RU2623426C2 - Способ получения блок-сополимера - Google Patents

Способ получения блок-сополимера Download PDF

Info

Publication number
RU2623426C2
RU2623426C2 RU2014114264A RU2014114264A RU2623426C2 RU 2623426 C2 RU2623426 C2 RU 2623426C2 RU 2014114264 A RU2014114264 A RU 2014114264A RU 2014114264 A RU2014114264 A RU 2014114264A RU 2623426 C2 RU2623426 C2 RU 2623426C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
block copolymer
reaction
carboxyl groups
aryl
Prior art date
Application number
RU2014114264A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014114264A (ru
Inventor
Кейитироу ЯМАМОТО
Масаюки КИТАГАВА
Original Assignee
Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниппон Каяку Кабусики Кайся filed Critical Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Publication of RU2014114264A publication Critical patent/RU2014114264A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2623426C2 publication Critical patent/RU2623426C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/3311—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group
    • C08G65/3314—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic
    • C08G65/3315—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C08G65/33334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/40—Polyamides containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C08G73/14—Polyamide-imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors

Abstract

Изобретение относится к способу получения блок-сополимера, который может быть использован для получения противоракового лекарственного средства. Блок-сополимер имеет следующую формулу (1):
Figure 00000005
,
где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (С1-С4)ацильную группу; R5 представляет собой гидроксильную группу, арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7, где R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой циклическую (С3-С6)алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой; n составляет 20-500; m составляет 2-200; а составляет 0-100; b составляет 0-100, при условии, что сумма а и b составляет больше чем или равна 1 и не больше чем m; доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляет 0-5 % от m; доля группы R5, представляющей собой арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, составляет 10-80 % от m; доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11-30 % от m. Способ получения блок-сополимера заключается в том, что проводят взаимодействие соединения формулы (2):
Figure 00000006
,
где R1, R2, R3, R4, n имеют вышеуказанные значения; х составляет 0-100, у составляет 0-100, сумма х и у составляет 2-200, с арил(С1-С8)алкиловым спиртом, и соединением на основе карбодиимида в количестве 2⋅(х+у) эквивалентов или более относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2). Реакцию проводят в растворителе при температуре 15-30°С в течение 2-48 часов. Изобретение позволяет проводить процесс в одном реакторе, сократить производственный период и уменьшить количество растворителя. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к получению мицелл, содержащих блок-сополимер и лекарственное средство, использующее указанный сополимер, и к способу получения блок-сополимера для противоракового лекарственного средства, содержащего указанную мицеллярную композицию в качестве активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
Многие лекарственные средства (в частности, противораковые лекарственные средства) являются гидрофобными соединениями, большинство из которых не растворяется в воде. Чтобы получить желаемый терапевтический эффект при применении такого лекарственного средства, его обычно солюбилизируют и вводят пациенту. Поэтому солюбилизация лекарственных средств, слаборастворимых в воде (в частности, слаборастворимых в воде противораковых лекарственных средств), является важной для пероральных или парентеральных препаратов (в частности, для препаратов, предназначенных для внутривенного введения).
В качестве одного из способов солюбилизации слаборастворимых в воде противораковых лекарственных средств можно применять способ с добавлением поверхностно-активного вещества. Например, известно, что для солюбилизации паклитаксела применяют полиоксиэтиленовое производное касторового масла (кремофор). Кроме того, в качестве других способов, в патентном документе 1, патентном документе 2, патентном документе 3 и т.п. описано применение мицеллообразующего блок-сополимера в качестве носителя для лекарственного средства. В патентном документе 4, патентном документе 5 и патентном документе 6 описаны мицеллы с инкапсулированным паклитакселом, в которых в качестве носителей лекарственного средства применяют блок-сополимеры, имеющие полиэтиленгликолевые (PEG) структурные фрагменты и полиаминокислотные структурные фрагменты,
В патентном документе 5 описано, что мицеллы с инкапсулированным паклитакселом, обладающие исключительно высоким противораковым эффектом, получают, изменяя структуру полиаминокислотного структурного фрагмента блок-сополимера, который образует мицеллы, применяемые в патентном документе 4.
В патентном документе 6 описано, что когда применяют способ получения, отличный от способа, применяемого в патентном документе 5, уменьшается количество остаточных структур карбоновых кислот в структуре полиаминокислотного структурного фрагмента блок-сополимера, образующего мицеллы, и уменьшается токсичность, по сравнению с мицеллами, инкапсулирующими паклитаксел, описанными в патентном документе 5.
Список цитируемых патентных документов
Патентный документ 1: JP 6-107565 A
Патентный документ 2: JP 6-206815 A
Патентный документ 3: JP 11-335267 A
Патентный документ 4: JP 2001-226294 A
Патентный документ 5: WO 2004/082718 A
Патентный документ 6: WO 2006/033296 A
Сущность изобретения
Техническая задача
Способ получения блок-сополимера, описанный в патентном документе 6, включает первоначально введение арил(С1-С8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, в конъюгат PEG с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота), полученной способом, описанным в патентном документе 2, и выделение продукта. После этого, для уменьшения количества остаточных карбоксильных групп pAsp, вводят переносимый остаток мочевины pAsp и осуществляют реакцию циклизации. Однако арил(С1-С8)алкиловый спирт, который может иметь заместитель, частично отсоединяется этой, требующей нагревания реакцией второй стадии. Соответственно, было необходимо регулировать соотношения арил(С1-С8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, вводимого как на первой, так и на второй стадии. Поэтому регулирование количества остаточных карбоксильных групп pAsp и соотношения вводимого арил(С1-С8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, до сих пор оставалось трудной задачей.
Решение задачи
Для решения задач, описанных выше, авторы настоящего изобретения провели всестороннее исследование, в результате которого неожиданно нашли способ получения блок-сополимера, описанного в патентном документе 6, посредством способа, проводимого в одном реакторе, путем применения специфически ограниченных реакционных условий к способу получения блок-сополимера, описанному в патентном документе 5. Кроме того, авторы настоящего изобретения преодолели описанные выше производственные затруднения и, таким образом, завершили создание настоящего изобретения.
Это означает, что настоящее изобретение относится к следующему:
1) К способу получения блок-сополимера, представленного следующей формулой (1):
Figure 00000001
,
где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (C1-C4)ацильную группу; R5 представляет собой гидроксильную группу, арил(C1-C8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7 (где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличаться один от другого, каждый представляет собой циклическую (С3-С6)алкильную группу или (C1-C5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой); n составляет 20-500; m составляет 2-200; а составляет 0-100; и b составляет 0-100, при условии, что сумма а и b составляет больше чем или равна 1 и не больше чем m; доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляет 0-5% от m; доля группы R5, представляющей собой арил(C1-C8)алкоксигруппу, у которой может быть заместитель, составляет 10-80% от m; и доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11-30% от m,
включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (2):
Figure 00000002
,
где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (C1-C4)ацильную группу; n составляет 20-500; x составляет 0-100; и y составляет 0-100, при условии, что сумма х и y составляет 2-200,
с арил(C1-C8)алкиловым спиртом, который может иметь заместитель, и с соединением на основе карбодиимида в количестве 2⋅(x+y) эквивалентов или более относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и y) в растворителе при 15-30°C в течение 2-48 часов.
2) Способ получения блок-сополимера, как описано выше в пункте 1), где R1 представляет собой метильную группу; R2 представляет собой триметиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу; R4 представляет собой ацетильную группу; n составляет 80-400; m составляет 15-60; а составляет 5-60; и b составляет 5-60.
3) Способ получения блок-сополимера, как описано выше в пункте 1) или 2), где указанное соединение на основе карбодиимида представляет собой диэтилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или его соль с неорганической кислотой.
4) Способ получения блок-сополимера, как описано выше в любом из пунктов 1)-3), где указанное соединение на основе карбодиимида представляет собой диизопропилкарбодиимид.
Полезные эффекты изобретения
Способ получения блок-сополимера согласно настоящему изобретению является таким, что когда температуру реакции строго регулируют в способе получения, описанном в патентном документе 5, и реакцию осуществляют с использованием соединения на основе карбодиимида в количестве 2⋅(х+у) эквивалентов или более относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и у), тогда, вопреки ожиданиям, получают не блоксополимер, описанный в патентном документе 5, а блок-сополимер, описанный в патентном документе 6.
В способе получения блок-сополимера согласно настоящему изобретению можно регулировать скорость введения арил(С1-С8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, в соединение, представленное формулой (2). Причиной этого является то, что указанный арил(С1-С8)алкиловый спирт, который уже был однажды введен, не отделяется при циклизации, как в случае способа получения, описанного в патентном документе 6, и количество свободного арил(С1-С8)алкилового спирта в реакционном растворе не увеличивается. В результате этого можно существенно уменьшить число непрореагировавших карбоксильных групп pAsp в соединении, представленном формулой (2). Поэтому в общепромышленном смысле и в сравнении со способом получения, описанном в патентном документе 6, способ получения блок-сополимера согласно настоящему изобретению представляет собой превосходный производственный способ, в котором получение продукта можно легко регулировать посредством одностадийной реакции.
В результате этого, по сравнению со способом получения блок-сополимера, описанным в патентном документе 6, каждую реакцию и каждый процесс выделения проводят только однократно, что дает возможность сократить производственный период и уменьшить количество используемого растворителя приблизительно до половины того количества, которое используют согласно патентному документу 6.
Описание вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения блок-сополимера, представленного следующей формулой (1) [где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (С1-С4)ацильную группу; R5 представляет собой гидроксильную группу, арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7 (где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличаться один от другого, каждый представляет собой циклическую (С3-С6)алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой); n составляет 20-500; m составляет 2-200; а составляет 0-100; b составляет 0-100, при условии, что сумма а и b составляет больше чем или равна 1 и не больше чем m; доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляет 0%-5% от m, доля группы R5, представляющей собой арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, составляет 10%-80% от m, и доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11%-30% от m], включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (2) [где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (C1-C4)ацильную группу; n составляет 20-500; x составляет 0-100; и y составляет 0-100, при условии, что сумма х и y составляет 2-200; где численные значения являются средними значениями], которое имеет структурный фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) и полиаминокислотный структурный фрагмент, с арил(C1-C8)алкиловым спиртом, который может иметь заместитель, и с соединением на основе карбодиимида в количестве 2⋅(x+y) эквивалентов или более относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и y), в растворителе при 15-30°C (предпочтительно, при 20-30°C) в течение 2-48 часов.
Figure 00000002
Figure 00000001
,
В соединениях, представленных формулами (1) и (2) и применяемых согласно настоящему изобретению, R1 может представлять собой атом водорода или (C1-C5)алкильную группу, но предпочтительной является (C1-C5)алкильная группа. Конкретные примеры (C1-C5)алкильной группы могут включать, но, но, не ограничиваясь ими, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу и н-пентильную группу, но особо предпочтительной является метильная группа.
Конкретные примеры (C1-C5)алкиленовой группы R2 могут включать, но, не ограничиваясь ими, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу и тетраметиленовую группу, причем предпочтительными являются этиленовая группа и триметиленовая группа.
R3 может представлять собой метиленовую группу или этиленовую группу, но предпочтительной является метиленовая группа.
R4 может представлять собой атом водорода или (C1-C4)ацильную группу, причем предпочтительной является (C1-C4)ацильная группа. Конкретные примеры могут включать, но, не ограничиваясь ими, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и бутироильную группу, причем особо предпочтительной является ацетильная группа.
В соединении, представленном формулой (2), n составляет 20-500 (предпочтительно, 80-400). x составляет 0-100 (предпочтительно, 5-60). y составляет 0-100 (предпочтительно, 5-60). Сумма х и у составляет 2-200 (предпочтительно, 10-100 и, особо предпочтительно, 5-60).
В соединении, представленном формулой (1), арил(C1-C8)алкоксигруппа для R5 может представлять собой линейную или разветвленную (C1-C8)алкоксигруппу, с которой связана ароматическая углеводородная группа, такая как фенильная группа или нафтильная группа. Конкретные примеры могут включать, но, не ограничиваясь ими, бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, фенилпропоксигруппу, фенилбутоксигруппу, фенилпентилоксигруппу, фенилгексилоксигруппу, фенилгептилоксигруппу, фенилоктилоксигруппу, нафтилэтоксигруппу, нафтилпропоксигруппу, нафтилбутоксигруппу и нафтилпентилоксигруппу.
Примеры заместителя для арил(C1-C8)алкоксигруппы, которая может иметь заместитель, могут включать, но, не ограничиваясь ими, низшие алкоксигруппы, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора и атом брома; нитрогруппу; и цианогруппу. В настоящее изобретение включены замещенные формы, имеющие число замещений, составляющее от одного до максимально допустимого числа при каждом возможном положении замещения, но предпочтительной является незамещенная форма.
Указанная арил(C1-C8)алкоксигруппа, которая может иметь заместитель, может представлять собой незамещенную фенил(C1-C6)алкоксигруппу. Примеры могут включать, но, не ограничиваясь ими, незамещенную бензилоксигруппу, незамещенную фенетилоксигруппу, незамещенную фенилпропоксигруппу, незамещенную фенилбутоксигруппу, незамещенную фенилпентилоксигруппу и незамещенную фенилгексилоксигруппу. Предпочтительные примеры могут включать, но, не ограничиваясь ими, незамещенную бензилоксигруппу и незамещенную фенилбутоксигруппу.
Конкретные примеры циклической (C3-C6)алкильной группы или (C1-C5)алкильной группы, которая может быть замещена третичной аминогруппой, для R6 и R7 могут включать, но, не ограничиваясь ими, циклопропильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 3-диметиламинопропильную группу и 5-диметиламинопентильную группу. Предпочтительными среди них являются этильная группа, изопропильная группа, циклогексильная группа и 3-диметиламинопропильная группа, и особо предпочтительной является изопропильная группа.
Для соединения, представленного формулой (1), n, предпочтительно, находится в том же диапазоне, что и для соединения формулы (2), и m составляет 2-100 (предпочтительно, 10-100 и, особо предпочтительно, 15-60). Сумма а и b составляет больше, чем или равна 1 и не больше, чем m.
В формуле (1) m означает степень полимеризации аминокислотной структурной единицы полиаминокислотного структурного фрагмента. Полиаминокислотный структурный фрагмент включает разнообразные структурные единицы, где R5 в формуле (1) представляет собой гидроксильную группу, арил(C1-C8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7 и структурную единицу, имеющую структуру циклического имида.
Доля R5 в формуле (1), представляющего собой гидроксильную группу, составляет 0%-5% от m (предпочтительно, 0%-3%). Доля группы R5, представляющей собой арил(C1-C8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, составляет 10%-80% от m (предпочтительно, 20%-80%). Доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11%-30% от m.
Особенно предпочтительно, когда доля R5, представляющего собой гидроксильную группу в соединении, представленном формулой (1), составляет 0% от m. Доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляющая 0% от m, означает, что все карбоксильные группы полиаминокислотного структурного фрагмента соединения, представленного формулой (2), были замещены арил(C1-C8)алкоксигруппой, которая может иметь заместитель, и/или -N(R6)-CO-NHR7. При этом часть значения m, соответствующую гидроксильным группам, можно анализировать высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием анионообменной колонки, и ситуация, при которой рассматриваемое соединение не задерживается в колонке, означает, что эта часть m составляет 0%. Кроме того, согласно настоящему изобретению, часть значения m, соответствующую гидроксильным группам, анализируют потенциометрическим титрованием с основанием, и когда m составляет 0%, тогда часть значения m, соответствующую гидроксильным группам, находят равной 0,1 ммоль/г или менее.
В полиаминокислотном структурном фрагменте соединений, представленных формулой (1) и формулой (2), применяемых согласно настоящему изобретению, соответствующие фрагменты с аминокислотными структурными единицами могут быть связанными случайным образом или они могут быть связанными в блок-форме.
Указанный арил(C1-C8)алкиловый спирт, который может иметь заместитель, который применяют согласно настоящему изобретению, представляет собой спирт, соответствующий указанной выше арил(C1-C8)алкоксигруппе, которая может иметь заместитель,
Для арил(C1-C8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, можно использовать соединения, которые являются коммерчески доступными. Кроме того, можно использовать соединения, получаемые известными способами органического синтеза, и соединения, получаемые с применением известных органических реакций.
Далее будет дано объяснение реакции между соединением, представленным формулой (2), и соединением на основе карбодиимида.
Данную реакцию осуществляют в определенных растворителях, и примеры используемого растворителя могут включать, но, не ограничиваясь ими, полярные растворители (такие как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, тетрагидрофуран и диоксан) и неполярные растворители (такие как бензол, н-гексан и диэтиловый эфир). Дополнительные примеры могут включать воду и ее смешанные растворители, но, не ограничиваясь ими. Количество используемого растворителя обычно составляет приблизительно 1-100-кратное количество по массе в расчете на соединение исходного вещества.
Указанное соединение на основе карбодиимида, используемое в данной реакции, может представлять собой соединение на основе карбодиимида, имеющее циклическую (C3-C6)алкильную группу или (C1-C5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой. Конкретные примеры могут включать, но, не ограничиваясь ими, диэтилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC⋅HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и диизопропилкарбодиимид (DIPCI). Среди этих соединений, предпочтительным соединением на основе карбодиимида является DCC или DIPCI, и особо предпочтительным является DIPCI.
Количество соединения на основе карбодиимида, используемого в данной реакции, составляет 2⋅(x+y) эквивалентов или больше и, более предпочтительно, от 2⋅(x+y) эквивалентов до 5⋅(x+y) эквивалентов относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и y). Когда избыточное количество соединения на основе карбодиимида используют при температуре реакции, составляющей 15-30°C, введение переносимого остатка мочевины в полиаминокислотный структурный фрагмент соединения, представленного формулой (2), и реакцию циклизации можно осуществлять, не вызывая отщепления арил(C1-C8)алкилового спирта, который может иметь заместитель. Соединение на основе карбодиимида можно использовать так, чтобы его общее количество можно было добавлять в начале реакции или это количество можно было подходящим образом добавлять раздельными порциями, вносимыми в ходе протекания реакции. Предпочтительно, реакцию введения арил(С1-С8)алкилового спирта, который может иметь заместитель, реакцию введения переносимого остатка мочевины и реакцию циклизации осуществляют, используя 2⋅(x+y) эквивалентов или более соединения на основе карбодиимида, затем добавляют 0,5⋅(x+y) эквивалентов или более соединения на основе карбодиимида, так чтобы все карбоксильные группы полиаминокислотного структурного фрагмента, представленного формулой (1), могли провзаимодействовать и, таким образом, реакция введения переносимого остатка мочевины и реакция циклизации будут завершены.
Во время реакции между соединением, представленным формулой (2), и соединением на основе карбодиимида могут быть включены вспомогательные вещества, такие как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (HOBt), имид N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (HOBN), 4-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, предпочтительным среди которых является DMAP. Когда используют вспомогательные вещества, их используемое количество составляет приблизительно от 0,1⋅(x+y) эквивалентов до 5⋅(x+y) эквивалентов (предпочтительно, приблизительно от 0,2⋅(x+y) эквивалентов до 2⋅(x+y) эквивалентов) относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и y).
Количество арил(C1-C8)алкилового спирта, используемого в данной реакции, составляет 0,4-1,0 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп соединения, представленного формулой (2). Когда количество используемого арил(C1-C8)алкилового спирта устанавливают соответственно средней степени полимеризации соединения, представленного формулой (2), можно контролировать количество вводимого арил(C1-C8)алкилового спирта.
Температура реакции обычно составляет 15-30°C, но предпочтительно взаимодействие осуществляют при 20-30°C (особо предпочтительно, при 22-27°C). Время реакции составляет 2-48 часов (предпочтительно, 6-36 часов).
Примеры
Далее настоящее изобретение будет описано на конкретных примерах, но настоящее изобретение не должно ограничиваться следующими примерами.
Расчет реакционного отношения 4-фенил-1-бутанола (PhBuOH) в приведенных примерах выполняли следующим образом.
Расчет реакционного отношения 4-фенил-1-бутанола
Если массу всего реакционного раствора перед добавлением DIPCI обозначить как Q1,
общую массу реакционного раствора после добавления DIPCI обозначить как Q2,
значение площади пика, полученного для раствора образца перед добавлением DIPCI (количество отобранного образца: Р1) и определенного ВЭЖХ с обращенной фазой, как описано ниже, обозначить как AS, и
значение площади пика, полученного для раствора образца после добавления DIPCI (количество отобранного образца: Р2) и определенного ВЭЖХ с обращенной фазой, как описано ниже, обозначить как AT, то реакционное отношение выражается следующей формулой (при использовании такого же измерительного сосуда, как и сосуды, используемые для двух растворов образцов):
Реакционное отношение PhBuOH (%)={(1-AT×P1×Q2)/(AS×P2×Q1)}×100
Условия измерений, проводимых анионообменной ВЭЖХ в примерах, были следующими. Следует отметить, что при анионообменной ВЭЖХ, если реактив имеет карбоксильные группы, он удерживается в колонке.
Условия измерений при анионообменной ВЭЖХ
Колонка: TSKgel DEAE-5PW (производства Tosoh Corp.).
Концентрация образца: 5 мг/мл.
Инъецируемый объем: 20 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза:
(A) 20 мМ буферный раствор трис-хлористоводородная кислота (pH 8,0):ацетонитрил=80:20,
(B) 20 мМ буферный раствор трис-хлористоводородная кислота+1M водный раствор хлорида натрия (pH 8,0):ацетонитрил=80:20.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Градиентные условия: B % (минуты): 10(0), 10(5), 100(40), 10(40,1), стоп (50,1).
Детектор: спектрофотометрический детектор ультрафиолетового и видимого света (детектируемая длина волны: 260 нм).
Условия измерений, осуществляемых при использовании ВЭЖХ с обращенной фазой в примерах, были следующими. Кроме того, такими же были условия измерений, используемые для определения реакционного отношения 4-фенил-1-бутанола.
Условия измерений при ВЭЖХ с обращенной фазой
[ВЭЖХ] - метод абсолютной калибровочной кривой -
Колонка: InertsilL ODS-3, 5 мкм (внутренний диаметр 4,6 мм, длина 150 мм).
Инъецируемый объем: 20 мкл.
Температура колонки: 40°C.
Подвижная фаза: 0,1% H3PO4/(H2O:CH3CN=60:40).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Детектор: спектрофотометрический детектор ультрафиолетового и видимого света (детектируемая длина волны: 260 нм).
Пример 1
Получение блок-сополимера 1
ДМФ (1132 мл) добавляли к 65,0 г конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 41,6) (в формуле (2) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 10,4, и y составляет приблизительно 31,2; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-Ac-1), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (19,2 г) и 4-фенил-1-бутанол (15,9 г: 0,106 моль; 0,67 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-1). Часть реагента, прилипшую во время добавления, смывали туда же диметилформамидом (66 мл). После подтверждения того, что соединения растворились, реакционный раствор доводили до 25°С и добавляли DIPCI (39,7 г: 2⋅(x+y) эквивалентов относительно карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-1=83,2 эквивалента), диметилформамидом (60 мл) смывали туда же часть реагента, прилипшую при добавлении, и реакционному раствору давали возможность взаимодействовать в течение 22 часов при 25°C. В этом случае, через 20 часов после начала реакции, реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола становилось постоянным. С другой стороны, согласно анализу, проведенному анионообменной ВЭЖХ, реагенты все еще удерживались в колонке. Через 22 часа после начала реакции добавляли DIPCI (9,92 г: 0,5⋅(x+y) эквивалентов в расчете на карбоксильные группы в PEG-pAsp-Ac-1=20,8 эквивалентов), продолжая проведение реакции. Анионообменной ВЭЖХ проверяли прекращение удерживания реагентов в колонке, и через 26 часов после начала реакции ее останавливали. Реакционный раствор по каплям добавляли к смешанному растворителю из гептана и этилацетата, и смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, полученный при этом осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 76,2 г неочищенных кристаллов.
Полученные неочищенные кристаллы (75,0 г) растворяли в ДМФ (1050 мл) и затем туда же добавляли катионообменную смолу DOWEX 50w8 (248 мл). Кроме того, часть вещества, прилипшую во время добавления, смывали туда же ДМФ (75 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Катионообменную смолу DOWEX 50w8 удаляли фильтрованием, промывая этилацетатом, и затем реакционный раствор, полученный таким образом, добавляли по каплям к смешанному растворителю из гептана и этилацетата. Смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи и осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 73,5 г блок-сополимера 1.
Блок-сополимер 1 (17,60 мг) растворяли в 1 мл ацетонитрила и туда же добавляли 1 мл воды и 2 мл 0,5н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре для гидролиза сложноэфирных связей, и затем смесь нейтрализовали добавлением 1 мл 4%-ного водного раствора фосфорной кислоты. Количество жидкости доводили до 25 мл добавлением 50%-ного гидратированного ацетонитрила. ВЭЖХ с обращенной фазой анализировали количество 4-фенил-1-бутанола, выделенного из полученной жидкости. По данным этого анализа, количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 16,3% (масс./масс.) PEG-pAsp-Ac-1. Реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 82,4%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 55,2% от количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-1.
Полученный блок-сополимер 1 анализировали анионообменной ВЭЖХ в условиях измерений, описанных ниже, не обнаружив каких-либо пиков, которые указывали на удерживание в колонке.
Точно отвешивали навеску блок-сополимера 1 (501,4 мг), к которой добавляли 25 мл этанола для суспендирования сополимера. Затем, чтобы растворить полученную суспензию, к ней добавляли 35 мл воды. Полученный раствор блок-сополимера 1 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) и по следующей формуле рассчитывали число карбоксильных групп, приходящихся на 1 грамм блок-сополимера 1. В результате было обнаружено, что это число карбоксильных групп составило 0,05 ммоль/г. Это означает, что блок-сополимер 1 не имел каких-либо остаточных карбоксильных групп, поскольку, как описано выше, в том случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, число карбоксильных групп не превышает 0,1 ммоль/г.
Число карбоксильных групп на грамм блок-сополимера=[(Титр образца, мл)-(Титр бланка, мл)]×0,1×f/образец (г) (ммоль/г)
Примечание: f - фактор 0,1 моль/л жидкого гидроксида калия
Чтобы проверить количество связывающихся переносимых остатков мочевины в блок-сополимере, в нем измеряли количество диизопропилмочевины. Точно отвешивали навеску блок-сополимера 1 (25,18 мг), к которой добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя объем точно до 1 мл; полученную смесь использовали в качестве раствора образца. Отдельно в сосуде, в который предварительно вносили 5 мл раствора внутреннего стандарта, точно отвешивали изопропилизоцианат и туда же добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя объем точно до 20 мл. Точно отвешивали 2,5 мл полученной жидкости и к ней добавляли раствор внутреннего стандарта, доводя объем точно до 50 мл. Полученный раствор использовали в качестве стандартного. Газовую хроматографию проводили с 1 мкл раствора образца и 1 мкл стандартного раствора в условиях, описанных ниже, определяя отношения QT и QS площади пика изопропилизоцианата относительно площади пика материала внутреннего стандарта, соответственно. Количество диизопропилмочевины (% (масс./масс.)) в блок-сополимере 1 рассчитывали по формуле, представленной ниже. В результате было установлено, что это количество составило 3,5% (масс./масс.).
Количество диизопропилмочевины (%)=(QT/QS)×[(масса изопропилизоцианата (г))/(масса образца (г)]×[(100-содержание воды в образце (%))/100]×1/4×1,695
Раствор внутреннего стандарта: Ацетонитрильный раствор этилацетата (1→2000)
Условия теста:
Детектор: Пламенно-ионизационный детектор.
Колонка: Внутренняя поверхность трубки из плавленого кварца с внутренним диаметром 0,53 мм и длиной 30 м покрыта слоем полиэтиленгликоля для газовой хроматографии толщиной 1,0 мкм.
Температура колонки: 50°C в течение 8 минут и последующее повышение температуры до 200°С со скоростью 25°С в минуту.
Температура в устройстве ввода: Постоянная температура около 270°C.
Температура детектора: Постоянная температура около 250°С.
Газ-носитель: Гелий.
Скорость потока: 3,5 мл/мин.
Отношение деления потока: 1:50.
Диапазон измерения площадей: 10 минут.
Пример 2
Получение блок-сополимера 2
ДМФ (536 мл) добавляли к 30,0 г конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 36,4) (в формуле (2) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 9,1 и y составляет приблизительно 27,3; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-Ac-2), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (8,18 г) и 4-фенил-1-бутанол (7,35 г: 0,049 моль; 0,73 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-2). Часть реагента, прилипшую во время добавления, смывали туда же диметилформамидом (27 мл). После подтверждения того, что соединения растворились, реакционный раствор доводили до 25°С и добавляли DIPCI (16,9 г: 2⋅(x+y) эквивалентов относительно карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-2=72,8 эквивалента). Диметилформамидом (27 мл) смывали туда же часть реагента, прилипшую при добавлении, и реакционному раствору давали возможность взаимодействовать в течение 22 часов при 25°C. В этом случае, через 18 часов после начала реакции, реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола становилось постоянным. С другой стороны, согласно анализу, проведенному анионообменной ВЭЖХ, реагенты все еще удерживались в колонке. Через 22 часа после начала реакции добавляли DIPCI (4,23 г: 0,5⋅(x+y) эквивалентов в расчете на карбоксильные группы в PEG-pAsp-Ac-2=18,2 эквивалентов), продолжая проведение реакции. ВЭЖХ на анионообменной колонке проверяли прекращение удерживания реагентов в колонке, и через 26 часов после начала реакции ее останавливали. Реакционный раствор по каплям добавляли к смешанному растворителю из гептана и этилацетата, и смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, полученный при этом осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 34,3 г неочищенных кристаллов.
Полученные неочищенные кристаллы (33,5 г) растворяли в ДМФ (469 мл) и затем туда же добавляли катионообменную смолу DOWEX 50w8 (111 мл). Кроме того, часть вещества, прилипшую во время добавления, смывали туда же ДМФ (34 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Катионообменную смолу DOWEX 50w8 удаляли фильтрованием, промывая этилацетатом, и затем реакционный раствор, полученный таким образом, добавляли по каплям к смешанному растворителю из гептана и этилацетата. Смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи и осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 32,2 г блок-сополимера 2.
Блок-сополимер 2 гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 15,5% (масс./масс.) PEG-pAsp-Ac-2. Реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 77,3%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 56,4% количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-2.
Блок-сополимер 2 анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, не обнаружив каких-либо пиков, которые указывали на удерживание в колонке.
Раствор блок-сополимера 2 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) способом, аналогично использованному в примере 1, и число карбоксильных групп составило 0,05 ммоль/г. Как описано выше, поскольку число карбоксильных групп, в случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, составляло 0,1 ммоль/г или менее, блок-сополимер 2 не имел каких-либо остаточных карбоксильных групп.
Для блок-сополимера 2, количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 2 рассчитывали по аналогичной методике, как в примере 1, которое составило 3,0% (масс./масс.).
Пример 3
Получение блок-сополимера 3
ДМФ (570 мл) добавляли к 30,0 г конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 46,8) (в формуле (1) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 11,7, и y составляет приблизительно 35,1; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-Ac-3), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (9,68 г) и 4-фенил-1-бутанол (7,29 г: 0,0486 моль; 0,61 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-3) и туда же диметилформамидом (32 мл) смывали часть реагента, прилипшего во время добавления. После подтверждения того, что соединения растворились, реакционный раствор доводили до 25°С и добавляли DIPCI (20,00 г: 2⋅(x+y) эквивалентов относительно карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-3=93,6 эквивалента). Диметилформамидом (32 мл) туда же смывали часть реагента, прилипшего при добавлении, и реакционному раствору давали возможность взаимодействовать в течение 22 часов при 25°C. В этом случае, через 18 часов после начала реакции, реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола становилось постоянным. С другой стороны, согласно анализу, проведенному анионообменной ВЭЖХ, реагенты все еще удерживались в колонке. Через 22 часа после начала реакции добавляли DIPCI (5,0 г: 0,5⋅(x+y) эквивалентов в расчете на карбоксильные группы PEG-pAsp-Ac=23,4 эквивалентов), продолжая проведение реакции. ВЭЖХ на анионообменной колонке проверяли прекращение удерживания реагентов в колонке, и через 29 часов после начала реакции ее останавливали. Реакционный раствор по каплям добавляли к смешанному растворителю из гептана и этилацетата, и смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, полученный при этом осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 35,4 г неочищенных кристаллов.
Полученные неочищенные кристаллы (34,5 г) растворяли в ДМФ (483 мл) и затем туда же добавляли катионообменную смолу DOWEX 50w8 (114 мл). Кроме того, часть вещества, прилипшего во время добавления, смывали туда же ДМФ (34 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Катионообменную смолу DOWEX 50w8 удаляли фильтрованием, промывая этилацетатом, и затем реакционный раствор, полученный таким образом, добавляли по каплям к смешанному растворителю из гептана и этилацетата. Смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 33,1 г блок-сополимера 3.
Блок-сополимер 3 гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 17,2% (масс./масс.) PEG-pAsp-Ac-3. Реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 86,8%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 53,0% количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-3.
Блок-сополимер 3 анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, не обнаружив каких-либо пиков, которые указывали на удерживание в колонке.
Раствор блок-сополимера 3 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) способом, аналогично использованному в примере 1, и число карбоксильных групп составило 0,05 ммоль/г. Как описано выше, поскольку число карбоксильных групп, в случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, составляло 0,1 ммоль/г или менее, блок-сополимер 3 не имел каких-либо остаточных карбоксильных групп.
Для блок-сополимера 3, количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 3 рассчитывали по аналогичной методике, как в примере 1, и количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 3 составило 3,8% (масс./масс.).
Пример 4
Получение блок-сополимера 4
ДМФ (1102 мл) добавляли к 62,0 г конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 41,6) (в формуле (1) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 10,4, и y составляет приблизительно 31,2; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-AC-4), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (18,69 г) и 4-фенил-1-бутанол (15,50 г: 0,103 моль; 0,67 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп of PEG-pAsp-Ac-4), и туда же смывали диметилформамидом (61 мл) часть реагента, прилипшего во время добавления. После подтверждения того, что соединения растворились, реакционный раствор доводили до 25°С и добавляли DIPCI (38,62 г: 2⋅(x+y) эквивалентов относительно карбоксильных групп в PEG-pAsp-Ac-4=83,2 эквивалента). Диметилформамидом (61 мл) туда же смывали часть реагента, прилипшую при добавлении, и реакционному раствору давали возможность взаимодействовать в течение 22 часов при 25°C. В этом случае, через 20 часов после начала реакции, реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола становилось постоянным. С другой стороны, согласно анализу, проведенному анионообменной ВЭЖХ, реагенты все еще удерживались в колонке. Через 22 часа после начала реакции добавляли DIPCI (9,66 г: 0,5⋅(x+y) эквивалентов в расчете на карбоксильные группы в PEG-pAsp-Ac=20,4 эквивалентов), продолжая проведение реакции. ВЭЖХ на анионообменной колонке проверяли прекращение удерживания реагентов в колонке, и через 25 часов после начала реакции ее останавливали. Реакционный раствор по каплям добавляли к смешанному растворителю из гептана и этилацетата, и смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, полученный при этом осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 72,9 г неочищенных кристаллов.
Полученные неочищенные кристаллы (71,5 г) растворяли в ДМФ (1001 мл) и затем туда же добавляли катионообменную смолу DOWEX 50w8 (236 мл). Кроме того, часть вещества, прилипшую во время добавления, смывали туда же диметилформамидом (72 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Катионообменную смолу DOWEX 50w8 удаляли фильтрованием, промывая этилацетатом, и затем реакционный раствор, полученный таким образом, добавляли по каплям к смешанному растворителю из гептана и этилацетата. Смесь перемешивали. Смесь оставляли стоять в течение ночи, осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 69,7 г блок-сополимера 4.
Блок-сополимер 4 гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 16,6% (масс./масс.) PEG-pAsp-Ac-4. Поэтому реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 81,4%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 54,5% количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-4.
Блок-сополимер 4 анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, не обнаружив каких-либо пиков, которые указывали на удерживание в колонке.
Раствор блок-сополимера 4 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) способом, аналогично использованному в примере 1, и число карбоксильных групп составило 0,05 ммоль/г. Как описано выше, поскольку число карбоксильных групп, в случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, составляло 0,1 ммоль/г или менее, блок-сополимер 3 не имел каких-либо остаточных карбоксильных групп.
Для блок-сополимера 4, количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 4 рассчитывали по аналогичной методике, как в примере 1, и количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 4 составило 3,3% (масс./масс.).
Сравнительный пример 1 (Получение согласно способу получения, описанному в примерах патентного документа 5)
Получение блок-сополимера 5
ДМФ (70 мл) добавляли к 3,50 г конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 43,2) (в формуле (2) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 10,8, и y составляет приблизительно 32,4; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-Ac-5), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (0,87 г), 4-фенил-1-бутанол (1,34 г: 0,0089 моль; 1,00 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп PEG-pAsp-AC-5) и DIPCI (1,12 г: 1 эквивалент относительно 1 моля карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-5), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 26 часов при 35°C. Реакционный раствор добавляли по каплям к смешанному растворителю из диизопропилового простого эфира и этанола, осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 3,70 г неочищенных кристаллов. Полученные неочищенные кристаллы растворяли в 50%-ном водном растворе ацетонитрила и затем раствор пропускали через катионообменную смолу DOWEX 50wS (40 мл), промывая 50%-ным ацетонитрилом. Элюат концентрировали при пониженном давлении и затем сушили вымораживанием и таким образом получали 3,72 г блок-сополимера 5.
Блок-сополимер гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 15,5% (масс./масс.) соединения формулы (2). Реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 49,0%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 49,0% количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-5.
Блок-сополимер 5 анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, и детектировали пик со временем удерживания 14,3 минуты.
Блок-сополимер 5 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) способом, аналогично использованному в примере 1, и в результате расчета число карбоксильных групп составило 0,23 ммоль/г. Как описано выше, хотя число карбоксильных групп, в случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, составляло 0,1 ммоль/г или менее, следует понимать, что блок-сополимер 5 имеет остаточные карбоксильные группы.
Для блок-сополимера 5, количество диизопропилмочевины в блок-сополимере 5 рассчитывали по аналогичной методике, как в примере 1, и количество диизопропилмочевины составило 2,3% (масс./масс.).
Сравнительный пример 2 (Получение согласно способу получения, описанному в примерах патентного документа 6)
Получение блок-сополимера 6
ДМФ (13,0 л) добавляли к 1,73 кг конъюгата PEG (средняя молекулярная масса: 12000) с ацетилированной pAsp (полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации: 41,0) (в формуле (2) R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n составляет приблизительно 272, x составляет приблизительно 10,3, и y составляет приблизительно 30,8; далее в настоящем описании используется аббревиатура PEG-pAsp-Ac-6), полученного способом, описанным в патентном документе 2; соединение растворяли при 35°C и туда же добавляли DMAP (412 г, включая количество, смытое при ополаскивании 8,7 л ДМФ) и 4-фенил-1-бутанол (443 г: 2,95 моль; 0,70 молярных эквивалентов относительно 1 моля карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-6, включая количество, смытое при ополаскивании 2,2 л ДМФ) и реакционный раствор охлаждали до 22,5°C. Туда же добавляли DIPCI (532 г: 1 эквивалент относительно 1 моля карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-6, включая количество, смытое при ополаскивании 2,2 л ДМФ), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 22 часов при 22,5°C. В реакционный раствор добавляли этилацетат и гептан, перемешивали, осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 2,08 кг неочищенных кристаллов.
Полученные неочищенные кристаллы гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 17,0% (масс./масс.) соединения формулы (2). Реакционное отношение сложноэфирных связей 4-фенил-1-бутанола составило 77,0%, и отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 53,9% количества карбоксильных групп PEG-pAsp-Ac-6.
Неочищенные кристаллы анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, и детектировали пик со временем удерживания 16,9 минуты.
К неочищенным кристаллам (1,94 кг), полученным как описано выше, добавляли 14,6 л ДМФ, для растворения кристаллов при 31°С, и туда же добавляли DMAP (307 г, включая количество, смытое при ополаскивании 9,7 л ДМФ) и DIPCI (491 г: 1 эквивалент в расчете на карбоксильные группы в PEG-pAsp-Ac, включая количество, смытое при ополаскивании 4,9 л ДМФ), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 20 часов при 31°С. В реакционный раствор добавляли этилацетат и гептан, перемешивали, осадок, полученный таким образом, собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 1,85 кг неочищенных кристаллов. 1,83 кг этих неочищенных кристаллов растворяли в ДМФ (22,0 л) и затем в раствор добавляли катионообменную смолу DOWEX 50w8 (6,0 л). Часть реагента, прилипшую во время добавления, смывали ДМФ (5,5 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа. Катионообменную смолу DOWEX 50w8 удаляли фильтрованием, промывая этилацетатом (69 л), и затем в реакционный раствор, полученный таким образом, добавляли этилацетат и гептан. Смесь перемешивали. Полученный таким образом осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Получали 1,79 кг блок-сополимера 6.
Блок-сополимер 6 гидролизовали способом, аналогично использованному в примере 1, и анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой. Количество сложноэфирно связанного 4-фенил-1-бутанола составило 15,8% (масс./масс.) соединения формулы (2). После реакции второй стадии отношение введения 4-фенил-1-бутанола составило 50%.
Блок-сополимер 6 анализировали анионообменной ВЭЖХ в таких же условиях, как в примере 1, не обнаружив каких-либо пиков, которые указывали на удерживание в колонке.
Блок-сополимер 6 титровали (по методике потенциометрического титрования) жидким гидроксидом калия (0,1 моль/л) способом, аналогично использованному в примере 1, и число карбоксильных групп составило 0,04 ммоль/г. Как описано выше, поскольку число карбоксильных групп, в случае, когда доля карбоксильных групп составляет 0%, составляло 0,1 ммоль/г или менее, следует понимать, что блок-сополимер 6 не имеет остаточных карбоксильных групп.
Для блок-сополимера 6, количество диизопропилмочевины рассчитывали по аналогичной методике, как в примере 1, и количество диизопропилмочевины составило 3,6% (масс./масс.).
Результаты для блок-сополимеров, полученных в примерах 1-4 и в сравнительных примерах 1 и 2, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Средняя степень полимеризации PEG-pAsp-Ac 4-Фенил-1-бутанол (молярные эквиваленты) Содержание 4-фенил-1-бутанола Время удерживания при анионообменной ВЭЖХ (минуты) Число остаточных карбоксильных групп (ммоль/г) Количество диизопропилмочевины (%)
Пример 1 41,6 0,67 16,3 Необнаруженный 0,05 3,5
Пример 2 36,4 0,73 15,5 Необнаруженный 0,05 3,0
Пример 3 46,8 0,61 17,2 Необнаруженный 0,05 3,8
Пример 4 41,6 0,67 16,6 Необнаруженный 0,05 3,3
Сравнительный пример 1 43,2 1,00 15,5 14,3 0,23 2,3
Сравнительный пример 2 41,0 0,70 15,8 Необнаруженный 0,04 3,6
Примечание: термин «необнаруженный» при анионообменной ВЭЖХ означает, что удерживаемый пик не обнаружен.
Как показано в таблице 1, все блок-сополимеры продемонстрировали сходное содержание 4-фенил-1-бутанола. С другой стороны, блок-сополимеры 1, 2, 3, 4 и 6 не удерживались в колонке при анализе анионообменной ВЭЖХ и демонстрировали почти одинаковое число остаточных карбоксильных групп. Эти результаты означают, что указанные блок-сополимеры по существу не имеют карбоксильных групп. В отношении количества диизопропилмочевины, только блок-сополимер 5 имеет более низкое ее содержание. На основании приведенных выше результатов было обнаружено, что блок-сополимеры согласно настоящему изобретению отличались от блок-сополимера, описанного в патентном документе 5, и были такими же, как блок-сополимер 6, описанный в патентном документе 6.
В способе получения блок-сополимера, описанном в сравнительном примере 2, во-первых, поскольку отношение введения регулировали, вводя 4-фенил-1-бутанол в количестве, превышающем желаемое содержание 4-фенил-1-бутанола, и уменьшая количество 4-фенил-1-бутанола посредством реакции второй стадии, можно осуществлять контроль за двумя разными реакциями. Кроме того, в реакции второй стадии, поскольку необходимо регулирование остаточных карбоксильных групп в pAsp, осложняется контроль над продукцией и практически затруднен. С другой стороны, в настоящем изобретении содержание 4-фенил-1-бутанола можно контролировать, получая блок-сополимер в одну реакцию. Поэтому, как можно видеть, способ получения согласно настоящему изобретению является превосходным промышленным способом получения с облегченным техническим контролем продукта по сравнению со способом получения, описанным в патентном документе 6.

Claims (11)

1. Способ получения блок-сополимера, представленного следующей формулой (1):
Figure 00000003
,
где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (С1-С4)ацильную группу; R5 представляет собой гидроксильную группу, арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7⋅(где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или отличаться один от другого, каждый представляет собой циклическую (С3-С6)алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой); n составляет 20-500; m составляет 2-200; а составляет 0-100; b составляет 0-100, при условии, что сумма а и b составляет больше чем или равна 1 и не больше чем m; доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляет 0-5% от m; доля группы R5, представляющей собой арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, составляет 10-80% от m; и доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11-30% от m,
включающий взаимодействие соединения, представленного следующей формулой (2):
Figure 00000004
,
где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (С1-С4)ацильную группу; n составляет 20-500; х составляет 0-100; и у составляет 0-100, при условии, что сумма х и у составляет 2-200,
с арил(С1-С8)алкиловым спиртом, который может иметь заместитель, и с соединением на основе карбодиимида в количестве 2⋅(х+у) эквивалентов или более относительно количества карбоксильных групп в соединении формулы (2) (сумма х и у) в растворителе при 15-30°С в течение 2-48 часов,
где способ проводят в одном реакторе.
2. Способ получения блок-сополимера по п. 1, где R1 представляет собой метильную группу; R2 представляет собой триметиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую группу; R4 представляет собой ацетильную группу; n составляет 80-400; m составляет 15-60; а составляет 5-60; и b составляет 5-60.
3. Способ получения блок-сополимера по п. 1 или 2, где указанное соединение на основе карбодиимида представляет собой диэтилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, или его соль с неорганической кислотой.
4. Способ получения блок-сополимера по п. 1 или 2, где указанное соединение на основе карбодиимида представляет собой диизопропилкарбодиимид.
RU2014114264A 2011-09-11 2012-08-31 Способ получения блок-сополимера RU2623426C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-197760 2011-09-11
JP2011197760 2011-09-11
PCT/JP2012/072160 WO2013035641A1 (ja) 2011-09-11 2012-08-31 ブロック共重合体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014114264A RU2014114264A (ru) 2015-10-20
RU2623426C2 true RU2623426C2 (ru) 2017-06-26

Family

ID=47832088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014114264A RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2012-08-31 Способ получения блок-сополимера

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9346923B2 (ru)
EP (1) EP2754682B1 (ru)
JP (1) JP5711378B2 (ru)
KR (1) KR101849142B1 (ru)
CN (1) CN103874722B (ru)
AU (1) AU2012305405B2 (ru)
BR (1) BR112014005452B1 (ru)
CA (1) CA2847114C (ru)
ES (1) ES2635117T3 (ru)
PT (1) PT2754682T (ru)
RU (1) RU2623426C2 (ru)
TW (1) TWI544012B (ru)
WO (1) WO2013035641A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023119B (zh) 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
JP5349318B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) * 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
JP5856069B2 (ja) 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US11913065B2 (en) * 2012-09-04 2024-02-27 Guardent Health, Inc. Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation
US10876152B2 (en) 2012-09-04 2020-12-29 Guardant Health, Inc. Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation
JP6797116B2 (ja) 2015-06-24 2020-12-09 日本化薬株式会社 新規白金（ｉｖ）錯体
BR112018003530A2 (pt) * 2015-09-14 2018-09-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha conjugado de polímero de complexo de platina hexacoordenado
KR20180099734A (ko) * 2015-12-22 2018-09-05 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1604687A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer
EP1792927A1 (en) * 2004-09-22 2007-06-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
US20100234537A1 (en) * 2006-03-28 2010-09-16 Masayuki Kitagawa Polymer conjugate of taxane

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1467587A (en) 1974-07-11 1977-03-16 Nestle Sa Preparation of an asparagine or a glutamine
GB8500209D0 (en) 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
JPS6296088A (ja) 1985-10-22 1987-05-02 Kanebo Ltd 抗腫瘍性物質の製法
US4734512A (en) 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
CH667874A5 (fr) 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
JPS6310789A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6323884A (ja) 1986-07-17 1988-02-01 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6461423A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
JPS6461422A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
US5182203A (en) 1989-03-29 1993-01-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition
JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JP3310000B2 (ja) 1990-11-07 2002-07-29 靖久 桜井 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
WO1993024476A1 (en) 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5614549A (en) 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JP3270592B2 (ja) 1992-10-26 2002-04-02 日本化薬株式会社 ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JPH06206830A (ja) 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5985548A (en) 1993-02-04 1999-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Amplification of assay reporters by nucleic acid replication
DE4307114A1 (de) 1993-03-06 1994-09-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung
JP2894923B2 (ja) 1993-05-27 1999-05-24 日立造船株式会社 ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JPH0848766A (ja) 1994-05-30 1996-02-20 Mitsui Toatsu Chem Inc 重合体及びその製造方法
US5571889A (en) 1994-05-30 1996-11-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same
US5552517A (en) 1995-03-03 1996-09-03 Monsanto Company Production of polysuccinimide in an organic medium
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
NZ332234A (en) 1996-03-12 2000-06-23 Pg Txl Company Lp Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer
JP4420472B2 (ja) 1996-04-15 2010-02-24 旭化成株式会社 薬物複合体
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
WO1998002426A1 (fr) 1996-07-15 1998-01-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane et medicaments les contenant
CA2264140A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Transgene S.A. Cationic lipid-nucleic acid complexes
GB9625895D0 (en) 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
EP0879604B1 (de) 1997-05-09 2003-04-09 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Konjugat, umfassend einen Folsäureantagonisten und einen Träger
JP4465109B2 (ja) 1997-12-17 2010-05-19 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ
US6824766B2 (en) 1998-04-17 2004-11-30 Enzon, Inc. Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JPH11335267A (ja) 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
IN191203B (ru) 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US20010041189A1 (en) 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6623730B1 (en) 1999-09-14 2003-09-23 Tepha, Inc. Therapeutic uses of polymers and oligomers comprising gamma-hydroxybutyrate
US6376470B1 (en) 1999-09-23 2002-04-23 Enzon, Inc. Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives
HUP0203123A3 (en) 1999-10-12 2004-12-28 Cell Therapeutics Inc Seattle Process for preparation of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20030054977A1 (en) 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
JP3523821B2 (ja) 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
WO2001064198A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
AU2001247513A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020161062A1 (en) 2001-11-06 2002-10-31 Biermann Paul J. Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure
WO2001092584A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
JP2002069184A (ja) 2000-06-12 2002-03-08 Mitsui Chemicals Inc 重合体及びその製造方法
AU2001296215A1 (en) 2000-07-17 2002-01-30 Oxi-Gene, Inc. Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7585834B2 (en) 2001-02-16 2009-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transporters comprising spaced arginine moieties
DK1362053T3 (da) 2001-02-20 2008-03-10 Enzon Inc Terminalt forgrenede polymere linkere og polymere konjugater indeholdende disse
US20020161052A1 (en) 2001-02-20 2002-10-31 Choe Yun Hwang Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JP4462928B2 (ja) 2001-06-20 2010-05-12 日本化薬株式会社 不純物含有量の低減したブロック共重合体、高分子担体及び高分子医薬製剤並びにその製造方法
US6919324B2 (en) 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
DE60222804T2 (de) 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
ES2339934T3 (es) 2002-03-01 2010-05-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Conjugados de agentes citotoxicos y peptidos biologicamente activos.
CN100475269C (zh) 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
RS84904A (en) 2002-03-26 2006-12-15 Bany Pharmaceutical Co.Ltd. Combined use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other antitumor agent
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
JP2003342167A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP4270485B2 (ja) 2002-05-28 2009-06-03 第一三共株式会社 タキサン類の還元方法
JP2004010479A (ja) 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
CN1309763C (zh) 2002-10-31 2007-04-11 日本化药株式会社 喜树碱的高分子衍生物
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
US7169892B2 (en) 2003-01-10 2007-01-30 Astellas Pharma Inc. Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems
ES2393483T3 (es) 2003-02-11 2012-12-21 Vernalis (R&D) Limited Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteínas de choque térmico
US20060233883A1 (en) 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release
GB0309637D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
EP1666064A4 (en) 2003-08-22 2008-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEANS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO IMMUNOGLOBULIN GEN TRANSLATION
EP1680073B1 (en) 2003-10-21 2013-01-02 IGF Oncology, LLC Compounds and method for treating cancer
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
US7176185B2 (en) 2003-11-25 2007-02-13 Tsrl, Inc. Short peptide carrier system for cellular delivery of agent
EP2497785B1 (en) 2004-01-07 2018-09-12 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
CA2588109A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Hyperion Catalysis International, Inc. Methods for preparing catalysts supported on carbon nanotube networks
CN101072759B (zh) 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的三唑化合物
US8399464B2 (en) 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
EP1857446B1 (en) 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
CA2600085A1 (en) 2005-03-09 2006-09-14 Toray Industries, Inc. Microparticle and pharmaceutical preparation
JP2008137894A (ja) 2005-03-22 2008-06-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なアセチレン誘導体
JPWO2006115293A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 国立大学法人 東京大学 ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法
RU2404980C2 (ru) 2005-05-11 2010-11-27 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Полимерное производное антиметаболита цитидина
JPWO2006120915A1 (ja) 2005-05-12 2008-12-18 ニプロ株式会社 循環障害改善剤
US20080280937A1 (en) 2005-08-19 2008-11-13 Christopher Paul Leamon Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives
CN1800238A (zh) 2005-12-05 2006-07-12 中国科学院长春应用化学研究所 有生物功能的脂肪族聚酯—聚氨基酸共聚物及合成方法
JP2007182407A (ja) 2006-01-10 2007-07-19 Medgel Corp 徐放性ハイドロゲル製剤
JP2007191643A (ja) 2006-01-20 2007-08-02 Mitsui Chemicals Inc 生体への定着性が付与されたポリアミノ酸誘導体
KR20090009241A (ko) 2006-05-18 2009-01-22 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 포도필로톡신류의 고분자 결합체
AU2007274402A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of combretastatin
US20090239782A1 (en) 2006-10-03 2009-09-24 Masaharu Nakamura High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
EP2080779B1 (en) 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
JP5349318B2 (ja) 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
CA2724821A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Nanocarrier Co., Ltd. Polymer derivative of docetaxel, method of preparing the same and uses thereof
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
JP5856069B2 (ja) 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1604687A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer
EP1792927A1 (en) * 2004-09-22 2007-06-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
US20100234537A1 (en) * 2006-03-28 2010-09-16 Masayuki Kitagawa Polymer conjugate of taxane

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014114264A (ru) 2015-10-20
CA2847114C (en) 2018-08-21
EP2754682B1 (en) 2017-06-07
US9346923B2 (en) 2016-05-24
TW201319129A (zh) 2013-05-16
PT2754682T (pt) 2017-08-29
EP2754682A1 (en) 2014-07-16
BR112014005452A2 (pt) 2017-03-21
TWI544012B (zh) 2016-08-01
CN103874722B (zh) 2016-06-29
JP5711378B2 (ja) 2015-04-30
JPWO2013035641A1 (ja) 2015-03-23
AU2012305405B2 (en) 2016-01-14
KR20140068954A (ko) 2014-06-09
US20140288244A1 (en) 2014-09-25
ES2635117T3 (es) 2017-10-02
BR112014005452B1 (pt) 2021-03-16
AU2012305405A1 (en) 2014-05-01
EP2754682A4 (en) 2015-04-08
CN103874722A (zh) 2014-06-18
KR101849142B1 (ko) 2018-04-16
CA2847114A1 (en) 2013-03-14
WO2013035641A1 (ja) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2623426C2 (ru) Способ получения блок-сополимера
AU2009308665B2 (en) Compositions containing delta-9-THC-amino acid esters and process of preparation
JP5369137B2 (ja) 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
RU2282641C2 (ru) Блок-сополимер с пониженным содержанием примесей, полимерный носитель, фармацевтические препараты в полимерной форме и способы их получения
JP2022542222A (ja) 抗体薬物複合体、その中間体、製造方法及び使用
AU2007302270B2 (en) Formulations comprising cyclic compounds
HU211291A9 (en) Polymer-bound paclitaxel derivatives
CA3068318A1 (en) Branched multi-functional macromonomers and related polymers and uses thereof
KR20090009241A (ko) 포도필로톡신류의 고분자 결합체
JP3390965B2 (ja) 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物
CN103467590B (zh) 生物偶联体、制备其的嘌呤类化合物、合成方法、药用制剂以及其在免疫调节中的应用
WO2012165356A1 (ja) 感温性ポリアミノ酸またはその塩
JP2014114395A (ja) 温度感応性材料及びその用途
WO2008048079A1 (en) Long acting formulation of biopharmaceutical
US8247493B2 (en) Long acting formulation of biopharmaceutical
RU2800137C1 (ru) Конъюгат антитело-лекарственное средство, промежуточное соединение для его получения, способ его получения и его применение
CN116813698A (zh) 奈玛特韦衍生物及其药物组合物
Pedone et al. Synthesis of two photolabile poly (ethylene glycol) derivatives for protein conjugation
KR20060022707A (ko) 디시알로운데카 당사슬 아스파라긴―지방산 아미드, 이것을포함하는 의약
US20180312537A1 (en) Method of modifying a peptide
CN116621927A (zh) 带有伊喜替康和C-lock定点偶联基团的抗体偶联中间体、偶联方法及抗体偶联药物
CZ2006538A3 (cs) Nosice léciv na bázi modifikovaných poly(ethylenglykolu) a jejich pH-senzitivní konjugáty