CN105194670A - 一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法 - Google Patents
一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法,本发明为了达到同时负载化疗药物紫杉醇与光敏剂ICG,我们使用两亲性可降解阳离子纳米胶束MPEG-PCL-PEI为药物紫杉醇载负载介质,在形成纳米胶束的聚合物MPEG-PCL中,引入阳离子聚合物嵌段,可以改变胶束的表面电荷,通过正负电之间的相互作用吸附负电荷的ICG分子,缓控制释放与紫杉醇与ICG,为肿瘤的诊疗一体化提供新方法,本发明利用两亲性聚合物接枝阳离子片段,合成的三嵌段阳离子聚合物能够同时负载化疗药物紫杉醇与FDA批准的光敏剂吲哚菁绿(ICG),实现化疗药物与荧光分子的复合,完成肿瘤靶向给药的同时,荧光成像肿瘤部位。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤诊疗一体化领域,具体涉及一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法。
背景技术
功能高分子的不断发展促进了药剂学中新型药物递送系统的开发,使得抗肿瘤药物与方法不断完善。在多数抗肿瘤临床一线药物中,化学小分子药物一直是广泛使用、且毒副作用较大的一类化合物,如何降低化疗药物的毒副作用、提高药物的生物利用率并提高肿瘤治疗效果,是肿瘤治疗的核心问题。
紫杉醇,一种常规化疗药物,通过促进微管蛋白聚合抑制其解聚,从而抑制细胞有丝分裂,临床使用中适用于卵巢癌、乳腺癌,对淋巴癌、肠癌以及肺癌也有疗效。同时,作为一种脂溶性的化合物,紫杉醇在很长一段时间里被制备成脂质体载药体系,用于静脉滴注。随着功能高分子的开发,将紫杉醇纳米化封装于纳米粒子中,提高药物的生物利用率,是纳米药物的优势。开发生物相容性好的紫杉醇纳米药物载体是国家新药创制的一个子课题。
另一方面,随着肿瘤治疗手段的不断创新,肿瘤光热治疗、光动力治疗正在快速发展,FDA批准的一类光敏剂吲哚菁绿(ICG)可以用于药物,其在肿瘤近红外成像与治疗中的作用越来越受到重视。ICG受到808nm波长的激发光照射,能够将光能转化为热能,升高的温度用于杀死肿瘤细胞;同时,ICG光刺激后产生的活性氧自由基,能够对肿瘤细胞产生毒性,从而达到肿瘤治疗的效果。
化学药物与其他类型治疗分子复合,通过聚合物装载后的药物纳米化,实现一种肿瘤“鸡尾酒”治疗,此概念方兴未艾。
聚合物纳米胶束,具有合成方法多种多样、制备简单、成本低等优点,广泛应用于药物新剂型的开发。两亲性聚合物聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)具有合成可控、成本低、自组装性能稳定以及生物相容性良好等特点,已经在肿瘤药物递送方面展现了良好的临床前应用的前景,相信不久的将来将有基于PEG-PCL药物进入临床试验阶段。将阳离子链段聚乙烯亚胺(PEI)通过酰氯小分子连接于聚己内酯一端,得到的三嵌段聚合物PEG-PCL-PEI不仅能够实现原有自组装的性能,其正电荷属性能够吸附基因片段,完成基因的细胞递送。通过化疗药物紫杉醇装载于PEG-PCL-PEI药物系统中,在不影响药效的前提下,紫杉醇能够缓慢地从载药体系中释放,达到促进细胞摄取,完成药物缓控释的目的。作为一种药物传递系统,其在药物装载中已经用于阿霉素、紫杉醇等化疗药物与基因的同时递送。与众多纳米药物研究相同,PEG-PCL-PEI能够实现化疗药物生物利用率的提高,完成药物的肿瘤被动靶向递送,实现肿瘤化疗与基因治疗的协同作用。
另一方面,随着肿瘤治疗手段的不断发展与丰富,更好的治疗手段与概念正在不断验证,肿瘤光动力治疗、肿瘤诊断与治疗的一体化,以及抗肿瘤药在体内的实时动态检测等问题,需要有一种药物递送体系去将这些新的技术与手段实现。以前的药物载体还没有将这些新的技术充分结合,肿瘤治疗与成像还是独立的两个概念。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明提供了一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法。
本发明采用的技术解决方案是:一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束的制备方法,包括以下步骤:
(1)将2kDa~5kDa的无水MPEG加入三口瓶中,称取与MPEG摩尔比为1.2:1的己内酯,滴入0.5%w/w的辛酸亚锡,加热至130℃,磁力搅拌并氮气保护条件下反应6h,真空冷却,使用二氯甲烷溶解反应混合物,用提前预冷的石油醚反复沉淀并洗涤,得到MPEG-PCL;
(2)将得到的干燥MPEG-PCL并用无水二氯甲烷溶解,在预先加入3滴三乙胺后,逐滴加入与MPEG-PCL摩尔比1.2:1的甲基丙烯酸缩水甘油酯,在DMAP作为催化剂参与下35℃、无水、氮气保护条件下反应24小时,石油醚沉淀合成含有-C=C双键的MPEG-PCL产物;
(3)将接有-C=C双键的MPEG-PCL溶解于二氯甲烷中,滴入过量的PEI/二氯甲烷溶液,45℃、磁力搅拌条件下,反应24小时,预冷石油醚沉淀数次后,烘干、透析纯化反应产物,冷冻干燥后得到MPEG-PCL-g-PEI三嵌段聚合物;
(4)称取0.1mg-10g三嵌段聚合物与三嵌段聚合物质量0-15%的紫杉醇(PTX),溶解于丙酮溶液中,超声处理20秒,将紫杉醇(PTX)与三嵌段聚合物的丙酮加入丙酮体积两倍的水中,45℃条件下旋蒸去除丙酮,得到的溶液经滤膜过滤,与0.2mg/mL吲哚菁绿(ICG)等体积混合静置,经超滤管离心后制得PTX/ICG/MPEG-PCL-PEI复合物。
所述的步骤(4)滤膜过滤的滤膜孔径为0.22μm。
所述的步骤(4)超滤管截留分子量为3.5kDa。
所述的共传输胶束为PTX/ICG/PEG-PCL-PEI,以聚乙二醇-聚己内酯合成骨架,与聚乙烯亚胺结合形成阳离子纳米胶束,紫杉醇(PTX)装载于聚合物形成的纳米胶束中;光敏剂(ICG)吸附在纳米胶束表面。
所述的共传输胶束各嵌段分子量分别为MWMPEG2000-5000Da,MWPCL2000-6000Da,MWPEI2000Da。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束及其制备方法,本发明为了达到同时负载化疗药物紫杉醇与光敏剂ICG,我们使用两亲性可降解阳离子纳米胶束MPEG-PCL-PEI为药物紫杉醇载负载介质,在形成纳米胶束的聚合物MPEG-PCL中,引入阳离子聚合物嵌段,可以改变胶束的表面电荷,通过正负电之间的相互作用吸附负电荷的ICG分子,缓控制释放与紫杉醇与ICG,为肿瘤的诊疗一体化提供新方法,本发明利用两亲性聚合物接枝阳离子片段,合成的三嵌段阳离子聚合物能够同时负载化疗药物紫杉醇与FDA批准的光敏剂吲哚菁绿(ICG),实现化疗药物与荧光分子的复合,完成肿瘤靶向给药的同时,荧光成像肿瘤部位。
附图说明
图1是本发明合成路线图。
图2是本发明不同分子量MPEG-PCL-PEI聚合物的核磁氢谱(1H-NMR),其中MPEG-PCL-PEI各嵌段理论分子量分别为(A)MWMPEG2000Da,MWPCL2000Da,MWPEI2000Da;(B)MWMPEG2000Da,MWPCL6000Da,MWPEI2000Da;(C)MWMPEG5000Da,MWPCL2000Da,MWPEI2000Da。
具体实施方式
紫杉醇/ICG/聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯亚胺(PTX/ICG/PEG-PCL-PEI)阳离子纳米胶束复合物的合成与制备具体步骤如下:
以合成各嵌段分子量分别为MWMPEG5000,MWPCL2000,MWPEI2000为例,不同嵌段比和分子量聚合物分别合成。合成路线如图1所示:
1.将无水MPEG(2kDa~5kDa)加入三口瓶中,称取己内酯(与MPEG摩尔比为1.2:1),滴入辛酸亚锡(0.5%w/w),油浴加热至130℃,磁力搅拌并氮气保护条件下反应6h,真空冷却,使用二氯甲烷溶解反应混合物,用提前预冷的石油醚反复沉淀并洗涤,得到MPEG-PCL;
2.干燥MPEG-PCL并用无水二氯甲烷溶解,在预先加入3滴三乙胺后,逐滴加入甲基丙烯酸缩水甘油酯(与MPEG-PCL摩尔比1.2:1),在DMAP作为催化剂参与下35℃、无水、氮气保护条件下反应24小时,石油醚沉淀合成产物;
3.将接有-C=C双键的MPEG-PCL溶解于二氯甲烷中,滴入过量的PEI/二氯甲烷溶液(保证PEI过量),45℃、磁力搅拌条件下,反应24小时,预冷石油醚沉淀数次后,烘干、透析纯化反应产物;冷冻干燥后得到MPEG-PCL-g-PEI三嵌段聚合物(各嵌段分子量理论设计为MPEG5000-2000,PCL2000-6000,PEI2000/800);
4.称取10mg(0.1mg~10g)三嵌段聚合物与1mgPTX(不超过聚合物质量的15%),溶解于丙酮溶液中,超声处理20秒,将药物与聚合物的丙酮加入两倍体积的水中(水的体积大于2倍的丙酮),45℃条件下旋蒸去除丙酮,得到的溶液经0.22μm滤膜过滤,与0.2mg/mLICG等体积混合静置,经超滤管(截留分子量为3.5kDa)离心后制得PTX/ICG/MPEG-PCL-PEI复合物。
本发明以聚乙二醇-聚己内酯合成骨架,通过与聚乙烯亚胺结合形成阳离子纳米胶束,利用亲疏水关系,使用O/W法将化疗药物紫杉醇装载于聚合物形成的纳米胶束中;通过正负电荷的物理吸引完成对光敏剂ICG的表面吸附,制备一种纳米化的PTX/ICG复合体系。该发明技术旨在提供一种合成简便、成本低廉、操作简单、重现性好、实现肿瘤诊疗一体化的纳米胶束制备方法。其制备方法是135℃条件下,一步法使用聚己内酯开环聚合己内酯,得到聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物;然后用甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA,亦可用丙烯酰氯)处理化合物己内酯末端,纯化后与小分子聚乙烯亚胺常温搅拌24小时,得到的聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯亚胺过滤、透析并冻干处理备用;利用O/W法制备紫杉醇纳米胶束:将紫杉醇(PTX)与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙烯亚胺(PEG-PCL-PEI)同时溶解于丙酮溶液中,超声处理后加至两倍体积水中,在40℃真空旋蒸有机溶剂,得到载有紫杉醇的澄清胶束溶液;将载药纳米胶束与ICG水溶液混合,分散后静置,得到PTX/ICG复合物。该纳米胶束粒径小、分布均匀、正电荷较低,利于复合体系在荷瘤小鼠内的被动靶向递送,实现药物递送的同时,可以完成肿瘤光动力治疗。
本发明制备的阳离子聚合物胶束体系以嵌段亲疏水性以及正负电荷相互作用为基础,利用两亲性聚合物自组装的特性装载化疗药物紫杉醇;同时,利用小分子量聚乙烯亚胺的正电荷完成负电荷小分子ICG的有效吸附并靶向递送药物分子至肿瘤部位,为完成化疗药物与光热治疗的协同作用提供可行的制备方案。该型共传输体系制备方法简单易操作,成本低,制得的纳米胶束在水相中均匀分布,可以使用简单的静电复合完成ICG的装载与递送,在递送药物的同时,实现肿瘤成像与光动力治疗。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将2kDa~5kDa的无水MPEG加入三口瓶中,称取与MPEG摩尔比为1.2:1的己内酯,滴入0.5%w/w的辛酸亚锡,加热至130℃,磁力搅拌并氮气保护条件下反应6h,真空冷却,使用二氯甲烷溶解反应混合物,用提前预冷的石油醚反复沉淀并洗涤,得到MPEG-PCL;
(2)将得到的干燥MPEG-PCL并用无水二氯甲烷溶解,在预先加入3滴三乙胺后,逐滴加入与MPEG-PCL摩尔比1.2:1的甲基丙烯酸缩水甘油酯,在DMAP作为催化剂参与下35℃、无水、氮气保护条件下反应24小时,石油醚沉淀合成含有-C=C双键的MPEG-PCL产物;
(3)将接有-C=C双键的MPEG-PCL溶解于二氯甲烷中,滴入过量的PEI/二氯甲烷溶液,45℃、磁力搅拌条件下,反应24小时,预冷石油醚沉淀后,烘干、透析纯化反应产物,冷冻干燥后得到MPEG-PCL-g-PEI三嵌段聚合物;
(4)称取0.1mg-10g三嵌段聚合物与三嵌段聚合物质量0-15%的紫杉醇(PTX),溶解于丙酮溶液中,超声处理20秒,将紫杉醇(PTX)与三嵌段聚合物的丙酮加入丙酮体积两倍的水中,45℃条件下旋蒸去除丙酮,得到的溶液经滤膜过滤,与0.2mg/mL吲哚菁绿(ICG)等体积混合静置,经超滤管离心后制得PTX/ICG/MPEG-PCL-PEI复合物。
2.根据权利要求1所述的一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束的制备方法,其特征在于,所述的步骤(4)滤膜过滤的滤膜孔径为0.22μm。
3.根据权利要求1所述的一种阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束的制备方法,其特征在于,所述的步骤(4)超滤管截留分子量为3.5kDa。
4.一种采用权利要求1所述的制备方法制备的阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束,其特征在于,所述的共传输胶束为PTX/ICG/PEG-PCL-PEI,以聚乙二醇-聚己内酯合成骨架,与聚乙烯亚胺结合形成阳离子纳米胶束,紫杉醇(PTX)装载于聚合物形成的纳米胶束中;光敏剂(ICG)吸附在纳米胶束表面。
5.根据权利要求4所述的阳离子聚合物负载紫杉醇/吲哚菁绿共传输胶束,其特征在于,所述的共传输胶束各嵌段分子量分别为MWMPEG2000-5000Da,MWPCL2000-6000Da,MWPEI2000Da。
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