KR20140068954A - 블록 공중합체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

<과제> 화학식(2)로 표시되는 화합물로부터 화학식(1)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 도입량 및 pAsp(폴리아스파라긴산)의 잔존 카르복실기의 양의 제어를 행하는 방법의 제공.
<해결수단> 화학식(2)로 표시되는 화합물에, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올과, 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물을 용매 중, 15~30℃에서 2~48시간 반응시키는 것에 의해 화학식(1)로 표시되는 화합물을 얻는 제조방법.

Description

블록 공중합체의 제조방법{METHOD FOR MANUFACTURING BLOCK COPOLYMER}
본 발명은, 블록 공중합체와 그것을 사용한 약물을 포함하는 미셀 조제물, 또한 상기 미셀 조제물을 유효성분으로 하는 항암제에 있어서의 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
약물, 특히 항암제는 물에 거의 용해되지 않는 소수성 화합물이 많다. 이와 같은 약물을 사용하여 소망하는 치료 효과를 얻기 위해서는, 통상, 약물을 가용화하여 환자에게 투여한다. 따라서, 난수용성 약물, 특히 난수용성 항암제의 가용화는, 경구용 또는 비경구용 제제, 특히 정맥내 투여용 제제에 있어서 중요하다.
난수용성 항암제를 가용화시키는 방법의 하나로서 계면활성제를 첨가하는 방법이 있다. 예컨대, 파클리탁셀을 가용화하기 위한 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(크레모포어)의 사용이 알려져 있다. 또, 다른 방법으로서, 미셀을 형성하는 블록 공중합체를 약물 담체로서 사용하는 방법이 특허문헌 1, 특허문헌 2 또는 특허문헌 3 등에 기재되어 있다. 특허문헌 4, 특허문헌 5 및 특허문헌 6에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 구조부분과 폴리아미노산 구조부분을 갖는 블록 공중합체를 약물 담체로서 사용하는 파클리탁셀 봉입 미셀(paclitaxel-encapsulated micelles)이 기재되어 있다.
특허문헌 5에는, 특허문헌 4에서 사용되고 있는 미셀을 형성하는 블록 공중합체의 폴리아미노산 구조부분의 구조를 변환하는 것에 의해, 우세하게 항종양 효과가 높은 파클리탁셀 봉입 미셀을 얻을 수 있는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 6에는, 특허문헌 5와는 상이한 제조법에 의해 미셀을 형성하는 블록 공중합체의 폴리아미노산 구조부분의 구조 중의 잔존 카르복시산 구조가 감소되고, 특허문헌 5에 기재된 파클리탁셀 봉입 미셀에 비교하여 독성이 저하한 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1: 특개평 6-107565호 공보 특허문헌 2: 특개평 6-206815호 공보 특허문헌 3: 특개평 11-335267호 공보 특허문헌 4: 특개평 2001-226294호 공보 특허문헌 5: 국제공개 제2004/082718호 특허문헌 6: 국제공개 제2006/033296호
특허문헌 6에 기재된 블록 공중합체의 제조방법은, 먼저 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조된 PEG-pAsp(폴리아스파라긴산)-Ac에 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올을 도입하고, 생성물을 단리한다. 그 후, pAsp의 우레아 전이체의 도입과 고리화 반응을 행하여, pAsp의 잔존 카르복실기를 낮추고 있다. 그러나, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올은, 이 2단계째의 가온반응에 의해 일부 탈리되어 버린다. 이 때문에, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 도입량의 조절은 1단계째와 2단계째의 양쪽에서 행할 필요가 있었다. 그 때문에, pAsp의 잔존 카르복실기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 도입량의 조절은 지금까지 곤란하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 특허문헌 5에 기재된 블록 공중합체의 제조방법에 있어서, 특정의 한정된 반응조건을 적용하는 것에 의해, 특허문헌 6에 기재된 블록 공중합체의 원포트(one pot)에 의한 제조방법을 발견하였다. 또한, 제조에 있어서의 상기 곤란함도 해결하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
1) 하기 화학식(2)
Figure pct00001
[식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타낸다. n은 20~500, x는 0~100, y는 0~100를 나타낸다. 단, x와 y의 합은 2~200임.]
로 표시되는 화합물을, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올 및 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물과 용매 중 15~30℃에서 2~48시간 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(1)
Figure pct00002
[식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타내고, R5는 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타낸다(여기서, R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3~C6) 환상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1~C5) 알킬기를 나타낸다). n은 20~500, m은 2~200, a는 0~100, b는 0~100를 나타낸다. 단, a와 b의 합은 1 이상이고 또 m보다 크지 않은 것으로 한다. R5가 수산기인 비율이 m의 0~5%이고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기인 비율이 m의 10~80%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11~30%임]
로 표시되는 블록 공중합체의 제조방법이다.
2) R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, n이 80~400, m은 15~60, a는 5~60, b는 5~60인 상기 1)에 기재된 블록 공중합체의 제조방법이다.
3) 카르보디이미드계 화합물이, 디에틸 카르보디이미드, 디이소프로필 카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 또는 그의 무기산염인 상기 1) 또는 2)에 기재된 블록 공중합체의 제조방법이다.
4) 카르보디이미드계 화합물이 디이소프로필 카르보디이미드인 상기 1)~3)의 어느 하나에 기재된 블록 공중합체의 제조방법이다.
본 발명의 블록 공중합체의 제조방법은, 특허문헌 5 기재의 제조방법에 있어서 반응온도를 엄밀하게 제어하고, 또 카르보디이미드계 화합물을, 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상 사용하여 반응을 행하면, 예상에 반하여, 특허문헌 5에 기재된 블록 공중합체가 아니라, 특허문헌 6에 기재된 블록 공중합체를 얻을 수 있는 것이다.
본 발명의 블록 공중합체의 제조방법은, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 화학식(2)로 표시되는 화합물로의 도입율이 조절될 수 있다. 이것은 일단 도입된 아릴(C1~C8) 알킬알코올이 특허문헌 6에 기재된 제조방법과 같이 고리화로 이탈되지 않고, 반응액 중의 프리 아릴(C1~C8) 알킬알코올이 증가하지 않는 것에 의한다. 이 결과, 화학식(2)로 표시되는 화합물의 pAsp의 미반응 카르복실기 수를 확실하게 낮출 수 있다. 따라서 특허문헌 6에 기재된 제조법과 비교하여, 본 발명의 블록 공중합체의 제조방법은 1단계의 반응으로 용이하게 생성물 의 제조를 콘트롤할 수 있는 공업적으로 우수한 제조방법이다.
그 결과, 특허문헌 6 기재의 블록 공중합체의 제조방법과 비교하여, 반응 및단리회수가 1회로 되어, 제조기간이 단축될 수 있고, 또한 사용하는 용매량을 약 절반으로 저감할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 발명은, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 구조부분과 폴리아미노산 구조부분을 갖는 하기 화학식(2)[식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타낸다. n은 20~500, x는 0~100, y는 0~100를 나타낸다. 단, x와 y의 합은 2~200이다. 각 수치는 평균치이다.]로 표시되는 화합물을, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올, 및 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물과 용매 중에서 15~30℃, 바람직하게는 20~30℃에서 2~48시간 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(1) [식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타내고, R5는 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7를 나타낸다(여기서, R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3~C6) 환상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1~C5) 알킬기를 나타냄). n은 20~500, m은 2~200, a는 0~100, b는 0~100를 나타낸다. 단, a와 b의 합은 1 이상이고 또 m보다 크지 않은 것으로 한다. R5가 수산기인 비율이 m의 0~5%이고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기인 비율이 m의 10~80%이고,-N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11~30%임]로 표시되는 블록 공중합체의 제조방법이다.
Figure pct00003
본 발명에 사용되는 상기 화학식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, R1로서는, 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 들 수 있지만, (C1~C5) 알킬기가 바람직하다. (C1~C5) 알킬기로서는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, ｓ-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기 등을 들 수 있지만, 특히 메틸기가 바람직하다.
R2의 (C1~C5) 알킬렌기로서는, 구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있고, 에틸렌기, 트리메틸렌기가 바람직하다.
R3으로서는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 들 수 있고, 메틸렌기가 바람직하다.
R4로서는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 들 수 있고, (C1~C4) 아실기가 바람직하고, 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등을 들 수 있고, 아세틸기가 특히 바람직하다.
상기 화학식(2)로 표시되는 화합물에 있어서, n은 20~500, 바람직하게는 80~400, x는 0~100, 바람직하게는 5~60, y는 0~100, 바람직하게는 5~60, x와 y의 합은 2~200, 바람직하게는 10~100, 특히 바람직하게는 5~60이다.
상기 화학식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R5에 있어서의 아릴(C1~C8) 알콕시기로서는, 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소기가 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 (C1~C8) 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는 예컨대, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 페닐프로폭시기, 페닐부톡시기, 페닐펜틸옥시기, 페닐헥실옥시기, 페닐헵틸옥시기, 페닐옥틸옥시기, 나프틸에톡시기, 나프틸프로폭시기, 나프틸부톡시기, 나프틸펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기에 있어서의 치환기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 저급 알콕시기, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 등을 들 수 있다. 상기 치환기의 치환수가 1~치환가능한 최대수까지의, 또 치환가능한 모든 위치의 치환체가 본 발명에 포함되지만, 무치환이 바람직하다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기로서는, 무치환 페닐(C1~C6) 알콕시기를 들 수 있다. 예컨대, 무치환 벤질옥시기, 무치환 페네틸옥시기, 무치환 페닐프로폭시기, 무치환 페닐부톡시기, 무치환 페닐펜틸옥시기, 무치환페닐헥실옥시기 등이다. 바람직하게는 무치환 벤질옥시기, 무치환 페닐부톡시기이다.
R6 및 R7에 있어서의 (C3~C6) 환상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1~C5) 알킬기로서 구체적으로는, 예컨대, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 3-디메틸아미노프로필기, 5-디메틸아미노펜틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 에틸기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 3-디메틸아미노프로필기가 바람직하고, 특히 이소프로필기가 바람직하다.
상기 화학식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, n은 상기 화학식(2)와 동일한 범위가 바람직하고, m은 2~100, 바람직하게는 10~100, 특히 바람직하게는 15~60이다. a와 b의 합은 1 이상이고 또 m보다 크지 않다.
상기 화학식(1)에 있어서 m은 폴리아미노산 구조부분의 아미노산 구조 단위의 중합수를 의미한다. 폴리아미노산 구조부분에는 상기 화학식(1)의 R5가 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7인 각 구조 단위와 환상 이미드 구조로 되는 구조 단위가 포함된다.
상기 화학식(1)의 R5가 수산기인 비율은 m의 0~5%, 바람직하게는 0~3%이다. 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기인 비율은 m의 10~80%, 바람직하게는 20~80%이다. -N(R6)-CO-NHR7인 비율은 m의 11~30%이다.
상기 화학식(1)로 표시되는 화합물의 R5가 수산기인 비율이 m의 0%인 것이 특히 바람직하다. 수산기의 비율이 m의 0%인 것은, 화학식(2)로 표시되는 화합물의 폴리아미노산 구조부분의 카르복실기가 모두 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기 및/또는 -N(R6)-CO-NHR7로 치환되어 있는 것을 의미한다. m의 수산기의 비율은 음이온 교환 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석이 가능하고, 컬럼에 유지되지 않은 경우는 m이 0%인 것을 나타낸다. 또, 본 발명에서는, m의 수산기의 비율은 염기에 의한 전위차 적정법으로 분석하며, m이 0%인 경우, 0.1 mmol/g 이하인 것으로 표시된다.
본 발명에 사용되는 상기 화학식(1) 및 화학식(2)로 표시되는 화합물의 폴리아미노산 구조부분에 있어서, 각각의 아미노산 구조 단위 부분은 랜덤으로 결합되어 있어도 블록상으로 결합되어 있어도 좋다.
본 발명에 사용되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올 이라는 것은, 상기 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기에 대응하는 알코올이다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올은, 시판되고 있는 화합물을 사용하여도 좋다. 또, 공지의 유기 합성법에 의해 제조되는 화합물, 공지의 유기 반응을 적용하여 제조되는 화합물을 사용할 수 있다.
이어서, 상기 화학식(2)로 표시되는 화합물과 카르보디이미드계 화합물의 반응에 관하여 설명한다.
본 반응은 용매 중에서 행하지만, 사용하는 용매로서는, 예컨대, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 극성 용매, 벤젠, n-헥산, 디에틸 에테르 등의 비극성 용매를 들 수 있고, 또한 물 또는 그들의 혼합 용매 등, 특히 한정되지 않는다. 용매의 사용량은, 통상, 원료 화합물에 대하여 1~100중량배 정도 사용한다.
본 반응에 사용하는 카르보디이미드계 화합물로서는, (C3~C6) 환상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1~C5) 알킬기를 갖는 카르보디이미드계 화합물을 들 수 있다. 구체적으로는 예컨대, 디에틸 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(EDC·HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필 카르보디이미드(DIPCI) 등을 들 수 있다. 이들 중 바람직하게는 DCC 또는 DIPCI이고, 특히 바람직하게는 DIPCI이다.
본 반응에 있어서의 카르보디이미드계 화합물의 사용량은, 상기 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상이고, 또한 바람직하게는 2(x+y) 당량 ~ 5(x+y) 당량이다. 과잉량의 카르보디이미드계 화합물을 반응온도 15℃~30℃에서 사용하는 것에 의해, 상기 화학식(2)로 표시되는 화합물의 폴리아미노산 구조부분에 우레아 전이체의 도입과 고리화 반응을, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 탈리를 일으키지 않고 행할 수 있다. 카르보디이미드계 화합물은 반응 당초로부터 전량을 반응계에 가하여도, 분할하여 반응 도중에 적절히 첨가하여 사용하여도 좋다. 바람직하게는, 2(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물을 사용하고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 도입반응, 우레아 전이체의 도입반응, 고리화 반응을 행한 후, 상기 화학식(1)로 표시되는 화합물의 폴리아미노산 구조부분의 카르복실기가 전부 반응하도록, 0.5(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물을 추가하여, 우레아 전이체의 도입반응과 고리화 반응을 완료시킨다.
상기 화학식(2)로 표시되는 화합물과 카르보디이미드계 화합물의 반응 시, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시산이미드(HOBN), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민 등의 반응조제를 공존시켜도 좋고, 중에서도 DMAP가 바람직하다. 반응조제를 사용하는 경우, 그 사용량은 상기 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 0.1(x+y) ~ 5(x+y) 당량 정도, 바람직하게는 0.2(x+y) ~ 2(x+y) 당량 정도이다.
본 반응에 사용하는 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 사용량은, 상기 화학식(2)로 표시되는 화합물의 카르복실기 1몰에 대하여, 0.4~1.0몰 당량이다. 상기 화학식(2)로 표시되는 화합물의 평균 중합수에 따라서 사용하는 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 사용량을 조절하는 것으로, 아릴(C1~C8) 알킬알코올의 도입량을 조절할 수 있다.
반응 온도는 통상 15~30℃이고, 20~30℃에서 행하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 22~27℃이다. 반응 시간은 2~48시간, 바람직하게는 6~36 시간이다.
실시예
이하, 구체적인 실시예를 나타내고, 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이하의 예에 의해 한정되지 않는다.
실시예에 있어서의 4-페닐-1-부탄올(PhBuOH)의 반응율의 산출은 이하와 같다.
<4-페닐-1-부탄올의 반응율의 산출>
DIPCI 투입 전의 반응액 전체의 질량을 Q1,
DIPCI 투입 후의 반응액 전체의 질량을 Q2로 하고,
DIPCI 투입 전의 시료 용액(샘플링량 P1)으로 얻을 수 있는 하기 역상 HPLC에 의해 구해진 피크 면적치를 AS,
DIPCI 투입 후의 시료 용액(샘플링량 P2)으로 얻을 수 있는 하기 역상 HPLC에 의해 구해진 피크 면적치를 AT,
로 할 때, (양 시료 용액 모두 동일 메스 플라스크를 사용하였다) 이하의 식으로 표시된다:
Figure pct00004
실시예에 있어서의 음이온 교환 HPLC 측정조건은 이하와 같다. 음이온 교환HPLC에 있어서 반응물이 카르복실기를 가지면 반응물이 컬럼에 유지된다.
<음이온 교환 HPLC 측정조건>
컬럼: TSKgel　DEAE-5PＷ (토소 주식회사 제조)
샘플 농도: 5 mg/mL
주입량: 20μL
컬럼온도: 40℃
이동상
(A) 20mM 트리스 염산 완충액 (pH 8.0):아세토니트릴 = 80:20
(B) 20mM 트리스 염산 완충액 + 1M 염화 나트륨 수용액(pH 8.0):아세토니트릴 = 80:20
유속: 1 mL/min
그라디언트 조건 B%(분): 10(0), 10(5), 100(40),
　　　　　　　　　　　　　　　　10(40.1), 스톱(50.1)
검출기: 자외가시분광 광도계 검출기 (검출 파장 260nm)
실시예에 있어서의 역상 HPLC 측정조건은 이하와 같다. 4-페닐-1-부탄올의 반응율도 동일 조건에서 측정을 실시하였다.
<역상 HPLC 측정조건>
[HPLC]-절대검량선법-
컬럼: Inertsil ODS-3, 5 μm(4.6　mm I.D.× 150　mmL)
주입량: 20μL
컬럼온도: 40℃
이동상: 0.1% H3PO4/(H2O:CH3CN = 60:40)
유속: 1.0 mL/min．
검출기: 자외가시분광 광도계 검출기(검출 파장 260nm)
실시예 1
블록 공중합체 1의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산； 평균중합수 41.6)-Ac(상기 화학식(2)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 10.4, y가 약 31.2, 이하 PEG-pAsp-Ac-1로 칭함) 65.0g에 DMF(1132mL)를 가하고, 35℃에서 용해하고, DMAP(19.2g) 및 4-페닐-1-부탄올(15.9g: 0.106몰: PEG-pAsp-Ac-1의 카르복실기 1몰에 대하여, 0.67몰 당량)을 가하고, 투입시의 부착분을 DMF(66mL)로 세정하여 가하였다. 용해 확인 후, 반응액을 25℃로 하고, DIPCI(39.7g: PEG-pAsp-Ac-1의 카르복실기에 대하여 2(x+y) 당량 = 83.2 당량)을 첨가하고, 투입시의 부착분을 DMF(60mL)으로 세정하며, 25℃에서 22시간 반응시켰다. 이때, 반응 개시 20시간 후에서, 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 일정하게 되어 있었다. 한편, 음이온 교환 HPLC에 의한 분석에서, 반응물은 컬럼에 유지되어 있었다. 반응 22시간 후에 DIPCI(9.92 g : PEG-pAsp-Ac-1의 카르복실기에 대하여 0.5(x+y) 당량 = 20.8 당량)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 반응물이 음이온 교환 HPLC에 의한 분석에 있어서 컬럼에 유지되지 않게 되는 것을 확인하고, 반응 개시 26시간 후에 반응을 종료시켰다. 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼합액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 76.2g을 얻었다.
이 조 결정(75.0g)을 DMF(1050mL)에 용해 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(248mL)을 가하였다. 또한 투입 시의 부착분을 DMF(75mL)로 세정하여 가하고, 3시간 교반하였다. 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8을 아세트산에틸로 세정하면서 여과 후, 얻어진 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 블록 공중합체 1을 73.5g 얻었다.
블록 공중합체 1(17.60mg)을 아세토니트릴 1mL에 용해시키고, 물 1mL 및 0.5N 수산화 나트륨 수용액 2mL를 가하였다. 실온에서, 60분 교반하여 에스테르 결합을 가수분해한 후, 4% 인산 수용액 1mL로 중화하고, 50% 함수 아세토니트릴로 액량을 25mL로 조제하였다. 조제액을 역상 HPLC에 의해 유리시킨 4-페닐-1-부탄올을 정량하였다. 분석 결과, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 PEG-pAsp-Ac-1의 16.3%(w/w)이었다. 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 82.4%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-1의 카르복실기 중의 55.2%이다.
이 블록 공중합체 1을 하기 측정조건에 있어서의 음이온 교환 HPLC로 측정해보니, 컬럼에 유지되는 피크는 확인되지 않았다.
블록 공중합체 1(501.4mg)을 정밀하게 정량하고, 에탄올 25mL을 가하여 현탁 후, 물 35mL를 가하여 용해시켰다. 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 이 블록 공중합체 1 용액을 적정(전위차적정법)하고, 이하의 식으로 블록 공중합체 1의 1g 당의 카르복실기 수를 산출하였다. 그 결과, 0.05 mmol/g이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 1에는 잔존 카르복실기는 존재하지 않는다.
Figure pct00005
주) ｆ: 0.1 mol/L　수산화 칼륨액의 팩터
블록 공중합체 중의 우레아 전이체의 결합량을 확인하기 위하여, 블록 공중합체 중의 디이소프로필 우레아 양을 측정하였다. 블록 공중합체 1(25.18mg)을 정밀하게 정량하고, 내표준 용액을 가하여 정확하게 1mL로 하고, 시료 용액으로 하였다. 별도로, 미리 내표준 용액 5mL를 넣은 용기에, 이소시안산 이소프로필을 정밀하게 정량하고, 내표준 용액을 가하여 정확하게 20mL로 하였다. 이 액 2.5mL를 정확하게 정량하고, 내표준 용액을 가하여 정확하게 50mL로 하고, 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 및 표준용액 1μL에 이어, 이하의 조건에서 가스 크로마토그래피를 행하고, 내표준 물질의 피크 면적에 대한 이소시안산 이소프로필의 피크 면적의 비 QT 및 QS를 각각 구하고, 다음 식에 의해, 블록 공중합체 1 중의 디이소프로필 우레아 양(%(w/w))을 산출하였다. 그 결과, 3.5%(w/w)이었다.
Figure pct00006
내표준용액: 아세트산에틸의 아세토니트릴 용액(1→2000)
시험 조건
검출기: 수소 불꽃 이온화 검출기
컬럼: 내경 0.53mm, 길이 30m의 퓨즈드(fused) 실리카관의 내면에 가스 크로마토그래피용 폴리에틸렌 글리콜을 두께 1.0μm로 피복.
컬럼 온도: 50℃를 8분간, 그 후, 매분 25℃에서 200℃까지 승온
주입구 온도: 270℃ 부근의 일정 온도
검출기 온도: 250℃ 부근의 일정 온도
캐리어 가스: 헬륨
유량: 3.5mL/min
스플리트 비: 1:50
면적측정범위: 10분
실시예 2
블록 공중합체 2의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산；평균중합수 36.4)-Ac(상기 화학식(2)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 9.1, y가 약 27.3, 이하 PEG-pAsp-Ac-2로 칭함) 30.0g에 DMF(536mL)를 가하고, 35℃에서 용해시키고, DMAP(8.18g) 및 4-페닐-1-부탄올(7.35g: 0.049몰: PEG-pAsp-Ac-2의 카르복실기 1몰에 대하여, 0.73몰 당량)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(27mL)로 세정하여 가하였다. 용해 확인 후, 반응액을 25℃로 하고, DIPCI(16.9g:PEG-pAsp-Ac-2의 카르복실기에 대하여 2(x+y) 당량 = 72.8 당량)를 첨가하였다. 투입 시의 부착분을 DMF(27mL)로 세정하여 가하고, 또한 25℃에서 22시간 반응시켰다. 이때, 반응 개시 18시간 후에서, 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 일정하게 되어 있었다. 한편, 음이온 교환 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석으로, 반응물은 컬럼에 유지되어 있었다. 반응 22시간 후에 DIPCI(4.23g: PEG-pAsp-Ac-2의 카르복실기에 대하여 0.5(x+y) 당량 = 18.2 당량)을 첨가하여 반응을 계속시켜, 반응물이 음이온 교환 HPLC에 의한 분석에 있어서 컬럼에 유지되지 않게 되는 것을 확인하고, 반응 개시 후 26시간 후에 반응을 종료시켰다. 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 34.3g을 얻었다.
이 조 결정(33.5g)을 DMF(469mL)에 용해 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(111mL)를 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(34mL)으로 세정하여 가하고, 3시간 교반하였다. 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8을 아세트산에틸로 세정하면서 여과 후, 얻어진 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압건조시켜, 블록 공중합체 2를 32.2g 얻었다.
블록 공중합체 2를 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 PEG-pAsp-Ac-2의 15.5%(w/w)이었다. 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 77.3%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-2의 카르복실기 중 56.4%이다.
블록 공중합체 2를 실시예 1과 동일 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정해보니, 컬럼에 유지되는 피크는 확인되지 않았다.
블록 공중합체 2의 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 적정(전위차 적정법)해보니, 1g당의 카르복실기 수는, 0.05 mmol/g 이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 2에는 잔존 카르복실기는 존재하지 않는다.
블록 공중합체 2를 실시예 1과 동일한 방법으로 블록 공중합체 2 중의 디이소프로필 우레아 양을 산출해보니, 3.0%(w/w)이었다.
실시예 3
블록 공중합체 3의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산；평균중합수 46.8)-Ac(상기 화학식(1)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 11.7, y가 약 35.1, 이하 PEG-pAsp-Ac-3으로 칭함) 30.0g에 DMF(570mL)를 가하고, 35℃에서 용해시키고, DMAP(9.68g) 및 4-페닐-1-부탄올(7.29g: 0.0486몰: (PEG-pAsp-Ac-3의 카르복실기 1몰에 대하여, 0.61몰 당량)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(32mL)로 세정하여 가하였다. 용해 확인 후, 반응액을 25℃로 하고, DIPCI(20.00g: PEG-pAsp-Ac-3의 카르복실기에 대하여 2(x+y) 당량 = 93.6 당량)를 첨가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(32mL)로 세정하여 가하고, 동일 온도에서 22시간 반응시켰다. 이때, 반응 개시 18시간 후에서, 4-페닐-1-부탄올의 반응율은 일정하게 되어 있었다. 한편, 음이온 교환 HPLC에 의한 분석에서, 반응물은, 컬럼에 지지되어 있었다. 반응 개시 22시간 후에 DIPCI(5.0g: PEG-pAsp-Ac의 카르복실기에 대하여 0.5(x+y) 당량 = 23.4 당량)을 첨가하여 반응을 계속시켰다. 반응물이 음이온 교환 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석에 있어서 컬럼에 유지되어 있지 않게 되는 것을 확인하고, 반응 개시 29시간 후에 반응을 종료시켰다. 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 35.4g을 얻었다.
이 조 결정(34．5g)을 DMF(483mL)에 용해한 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(114mL)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(35mL)으로 세정하여 가하였다. 그 후 3시간 교반한 후 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8을 아세트산에틸로 세정하면서 여과 후, 얻어진 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 블록 공중합체 3을 33.1 g 얻었다.
블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 PEG-pAsp-Ac-3의 17.2%(w/w) 이었다. 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 86.8%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-3의 카르복실기 중 53.0%이다.
블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정해보니, 컬럼에 유지되는 피크는 확인되지 않았다.
블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 적정(전위차적정)해보니, 1g 당의 카르복실기 수는, 0.05 mmol/g 이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 3에는 잔존 카르복실기는 존재하지 않는다.
블록 공중합체 3을 실시예 1과 동일한 방법으로 디이소프로필 우레아 양을 산출해보니, 블록 공중합체 3 중, 디이소프로필 우레아는 3.8%(w/w) 이었다.
실시예 4
블록 공중합체 4의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산；평균중합수 41.6)-Ac(상기 화학식(1)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 10.4, y가 약 31.2, 이하 PEG-pAsp-Ac-4로 칭함) 62.0g에 DMF(1102mL)를 가하고, 35℃에서 용해시키고, DMAP(18.69g) 및 4-페닐-1-부탄올(15.50g:0.103몰: PEG-pAsp-Ac-4의 카르복실기 1몰에 대하여, 0.67몰 당량)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(61mL)으로 세정하여 가하였다. 용해 확인 후, 반응액을 25℃로 하고, DIPCI(3 8.62g: PEG-pAsp-Ac-4의 카르복실기에 대하여 2(x+y) 당량 = 83.2 당량)를 첨가, 투입 시의 부착분을 DMF(61mL)으로 세정하여 가하고, 25℃에서 22시간 반응시켰다. 이때, 반응 개시 20시간 후에서, 4-페닐-1-부탄올의 반응율은 일정하게 되어 있었다. 한편, 음이온 교환 컬럼을 이용한고속 액체 크로마토그래피에 의한 분석으로, 반응물은 컬럼에 유지되어 있었다. 반응 22시간 후에 DIPCI(9.66g: PEG-pAsp-Ac의 카르복실기에 대하여 0.5(x+y) 당량 = 20.8 당량)를 첨가하여 반응을 계속시켜, 반응물이 음이온 교환 HPLC에 의한 분석에 있어서 컬럼에 유지되지 않게 되는 것을 확인하고, 반응 개시 25시간 후에 반응을 종료하고, 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 72.9g을 얻었다.
이 조 결정(71.5g)을 DMF(1001mL)에 용해 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(236mL)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(72mL)으로 세정하여 가하고, 3시간 교반하였다. 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8을 아세트산에틸로 세정하면서 여과 후, 얻어진 반응액을 헵탄과 아세트산에틸의 혼액에 적하하고, 교반하였다. 하룻밤 정치하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압건조하여, 블록 공중합체 4를 69.7g 얻었다.
블록 공중합체 4를 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 PEG-pAsp-Ac-4의 16.6%(w/w) 이었다. 따라서 사용한 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 81.4%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-4의 카르복실기 중 54.5%이다.
블록 공중합체 4를 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정해보니, 컬럼에 유지되는 피크는 확인되지 않았다.
블록 공중합체 4의 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 적정(전위차적정)해보니, 1g 당의 카르복실기 수는, 0.05 mmol/g 이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 4에는 잔존 카르복실기는 존재하지 않는다.
블록 공중합체 4를 실시예 1과 동일한 방법으로 디이소프로필 우레아 양을 산출해보니, 블록 공중합체 4 중, 디이소프로필 우레아는 3.3%(w/w)이었다.
비교예 1(상기 특허문헌 5 실시예 기재의 제조법에 의한 제조)
블록 공중합체 5의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산；평균중합수 43.2)-Ac(상기 화학식(2)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 10.8, y가 약 32.4, 이하 PEG-pAsp-Ac-5로 칭함) 3.50g에 DMF(70mL)를 가하고, 35℃에서 용해시키고, DMAP(0.87g) 및 4-페닐-1-부탄올(1.34g: 0.0089몰: PEG-pAsp-Ac-5의 카르복실기 1몰에 대하여 1.00몰 당량), DIPCI(1.12g: PEG-pAsp-Ac-5의 카르복실기 1몰에 대하여 1 당량)를 첨가하고, 35℃에서 26시간 반응시켰다. 이 반응액을 디이소프로필 에테르와 에탄올의 혼액에 적하하고, 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 3.70g을 얻었다. 이 조 결정을 50% 아세토니트릴 수용액에 용해 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(40mL)에 통액하고, 또한, 50% 아세토니트릴로 세정하였다. 용출액을 감압 농축 후, 동결건조하여 블록 공중합체 5를 3.72g 얻었다.
블록 공중합체를 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 상기 화학식(2)의 15.5%(w/w) 이었다. 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 49.0%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-5의 카르복실기 중 49.0%이다.
블록 공중합체 5를 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정하고, 유지시간 14.3분에 피크가 검출되었다.
블록 공중합체 5를 실시예 1과 동일한 방법으로 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 적정(전위차적정)해보니, 1g 당의 카르복실기 수의 산출은, 0.23 mmol/g 이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 5에는 카르복실기가 잔존하고 있는 것을 알 수 있다.
블록 공중합체 5를 실시예 1과 동일한 방법으로 디이소프로필 우레아 양을 산출해보니, 2.3%(w/w) 이었다.
비교예 2(상기 특허문헌 6 실시예 기재의 제조법에 의한 제조)
블록 공중합체 6의 제조
특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 제조한 PEG(평균 분자량 12000)-pAsp(폴리아스파라긴산；평균중합수 41.0)-Ac(상기 화학식(2)의 R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 약 272, x가 약 10.3, y가 약 30.8, 이하 PEG-pAsp-Ac-6로 칭함) 1.73kg에 DMF(13.0L)를 가하고, 35℃에서 용해시키고, DMAP(412g, DMF에 의한 세정 8.7L) 및 4-페닐-1-부탄올(443g: 2.95몰: PEG-pAsp-Ac-6의 카르복실기 1몰에 대하여 0.70몰 당량, DMF에 의한 세정으로 혼입 2.2L)을 가하고, 반응액을 22.5℃로 냉각하였다. DIPCI(532g: PEG-pAsp-Ac-6의 카르복실기 1몰에 대하여 1 당량, DMF에 의한 세정으로 혼입 2.2L)을 첨가하고, 22.5℃에서 22시간 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸과 헵탄을 가하여 교반하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 2.08kg을 얻었다.
조결정을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 상기 화학식(2)의 17.0%(w/w) 이었다. 4-페닐-1-부탄올의 에스테르 결합의 반응율은 77.0%이고, 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 PEG-pAsp-Ac-6의 카르복실기 중 53.9%이다.
조결정을 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정하고, 유지시간 16.9분에 피크가 검출되었다.
상기에서 얻어진 조결정(1.94kg)에 DMF 14.6L을 가하고, 31℃에서 용해시키고, DMAP(307g, DMF에 의한 세정으로 혼입 9.7L) 및 DIPCI(491g: PEG-pAsp-Ac의 카르복실기에 대하여 1 당량, DMF에 의한 세정으로 혼입 4.9L)를 첨가하고, 31℃에서 20시간 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸과 헵탄을 가하여 교반하며, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압 건조하여, 조 결정 1.85kg을 얻었다. 이 조 결정 1.83 kg을 DMF(22.0L)에 용해 후, 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8(6.0L)을 가하고, 투입 시의 부착분을 DMF(5.5mL)으로 세정하여 가하고, 1시간 교반하였다. 양이온 교환 수지 다우 엑스 50w8을 아세트산에틸(69L)로 세정하면서 여과 후, 얻어진 반응액에 아세트산에틸과 헵탄을 가하여 교반하고, 얻어진 침전을 여과 회수하여 감압건조하여, 블록 공중합체 6을 1.79kg 얻었다.
블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 방법으로 가수분해하고, 역상 HPLC에 의해 측정해보니, 에스테르 결합한 4-페닐-1-부탄올은 상기 화학식(2)의 15.8%(w/w)이었다. 4-페닐-1-부탄올의 도입율은 2단계째의 반응 후에는 50%로 되었다.
블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 조건에서 음이온 교환 HPLC에 의해 측정해보니, 컬럼에 유지되는 피크는 확인되지 않았다.
블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.1 mol/L 수산화 칼륨액으로 적정(전위차적정)해보니, 1g 당의 카르복실기 수는, 0.04mol/g이었다. 상술한 바와 같이, 카르복실기가 0%인 경우는 0.1 mmol/g 이하이기 때문에, 블록 공중합체 6에는 잔존 카르복실기는 존재하지 않는다.
블록 공중합체 6을 실시예 1과 동일한 방법으로 디이소프로필 우레아 양을 산출해보니, 3.6%(w/w) 이었다.
실시예 1~4 및 비교예 1~2에서 얻어진 블록 공중합체에 관하여 결과를 표 1에 정리하였다.
PEG-pAsp-Ac
의 평균중합수		 4-페닐-1-부탄올(몰 당량) 4-페닐-1-부탄올 함량 음이온교환
HPLC 유지
시간 (분)		 잔존 카르복실기수
(mmol/g)		 디이소프로필우레아 양
(%)
실시예1 41.6 0.67 16.3 미검출 0.05 3.5
실시예2 36.4 0.73 15.5 미검출 0.05 3.0
실시예3 46.8 0.61 17.2 미검출 0.05 3.8
실시예4 41.6 0.67 16.6 미검출 0.05 3.3
비교예1 43.2 1.00 15.5 14.3 0.23 2.3
비교예2 41.0 0.70 15.8 미검출 0.04 3.6
주) 음이온 교환 HPLC에 있어서의 미검출이라는 것은, 유지된 피크가 확인되지 않았음을 의미한다.
표 1에 나타낸 바와 같이 어떤 블록 공중합체도 동일한 4-페닐-1-부탄올 함량을 나타내었다. 한편, 블록 공중합체 1, 2, 3, 4 및 6은 음이온 교환 HPLC에 의한 측정에 있어서 컬럼에 유지되지 않고, 동등의 잔존 카르복실기 수를 나타내고 있고, 이들 결과는, 실질적으로 카르복실기를 갖지 않는 것을 나타내고 있다. 디이소프로필 우레아 양에 관해서는, 블록 공중합체 5만, 그 함량이 적다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 블록 공중합체는, 특허문헌 5 기재의 블록 공중합체와는 상이하고, 특허문헌 6 기재의 블록 공중합체 6과 동일한 것을 알 수 있다.
비교예 2에 기재된 블록 공중합체의 제조법으로는, 먼저 목적으로 하는 4-페닐-1-부탄올 함량보다 많은 4-페닐-1-부탄올을 도입하고, 2단계째의 반응에서 4-페닐-1-부탄올을 절출하는 것으로 도입량을 조정하고 있기 때문에, 2개의 상이한 반응을 제어하는 것이다. 또한 2단계째의 반응에서는, pAsp의 잔존 카르복실기의 조절도 필요하기 때문에, 제조 콘트롤이 복잡하고 실제상 곤란하다. 한편, 본 발명에서는 1개의 반응으로 블록 공중합체를 제조하는 것으로 4-페닐-1-부탄올 함량을 제어할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 제조법은 특허문헌 6 기재의 제조법과 비교하여, 생성물의 제조 콘트롤이 용이한 공업적으로 우수한 제조방법인 것을 알 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식(2)
    Figure pct00007

    [식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타낸다. n은 20~500, x는 0~100, y는 0~100를 나타낸다. 단, x와 y의 합은 2~200임.]
    로 표시되는 화합물을, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알킬알코올 및 화학식(2) 중의 카르복실기의 양(x와 y의 합)에 대하여 2(x+y) 당량 이상의 카르보디이미드계 화합물과 용매 중 15~30℃에서 2~48시간 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(1)
    Figure pct00008

    [식중, R1은 수소원자 또는 (C1~C5) 알킬기를 나타내고, R2는 (C1~C5) 알킬렌기를 나타내며, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 (C1~C4) 아실기를 나타내고, R5는 수산기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기 또는 -N(R6)-CO-NHR7을 나타낸다(여기서, R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3~C6) 환상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1~C5) 알킬기를 나타낸다). n은 20~500, m은 2~200, a는 0~100, b는 0~100를 나타낸다. 단, a와 b의 합은 1 이상이고 또 m보다 크지 않은 것으로 한다. R5가 수산기인 비율이 m의 0~5%이고, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴(C1~C8) 알콕시기인 비율이 m의 10~80%이며, -N(R6)-CO-NHR7인 비율이 m의 11~30%임]
    로 표시되는 블록 공중합체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, R1 이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3이 메틸렌기, R4가 아세틸기이고, n이 80~400, m은 15~60, a는 5~60, b는 5~60인 블록 공중합체의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카르보디이미드계 화합물이, 디에틸 카르보디이미드, 디이소프로필 카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 또는 그의 무기산염인 블록 공중합체의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보디이미드계 화합물이 디이소프로필 카르보디이미드인 블록 공중합체의 제조방법.
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