000超滤离心管；
所述的超滤的条件为12000rpm超滤30min；
所述的冷冻干燥的时间为24～48h；
步骤(5)中，
所述的搅拌的条件为300～600rpm搅拌反应12h～24h；
所述的透析所用的透析袋的截留分子量为2000～3500；优选为3500；
所述的冷冻干燥的时间为24～48h；
所述的涡旋的时间为30～100s；优选为60～100s；
所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束、基因药物、疏水药物的质量比是150:1～350:30；优选为150:1～10:30。
所述的基因药物包括编码人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)蛋白的基因(pORF-hTRAIL)以及其它所有具有抗肿瘤效果的基因；
所述的疏水药物为阿霉素(DOX)、姜黄素(CUR)或喜树碱(CPT)等；
一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束，通过上述制备方法制备得到。
上述谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在生物医学工程材料领域中的应用，尤其在制备生物医学工程材料中的应用。
本发明的机理为：
通过胱胺引发ε-己内酯进行开环聚合反应形成带有双硫键的双羟基聚己内酯，其可在肿瘤部位还原断裂，从而在释放治疗基因与化疗药物的同时实现高聚物在人体内的生物降解。本发明首先通过开环聚合法合成具有双硫键的双羟基聚己内酯(HO-PCL-ss-PCL-OH)再通过迈克尔加成反应将丙烯酰化的具有双硫键的双羟基聚己内酯接枝到聚乙烯亚胺(PEI)的伯氨基上，然后可通过疏水端与亲水端的相互作用形成胶束，疏水药物被包裹在胶束的疏水的核中，然后通过静电吸附作用负载一种基因药物，有效的提高了载体的载药量以及促进了药物的协同效应，制备得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束载体。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明制备的双载药物聚合物胶束水溶性好、生物相容性好、其代谢产物易降解且毒性小。
(2)利用胶束可以包裹疏水性药物，同时正电性的高分子材料可通过静电作用携载基因药物，形成双载药物载体，发挥协同效果。
(3)可特异性结合肿瘤细胞表面转铁蛋白受体的新型多肽(如：T7)修饰高分子材料制成肿瘤靶向基因药物与疏水药物双载递释系统，使载药递释系统的分布具有了多肽(如：T7)的肿瘤的靶向特征和细胞摄取特征，提高了肿瘤的摄取效率和肿瘤的治疗效果。
(4)本发明制备的双载药物聚合物胶束由于多肽的修饰作用，赋予了其进入肿瘤细胞的能力，并且基因药物与疏水药物不同机制抑制肿瘤细胞的生长，提高了聚合物胶束对肿瘤细胞的治疗效果；因此，该谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在恶性肿瘤的复合化疗中具备广阔的应用前景。
(5)本发明制备的双载药物聚合物胶束具有谷胱甘肽效应，可以促进材料在生物体内的降解；还具有药物缓释功能及靶向性。
(6)本发明制备的双载药物聚合物胶束成分简单，原料易得、生物相容性好，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。
(7)本发明的制备方法温和、简单，不需要特殊处理，可直接用于细胞和动物实验。
(8)本发明制备的双载药物聚合物胶束具有较好的水溶性，有望在临床医学上得到应用。
附图说明
图1是实施例1制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的核磁氢谱图。
图2是实施例4制备得到的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的核磁氢谱图。
图3是实施例7制备得到的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的核磁氢谱图。
图4是聚乙二醇(PEG)(A)与实施例10制备得到的的连接多肽T7的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG-T7)的核磁氢谱图。
图5是实施例10制备得到的连接多肽T7的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG-T7)与基因药物(pORF-hTRAIL)的凝胶阻滞实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的合成
将具有双硫键的胱胺和ε-己内酯溶解于干燥的甲苯中，在无水无氧条件下20min缓慢滴加入催化剂异辛酸亚锡，滴加完后在氮气环境中的110℃下冷凝回流反应18h，反应过程中磁力搅拌，转速为300rpm；反应结束后40℃旋蒸除去甲苯溶剂，再用冷乙醚沉淀，然后40℃真空干燥12h，得到具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)。
所述的胱胺、ε-己内酯、异辛酸亚锡的摩尔比为1:132:0.05；所述的胱胺的质量是200mg；所述干燥的甲苯的总体积是10mL；所用的冷乙醚和反应体系溶液的体积比为10:1。
实施例2：具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的合成
将具有双硫键的胱胺和ε-己内酯溶解于干燥的甲苯中，在无水无氧条件下50min缓慢滴加入催化剂异辛酸亚锡，滴加完后在氮气环境中的110℃下冷凝回流反应24h，反应过程中磁力搅拌，转速为600rpm；反应结束后60℃旋蒸除去甲苯溶剂，再用冷乙醚沉淀，然后40℃真空干燥24h，得到具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)。
所述的胱胺、ε-己内酯、异辛酸亚锡的摩尔比为1:132:0.1；所述的胱胺的质量是100mg；所述干燥的甲苯的总体积是10mL；所用的冷乙醚和反应体系溶液的体积比为20:1。
实施例3：具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的核磁表征
将实施例1得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)溶解于氘代氯仿中进行核磁氢谱表征。如图1所示，化学位移在4.08、2.33、1.40、1.67ppm处的峰均为己内酯开环后五个亚甲基氢的特征峰，其中4.08ppm代表与氧相连的亚甲基氢的特征峰，2.33ppm代表与羰基相连的亚甲基氢的特征峰；3.55ppm处的峰为与胱胺相连的亚甲基的氢峰。图1结果证明该步反应成功的合成了具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)。
实施例4：丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的制备：
将三乙胺、丙烯酰氯分别溶于干燥的甲苯中，向实施例1制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)中先抽真空通一段时间的氮气后再依次将三乙胺和丙烯酰氯的甲苯溶液在冰浴和避光的条件下30min缓慢滴加其中。80℃冷凝回流8h，反应过程中磁力搅拌，转速为300rpm，反应结束后，反应液过滤除去三乙胺盐酸盐结晶，滤液在过量的冷正己烷中沉淀，抽滤，收集白色粉末产物，最后40℃真空干燥24h得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)。
所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)与丙烯酰氯、三乙胺的摩尔比为1:10:10；所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的质量是200mg；干燥的甲苯的总体积为10mL；所用的冷正己烷和反应体系溶液的体积比为10:1。
实施例5：丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的制备：
将三乙胺、丙烯酰氯分别溶于干燥的甲苯中，向实施例1制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)中先抽真空通一段时间的氮气后再依次将三乙胺和丙烯酰氯的甲苯溶液在冰浴和避光的条件下45min缓慢滴加其中。100℃冷凝回流12h，反应过程中磁力搅拌，转速为600rpm，反应结束后，反应液过滤除去三乙胺盐酸盐结晶，滤液在过量的冷正己烷中沉淀，抽滤，收集白色粉末产物，最后60℃真空干燥12h得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)。
所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)与丙烯酰氯、三乙胺的摩尔比为1:5:5；所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯(PCL)的质量是500mg；干燥的甲苯的总体积为10mL；所用的冷正己烷和反应体系溶液的体积比为5:1。
实施例6：丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的核磁表征
将实施例4得到的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)溶解于氘代氯仿中进行核磁表征。如图2所示，化学位移在5.85ppm和6.40ppm处出现了亚甲基的两个β-H特征峰和化学位移在6.14ppm处出现的亚甲基的α-H特征峰说明成功合成出了反应中间体即丙烯酰氯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)。图2结果证明该步反应成功的合成了丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)。
实施例7：聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的制备
将聚乙烯亚胺(PEI)和实施例4制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)分别溶于氯仿中，聚乙烯亚胺(PEI)在55℃和氮气环境下完全溶解，然后将实施例4制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的氯仿溶液30min内缓慢滴加入上述溶液，最后抽真空，通氮气，55℃下冷凝回流反应24h，反应过程中磁力搅拌，转速为300rpm。反应结束后在三氯甲烷中使用截留分子量为10000的透析袋透析1天，透析掉未反应的单体，再用过量的冷石油醚沉淀，得到白色沉淀再用少量二氯甲烷溶解后缓慢的滴加到去离子水中搅拌过夜，挥发有机溶剂后，冷冻干燥48h，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)。再将聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)溶于适量pH＝7.4的磷酸盐缓冲液里，配制成适当浓度的溶液，调节pH＝8，再加入双嵌段聚乙二醇(PEG)，室温下反应12h，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)。
所述的聚乙烯亚胺(PEI)和丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的摩尔比为10:1，所述的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的质量是71.6mg(0.0056mmol)；氯仿的总体积为7mL；所用的冷石油醚和聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)反应体系溶液的体积比为10:1，溶解时所用的二氯甲烷的体积为1mL；所用去离子水的量为二氯甲烷溶解溶液的质量的30倍；所用磷酸盐缓冲液的体积为5mL，丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)和双嵌段聚乙二醇(PEG)的摩尔比为1:1，所述的聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)在聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)反应体系中的浓度是8mmol/L。
实施例8：聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的制备
将聚乙烯亚胺(PEI)和实施例4制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)分别溶于氯仿中，聚乙烯亚胺(PEI)在55℃和氮气环境下完全溶解，然后将实施例4制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的氯仿溶液45min内缓慢滴加入上述溶液，最后抽真空，通氮气，70℃下冷凝回流反应12h，反应过程中磁力搅拌，转速为600rpm。反应结束后在三氯甲烷中使用截留分子量为10000的透析袋透析1天，透析掉未反应的单体，再用过量的冷石油醚沉淀，得到白色沉淀再用少量二氯甲烷溶解后缓慢的滴加到去离子水中搅拌过夜，挥发有机溶剂后，冷冻干燥48h，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)。再将聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)溶于适量pH＝7.4的磷酸盐缓冲液里，配制成适当浓度的溶液，调节pH＝7.8，再加入双嵌段聚乙二醇(PEG)，室温下反应24h，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)。
所述的聚乙烯亚胺(PEI)和丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的摩尔比为5:1，所述的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)的质量是716mg(0.056mmol)；氯仿的总体积为7mL；所用的冷石油醚和聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)反应体系溶液的体积比为5:1，溶解时所用的二氯甲烷的体积为1mL；所用去离子水的量为二氯甲烷溶解溶液的质量的30倍；所用磷酸盐缓冲液的体积为5mL，丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯(PCL-Acrylate)和双嵌段聚乙二醇(PEG)的摩尔比为1:2，所述的聚己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)在聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)反应体系中的浓度是80mmol/L。
实施例9：聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的核磁表征
将实施例7得到的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的溶解于重水中进行核磁氢谱表征。如图3所示，化学位移在2.50ppm-2.86ppm处出现了亚甲基的H特征峰证明聚乙烯亚胺(PEI)成功接上，化学位移在3.67ppm处出现的亚甲基的H特征峰为聚乙醇(PEG)的特征峰。图3结果证明通过麦克尔加成反应成功合成了聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)。
实施例10：谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG/DOX/pORF-hTRAIL)的制备：
将多肽T7溶于适量磷酸盐缓冲液里，配制成适当浓度的多肽溶液，加入到已调好pH值为6的实施例7溶液中，在常温下反应2h，再转移到MWCO10000超滤离心管中超滤中以12000rpm超滤30min，去除未反应的聚合物和多肽，冷冻干燥24h，制得肿瘤靶向纳米载体；即谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
将上述制备的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束再用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液复溶，得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液；将疏水药物阿霉素溶于丙酮中，然后将疏水药物阿霉素的丙酮溶液缓慢滴加到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液中，以搅拌速率为300rpm搅拌反应12h，反应完成后，使用截留分子量为3500的透析袋透析3天，冷冻干燥48h，制成疏水药物复合物。再与基因药物在磷酸盐缓冲液中复合，室温条件下涡旋60s，孵育，即得载有疏水药物和基因药物的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG/DOX/pORF-hTRAIL)。
所述的多肽T7与聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)的质量比为1:1；所述的多肽在反应体系中的浓度为0.5mg/mL；所述的多肽溶液的浓度是1mg/mL；磷酸盐缓冲液的量为2mL。所述的基因药物与疏水药物的质量比为2:60。所用谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束与基因药物的质量比为150:1。
将本实施例得到的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶解于重水中进行核磁氢谱表征。如图4所示，化学位移在4.7ppm处为重水的溶剂峰，化学位移在6.7ppm处出现了PEG上的MAL基团特征峰(图4A)，但是在图4B中化学位移在6.7ppm处的MAL基团特征峰消失了，而化学位移在3.5ppm处的存在尖锐的特征峰证明聚乙二醇(PEG)上的MAL基团成功的与T7上的巯基接上。图4结果证明该步反应成功的合成了具有靶向功能的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG-T7)。
实施例11：谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG/DOX/pORF-hTRAIL)的制备：
将多肽T7溶于适量磷酸盐缓冲液里，配制成适当浓度的多肽溶液，加入到已调好pH值为7的实施例7溶液中，在常温下反应6h，再转移到MWCO10000超滤离心管中超滤中以12000rpm超滤30min去除未反应的聚合物和多肽，冷冻干燥48h，制得肿瘤靶向纳米载体；即谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束。
将上述制备的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束再用pH＝7.4的磷酸盐缓冲液复溶，得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液；将疏水药物阿霉素溶于丙酮中，然后将疏水药物阿霉素的丙酮溶液缓慢滴加到得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液中，以搅拌速率为600rpm搅拌反应24h，反应完成后，使用截留分子量为3500的透析袋透析3天，冷冻干燥48h，制成疏水药物复合物。再与基因药物在磷酸盐缓冲液中复合，室温条件下涡旋100s，孵育，即得载有疏水药物和基因药物的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG/DOX/pORF-hTRAIL)。
所述的多肽T7与聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG)三嵌段聚合物的质量比为1:5；所述的多肽在反应体系中的浓度为2.5mg/mL；所述的多肽溶液的浓度是5mg/mL；磷酸盐缓冲液的量为2mL。所述的基因药物与疏水药物的质量比为20:60。所用谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束与基因药物的质量比为15：1。
实施例12：连接多肽T7的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束(PCL-PEI-PEG-T7)与基因药物(pORF-hTRAIL)的凝胶阻滞
将pORF-hTRAIL质粒迅速的加入到实施例10所得的连接了多肽T7的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PCL-PEI-PEG-T7)母液(即：肿瘤靶向纳米载体溶液)中上下缓慢颠倒8～10次，25℃孵育20min，待用。制备了一系列不同质量比(PCL-PEI-PEG-T7/pORF-hTRAIL)的纳米复合复合物，设定的质量比为0.04，0.08，0.16，0.24，0.32，0.4和0.8。通过改变每组PCL-PEI-PEG-T7的加入量，来确保各组pORF-hTRAIL质粒的加入量保持一致，以便用于后续凝胶阻滞实验的检测。再配制含0.1％EB染液的1％琼脂糖凝胶，在孔道中轻轻加入上述制备好的各组样品，用TAE缓冲液浸没凝胶。设定电压120V，开始进行电泳，30min后，停止电泳。将琼脂糖凝胶小心取出，经紫外照射后，用凝胶成像系统对其进行拍照，结果如图5所示。实验结果表明，当PCL-PEI-PEG-T7与pORF-hTRAIL质粒的质量比小于等于0.16时，pORF-hTRAIL与PCL-PEI-PEG-T7没有完全结合，当两者质量比达到0.24时，阻滞在上样孔处，两者形成紧密的纳米复合物结构。故在后续实验均选用质量比为0.24的PCL-PEI-PEG-T7/pORF-hTRAIL。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)具有双硫键的双羟基聚己内酯的制备：
将具有双硫键的胱胺和ε-己内酯溶解于干燥的甲苯中，在无水无氧条件下缓慢滴加入催化剂，滴加完后在氮气环境中冷凝回流反应，旋转蒸发除去未反应的甲苯，再用冷乙醚沉淀，干燥，得到具有双硫键的双羟基聚己内酯；
(2)丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯的制备：
将三乙胺、丙烯酰氯分别溶于干燥的甲苯中，向步骤(1)制备得到的具有双硫键的双羟基聚己内酯中先抽真空通氮气后再依次将三乙胺和丙烯酰氯的甲苯溶液在冰浴和避光的条件下缓慢滴加其中；冷凝回流，开始反应，反应结束后，反应液过滤除去三乙胺盐酸盐结晶，滤液在过量的冷正己烷中沉淀，抽滤，收集白色粉末产物，最后干燥得到丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯；
(3)聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇的制备：
将聚乙烯亚胺和步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯分别溶于氯仿中，聚乙烯亚胺在一定的温度和氮气环境下完全溶解，然后将步骤(2)制备的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯的氯仿溶液滴加入上述溶液，最后抽真空，通氮气冷凝回流反应；反应结束后在三氯甲烷中透析掉未反应的单体，再用过量的冷石油醚沉淀，得到白色沉淀再用二氯甲烷溶解后缓慢滴加到去离子水中搅拌过夜，挥发有机溶剂后，冷冻干燥，得到聚己内酯-聚乙烯亚胺；再将聚己内酯-聚乙烯亚胺溶于磷酸盐缓冲液，调节pH，再加入双嵌段的聚乙二醇，室温下反应，制得聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇；
(4)谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备：
将多肽溶于磷酸盐缓冲液，配制成多肽溶液，加入到已调好pH的步骤(3)得到的聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇溶液中，在常温下反应，转移到超滤离心管中超滤，去除未反应的聚合物和多肽，冷冻干燥，制得肿瘤靶向纳米载体，即谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束；
(5)将步骤(4)得到的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束再用磷酸盐缓冲液复溶，得到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液；将疏水药物溶于丙酮中，然后将疏水药物的丙酮溶液缓慢滴加到谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束溶液中，搅拌，透析，冷冻干燥，制成疏水药物复合物；再与基因药物在磷酸盐缓冲液中复合，室温条件下涡旋，孵育，即得载有疏水药物和基因药物的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束；
步骤(5)中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束、基因药物、疏水药物的质量比是150:1～350:30；
所述的疏水药物为阿霉素、姜黄素或喜树碱。
2.根据权利要求1中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的胱胺、ε-己内酯、催化剂的摩尔比为1:100～200:0.05～0.1；
所述的胱胺在反应体系中的浓度为5～20mg/mL。
3.根据权利要求1中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯与丙烯酰氯、三乙胺的摩尔比为1:4.2～10：4.2～10；
步骤(2)中所述的具有双硫键的双羟基聚己内酯在反应体系中的浓度为10mg～50mg/mL。
4.根据权利要求1中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的聚乙烯亚胺与丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯、聚乙二醇的摩尔比为4～10:1:1.0～10.0；
所述的丙烯酸酯封端的双羟基聚己内酯在聚己内酯-聚乙烯亚胺反应体系中的浓度为0.8mmol/L～8mmol/L；
所述的聚己内酯-聚乙烯亚胺在聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇反应体系中的浓度为8mmol/L～80mmol/L。
5.根据权利要求1中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的多肽与聚己内酯-聚乙烯亚胺-聚乙二醇的质量比为1:1～5；
所述的多肽在反应体系中的浓度为0.5～2.5mg/mL；
所述的多肽为Typ-1或T7。
6.根据权利要求1中所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的冷凝回流反应的条件是在搅拌速率300～600rpm下反应18h～30h，反应温度80～160℃；
步骤(2)中所述的冷凝回流的反应条件是在搅拌速率300～600rpm下反应6～12h，反应温度60～100℃；
步骤(3)中所述的冷凝回流反应的条件是在搅拌速率300～600rpm下反应12～30h，反应温度40～80℃。
7.一种谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束，其特征在于通过权利要求1～6任一项所述的制备方法制备得到。
8.权利要求7所述的谷胱甘肽响应型双载药物聚合物胶束在制备生物医学工程材料中的应用。
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