JPWO2013035641A1 - ブロック共重合体の製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】一般式（２）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物を製造する方法であって、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの導入量及びｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸）の残存カルボキシル基の量の制御を行う方法の提供。【解決手段】一般式（２）で表される化合物に、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールと、一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物とを溶媒中、１５〜３０℃で２〜４８時間反応させることにより一般式（１）で表される化合物を得る製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ブロック共重合体とそれを用いた薬物を含むミセル調製物、更に該ミセル調製物を有効成分とする抗癌剤におけるブロック共重合体の製造方法に関する。
薬物、特に抗癌剤は水に殆ど溶解しない疎水性化合物が多い。この様な薬物を用いて所望の治療効果を得る為には、通常、薬物を可溶化して患者に投与する。従って、難水溶性薬物、特に難水溶性抗癌剤の可溶化は、経口用又は非経口用製剤、特に静脈内投与用製剤において重要である。
難水溶性抗癌剤を可溶化させる方法の一つとして界面活性剤を添加する方法がある。例えば、パクリタキセルを可溶化するためのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（クレモホール）の使用が知られている。又、他の方法として、ミセルを形成するブロック共重合体を薬物担体として用いる方法が特許文献１、特許文献２又は特許文献３等に記載されている。特許文献４、特許文献５及び特許文献６にはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構造部分とポリアミノ酸構造部分を有するブロック共重合体を薬物担体として用いるパクリタキセル封入ミセルが記載されている。
特許文献５には、特許文献４で使用されているミセルを形成するブロック共重合体のポリアミノ酸構造部分の構造を変換することによって、優位に抗腫瘍効果の高いパクリタキセル封入ミセルが得られることが記載されている。
特許文献６には、特許文献５とは異なる製造法によりミセルを形成するブロック共重合体のポリアミノ酸構造部分の構造中の残存カルボン酸構造が減少し、特許文献５に記載のパクリタキセル封入ミセルに比較して毒性が低下したことが記載されている。
特開平６−１０７５６５号公報 特開平６−２０６８１５号公報 特開平１１−３３５２６７号公報 特開平２００１−２２６２９４号公報 国際公開第２００４／０８２７１８号 国際公開第２００６／０３３２９６号
特許文献６に記載のブロック共重合体の製造方法は、まず特許文献２に記載された方法により製造されたＰＥＧ−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸）−Ａｃに置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールを導入し、生成物を単離する。その後、ｐＡｓｐのウレア転移体の導入と環化反応を行い、ｐＡｓｐの残存カルボキシル基を減らしている。しかし、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールは、この２段階目の加温反応により一部脱離してしまう。このため、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの導入量の調節は１段階目と２段階目の両方で行う必要があった。そのため、ｐＡｓｐの残存カルボキシル基及び置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの導入量の調節はこれまで困難であった。
本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討した結果、驚くべきことに、特許文献５に記載のブロック共重合体の製造方法において、特定の限定した反応条件を適用することにより、特許文献６に記載のブロック共重合体のワンポットによる製造方法を見出した。更に、製造における前記困難さも解決し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
１）下記一般式（２）
Figure 2013035641
［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示す。ｎは２０〜５００、ｘは０〜１００、ｙは０〜１００を示す。ただし、ｘとｙの和は２〜２００である。］
で表される化合物と、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールと、一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物と溶媒中１５〜３０℃で２〜４８時間反応させることを特徴とする、下記一般式（１）
Figure 2013035641
［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示す（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す）。ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す。ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとする。Ｒ５が水酸基である割合がｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合がｍの１０〜８０％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合がｍの１１〜３０％である］
で表されるブロック共重合体の製造方法である。
２）Ｒ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが８０〜４００、ｍは１５〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である上記１）に記載のブロック共重合体の製造方法である。
３）カルボジイミド系化合物が、ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド若しくはその無機酸塩である上記１）又は２）に記載のブロック共重合体の製造方法である。
４）カルボジイミド系化合物がジイソプロピルカルボジイミドである上記１）〜３）のいずれか１つに記載のブロック共重合体の製造方法である。
本発明のブロック共重合体の製造方法は、特許文献５記載の製造方法において反応温度を厳密に制御し、かつ、カルボジイミド系化合物を、一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上用いて反応を行うと、予想に反して、特許文献５に記載のブロック共重合体ではなく、特許文献６に記載のブロック共重合体が得られるというものである。
本発明のブロック共重合体の製造方法は、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの一般式（２）で表される化合物への導入率が調節できる。これは一旦導入されたアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールが特許文献６に記載の製造方法のように環化で離脱せず、反応液中のフリーのアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールが増加しないことによる。この結果、一般式（２）で表される化合物のｐＡｓｐの未反応のカルボキシル基数を確実に減らすことができる。従って特許文献６に記載の製造法と比較して、本発明のブロック共重合体の製造方法は１段階の反応で容易に生成物の製造コントロールができる工業的に優れた製造方法である。
その結果、特許文献６記載のブロック共重合体の製造方法と比較して、反応及び単離回数が１回となり、製造期間が短縮でき、更に使用する溶媒量を約半分に低減できる。
本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構造部分とポリアミノ酸構造部分を有する下記一般式（２）［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示す。ｎは２０〜５００、ｘは０〜１００、ｙは０〜１００を示す。ただし、ｘとｙの和は２〜２００である。なお、各数値は平均値である。］で表される化合物と、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールと、一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物とを溶媒中で１５〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃で２〜４８時間反応させることを特徴とする、下記一般式（１）［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示す（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す）。ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す。ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとする。Ｒ５が水酸基である割合がｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合がｍの１０〜８０％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合がｍの１１〜３０％である］で表されるブロック共重合体の製造方法である。
Figure 2013035641
Figure 2013035641
本発明に使用される前記一般式（１）及び（２）で表される化合物において、Ｒ１としては、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基が挙げられるが、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基が好ましい。（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられるが、特にメチル基が好ましい。
Ｒ２の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、エチレン基、トリメチレン基が好ましい。
Ｒ３としてはメチレン基又はエチレン基が挙げられ、メチレン基が好ましい。
Ｒ４としては水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基が挙げられ、（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基が好ましく、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられ、アセチル基が特に好ましい。
前記一般式（２）で表される化合物において、ｎは２０〜５００、好ましくは８０〜４００、ｘは０〜１００、好ましくは５〜６０、ｙは０〜１００、好ましくは５〜６０、ｘとｙの和は２〜２００、好ましくは１０〜１００、特に好ましくは５〜６０である。
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ５におけるアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基としては、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基が結合した直鎖あるいは分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基が挙げられる。具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基、フェニルブトキシ基、フェニルペンチルオキシ基、フェニルヘキシルオキシ基、フェニルヘプチルオキシ基、フェニルオクチルオキシ基、ナフチルエトキシ基、ナフチルプロポキシ基、ナフチルブトキシ基、ナフチルペンチルオキシ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基における置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。該置換基の置換数が１〜置換可能な最大数までの、又、置換可能な全ての位置の置換体が本発明に含まれるが、無置換が好ましい。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基としては、無置換フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基が挙げられる。例えば、無置換ベンジルオキシ基、無置換フェネチルオキシ基、無置換フェニルプロポキシ基、無置換フェニルブトキシ基、無置換フェニルペンチルオキシ基、無置換フェニルヘキシルオキシ基等である。好ましくは無置換ベンジルオキシ基、無置換フェニルブトキシ基である。
Ｒ６及びＲ７における（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基として具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、５−ジメチルアミノペンチル基等が挙げられる、中でも、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、３−ジメチルアミノプロピル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物において、ｎは前記一般式（２）と同様の範囲が好ましく、ｍは２〜１００、好ましくは１０〜１００、特に好ましくは１５〜６０である。ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくない。
前記一般式（１）においてｍは、ポリアミノ酸構造部分のアミノ酸構造単位の重合数を意味する。ポリアミノ酸構造部分には前記一般式（１）のＲ５が水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である各構造単位と環状イミド構造をとる構造単位が含まれる。
前記一般式（１）のＲ５が水酸基である割合はｍの０〜５％、好ましくは０〜３％である。置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合はｍの１０〜８０％、好ましくは２０〜８０％である。−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合はｍの１１〜３０％である。
前記一般式（１）で表される化合物のＲ５が水酸基である割合がｍの０％であることが殊更に好ましい。水酸基の割合がｍの０％とは、一般式（２）で表される化合物のポリアミノ酸構造部分のカルボキシル基が全て置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基及び／又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７で置換されていることを意味する。なお、ｍの水酸基の割合は陰イオン交換カラムを用いた高速液体クロマトグラフにより分析でき、カラムに保持されない場合はｍが０％であることを示す。又、本発明では、ｍの水酸基の割合は塩基による電位差滴定法で分析し、ｍが０％の場合、０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であることで示される。
本発明に使用される前記一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物のポリアミノ酸構造部分において、各々のアミノ酸構造単位部分はランダムに結合していてもブロック状に結合していてもよい。
本発明に使用される置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールとは、前記の置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基に対応するアルコールである。
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールは、市販されている化合物を用いてもよい。又、公知の有機合成法により調製される化合物、公知の有機反応を適用して調製される化合物を用いることもできる。
次に、前記一般式（２）で表される化合物とカルボジイミド系化合物との反応について説明する。
本反応は溶媒中で行うが、使用する溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の極性溶媒、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル等の非極性溶媒が挙げられ、更に水あるいはそれらの混合溶媒等、特に限定されない。溶媒の使用量は、通常、原料化合物に対して１〜１００重量倍程度用いる。
本反応に使用するカルボジイミド系化合物としては、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を有するカルボジイミド系化合物が挙げられる。具体的には例えば、ジエチルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）等が挙げられる。これらのうち好ましくはＤＣＣ又はＤＩＰＣＩであり、特に好ましくはＤＩＰＣＩである。
本反応におけるカルボジイミド系化合物の使用量は、前記一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上であり、更に好ましくは２（ｘ＋ｙ）当量〜５（ｘ＋ｙ）当量である。過剰量のカルボジイミド系化合物を反応温度１５℃〜３０℃で用いることにより、前記一般式（２）で表される化合物のポリアミノ酸構造部分にウレア転移体の導入と環化反応を、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの脱離を起こさずに行うことができる。カルボジイミド系化合物は反応当初から全量を反応系に加えても、分割して反応の途中で適宜添加して用いることでもよい。好ましくは、２（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物を用い、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの導入反応、ウレア転移体の導入反応、環化反応を行った後、前記一般式（１）で表される化合物のポリアミノ酸構造部分のカルボキシル基がすべて反応するように、０．５（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物を追加して、ウレア転移体の導入反応と環化反応を完了させる。
前記一般式（２）で表される化合物とカルボジイミド系化合物との反応の際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＢＮ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の反応助剤を共存させてもよく、中でもＤＭＡＰが好ましい。反応助剤を使用する場合、その使用量は前記一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して０．１（ｘ＋ｙ）〜５（ｘ＋ｙ）当量程度、好ましくは０．２（ｘ＋ｙ）〜２（ｘ＋ｙ）当量程度である。
本反応に使用するアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの使用量は、前記一般式（２）で表される化合物のカルボキシル基１モルに対して、０．４〜１．０モル当量である。前記一般式（２）で表される化合物の平均重合数に応じて使用するアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの使用量を調節することで、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールの導入量を調節できる。
反応温度は通常１５〜３０℃であり、２０〜３０℃で行うのが好ましく、特に好ましくは２２〜２７℃である。反応時間は２〜４８時間、好ましくは６〜３６時間である。
以下、具体的な実施例を示し、本発明を説明するが、本発明は以下の例によって限定されるものではない。
実施例における４−フェニル−１−ブタノール（ＰｈＢｕＯＨ）の反応率の算出は以下のとおりである。
＜４−フェニル−１−ブタノールの反応率の算出＞
ＤＩＰＣＩ仕込前の反応液全体の質量をＱ１、
ＤＩＰＣＩ仕込後の反応液全体の質量をＱ２、とし、
ＤＩＰＣＩ仕込前の試料溶液（サンプリング量Ｐ１）で得られる下記の逆相ＨＰＬＣにて求めたピーク面積値をＡＳ、
ＤＩＰＣＩ仕込後の試料溶液（サンプリング量Ｐ２）で得られる下記の逆相ＨＰＬＣにて求めたピーク面積値をＡＴ、
とするとき、（両試料溶液とも同じメスフラスコを使用した）以下の式で表される。
Figure 2013035641
実施例における陰イオン交換ＨＰＬＣ測定条件は以下のとおりである。なお、陰イオン交換ＨＰＬＣにおいて反応物がカルボキシル基を有すると反応物がカラムに保持される。
＜陰イオン交換ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＤＥＡＥ−５ＰＷ（東ソー株式会社製）
サンプル濃度：５ｍｇ／ｍＬ
注入量：２０μＬ
カラム温度：４０℃
移動相
（Ａ）２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝８０：２０
（Ｂ）２０ｍＭトリス塩酸緩衝液＋１Ｍ塩化ナトリウム水溶液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝８０：２０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件 Ｂ％（分）：１０（０）、１０（５）、１００（４０）、
１０（４０．１）、ｓｔｏｐ（５０．１）
検出器：紫外可視分光光度計検出器（検出波長２６０ｎｍ）
実施例における逆相ＨＰＬＣ測定条件は以下のとおりである。なお、４−フェニル−１−ブタノールの反応率も同じ条件で測定を行った。
＜逆相ＨＰＬＣ測定条件＞
［ＨＰＬＣ］−絶対検量線法−
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ ５μｍ（４．６ ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ ｍｍＬ）
注入量：２０ μＬ
カラム温度：４０℃
移動相：０．１％Ｈ３ＰＯ４／（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０）
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器：紫外可視分光光度計検出器（検出波長２６０ｎｍ）
実施例１
ブロック共重合体１の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４１．６）−Ａｃ（前記一般式（２）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約１０．４、ｙが約３１．２、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１と略す）６５．０ｇにＤＭＦ（１１３２ｍＬ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（１９．２ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（１５．９ｇ：０．１０６モル：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１のカルボシキル基１モルに対し、０．６７モル当量）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（６６ｍＬ）で洗いこんだ。溶解確認後、反応液を２５℃とし、ＤＩＰＣＩ（３９．７ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１のカルボシキル基に対して２（ｘ＋ｙ）当量＝８３．２当量）を添加、仕込み時の付着分をＤＭＦ（６０ｍＬ）で洗いこみ、２５℃で２２時間反応させた。このとき、反応開始２０時間後で、４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は一定になっていた。一方、陰イオン交換ＨＰＬＣによる分析で、反応物はカラムに保持されていた。反応２２時間後にＤＩＰＣＩ（９．９２ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１のカルボシキル基に対して０．５（ｘ＋ｙ）当量＝２０．８当量）を添加し反応を継続させた。反応物が陰イオン交換ＨＰＬＣによる分析においてカラムに保持されなくなることを確認し、反応開始２６時間後に反応を終了させた。反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶７６．２ｇを得た。
この粗結晶（７５．０ｇ）をＤＭＦ（１０５０ｍＬ）に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（２４８ｍＬ）を加えた。さらに仕込み時の付着分をＤＭＦ（７５ｍＬ）で洗いこんで加え、３時間撹拌した。陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８を酢酸エチルで洗いながらろ去後、得られた反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、ブロック共重合体１を７３．５ｇ得た。
ブロック共重合体１（１７．６０ｍｇ）をアセトニトリル１ｍＬに溶解し、水１ｍＬ及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えた。室温で６０分攪拌してエステル結合を加水分解した後、４％リン酸水溶液１ｍＬで中和し、５０％含水アセトニトリルで液量を２５ｍＬに調製した。調製液を逆相ＨＰＬＣにて遊離した４−フェニル−１−ブタノールを定量した。分析の結果、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールはＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１の１６．３％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は８２．４％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−１のカルボキシル基のうちの５５．２％である。
このブロック共重合体１を下記測定条件における陰イオン交換ＨＰＬＣで測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
ブロック共重合体１（５０１．４ｍｇ）を精密に量り、エタノール２５ｍＬを加えて懸濁後、水３５ｍＬを加え溶解した。０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液でこのブロック共重合体１溶液を滴定（電位差滴定法）し、以下の式でブロック共重合体１の１ｇあたりのカルボキシル基数を算出した。その結果、０．０５ｍｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体１には残存カルボキシル基は存在しない。
Figure 2013035641
注）ｆ：０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化カリウム液のファクター
ブロック共重合体中のウレア転移体の結合量を確認するため、ブロック共重合体中のジイソプロピルウレア量を測定した。ブロック共重合体１（２５．１８ｍｇ）を精密に量り、内標準溶液を加えて正確に１ｍＬとし、試料溶液とした。別に、あらかじめ内標準溶液５ｍＬを入れた容器に、イソシアン酸イソプロピルを精密に量り、内標準溶液を加えて正確に２０ｍＬとした。この液２．５ｍＬを正確に量り、内標準溶液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１μＬにつき、以下の条件でガスクロマトグラフィーを行い、内標準物質のピーク面積に対するイソシアン酸イソプロピルのピーク面積の比ＱＴ及びＱＳをそれぞれ求め、次式により、ブロック共重合体１中のジイソプロピルウレア量（％（ｗ／ｗ））を算出した。その結果、３．５％（ｗ／ｗ）であった。
Figure 2013035641
内標準溶液：酢酸エチルのアセトニトリル溶液（１→２０００）
試験条件
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．５３ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ１．０μｍで被覆
カラム温度：５０℃を８分間、その後、毎分２５℃で２００℃まで昇温
注入口温度：２７０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
スプリット比： １：５０
面積測定範囲：１０分
実施例２
ブロック共重合体２の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数３６．４）−Ａｃ（前記一般式（２）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約９．１、ｙが約２７．３、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２と略す）３０．０ｇにＤＭＦ（５３６ｍＬ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（８．１８ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（７．３５ｇ：０．０４９モル：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２のカルボシキル基１モルに対し、０．７３モル当量）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（２７ｍＬ）で洗いこんだ。溶解確認後、反応液を２５℃とし、ＤＩＰＣＩ（１６．９ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２のカルボシキル基に対して２（ｘ＋ｙ）当量＝７２．８当量）を添加した。仕込み時の付着分をＤＭＦ（２７ｍＬ）で洗いこんで加え、さらに２５℃で２２時間反応させた。このとき、反応開始１８時間後で、４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は一定になっていた。一方、陰イオン交換カラムを用いた高速液体クロマトグラフによる分析で、反応物はカラムに保持されていた。反応２２時間後にＤＩＰＣＩ（４．２３ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２のカルボシキル基に対して０．５（ｘ＋ｙ）当量＝１８．２当量）を添加し反応を継続させ、反応物が陰イオン交換ＨＰＬＣによる分析においてカラムに保持されなくなることを確認し、反応開始後２６時間後に反応を終了させた。反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶３４．３ｇを得た。
この粗結晶（３３．５ｇ）をＤＭＦ（４６９ｍＬ）に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（１１１ｍＬ）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（３４ｍＬ）で洗いこみ、３時間撹拌した。陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８を酢酸エチルで洗いながらろ去後、得られた反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、ブロック共重合体２を３２．２ｇ得た。
ブロック共重合体２を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールはＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２の１５．５％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は７７．３％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−２のカルボキシル基のうち５６．４％である。
ブロック共重合体２を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
ブロック共重合体２の溶液を実施例１と同様の方法で０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液で滴定（電位差滴定法）したところ、１ｇあたりのカルボキシル基数は、０．０５ｍｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体２には残存カルボキシル基は存在しない。
ブロック共重合体２を実施例１と同様の方法でブロック共重合体２中のジイソプロピルウレア量を算出したところ、３．０％（ｗ／ｗ）であった。
実施例３
ブロック共重合体３の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４６．８）−Ａｃ（前記一般式（１）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約１１．７、ｙが約３５．１、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−３と略す）３０．０ｇにＤＭＦ（５７０ｍＬ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（９．６８ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（７．２９ｇ：０．０４８６モル：（ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−３のカルボシキル基１モルに対し、０．６１モル当量）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（３２ｍＬ）で洗いこんだ。溶解確認後、反応液を２５℃とし、ＤＩＰＣＩ（２０．００ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−３のカルボシキル基に対して２（ｘ＋ｙ）当量＝９３．６当量）を添加、仕込み時の付着分をＤＭＦ（３２ｍＬ）で洗いこみ、同温度で２２時間反応させた。このとき、反応開始１８時間後で、４−フェニル−１−ブタノールの反応率は一定になっていた。一方、陰イオン交換ＨＰＬＣによる分析で、反応物は、カラムに保持されていた。反応開始２２時間後にＤＩＰＣＩ（５．０ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃのカルボシキル基に対して０．５（ｘ＋ｙ）当量＝２３．４当量）を添加し反応を継続させた。反応物が陰イオン交換カラムを用いた高速液体クロマトグラフによる分析においてカラムに保持されなくなることを確認し、反応開始２９時間後に反応を終了した。反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶３５．４ｇを得た。
この粗結晶（３４．５ｇ）をＤＭＦ（４８３ｍＬ）に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（１１４ｍＬ）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（３５ｍＬ）で洗いこんだ。その後３時間撹拌したのち陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８を酢酸エチルで洗いながらろ去後、得られた反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、ブロック共重合体３を３３．１ｇ得た。
ブロック共重合体３を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールはＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−３の１７．２％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は８６．８％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−３のカルボシキル基のうち５３．０％である。
ブロック共重合体３を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
ブロック共重合体３を実施例１と同様の方法で０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液で滴定（電位差滴定法）したところ、１ｇあたりのカルボキシル基数は、０．０５ｍｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体３には残存カルボキシル基は存在しない。
ブロック共重合体３を実施例１と同様の方法でジイソプロピルウレア量を算出したところ、ブロック共重合体３中、ジイソプロピルウレアは３．８％（ｗ／ｗ）であった。
実施例４
ブロック共重合体４の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４１．６）−Ａｃ（前記一般式（１）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約１０．４、ｙが約３１．２、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−４と略す）６２．０ｇにＤＭＦ（１１０２ｍＬ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（１８．６９ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（１５．５０ｇ：０．１０３モル：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−４のカルボシキル基１モルに対し、０．６７モル当量）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（６１ｍＬ）で洗いこんだ。溶解確認後、反応液を２５℃とし、ＤＩＰＣＩ（３８．６２ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−４のカルボシキル基に対して２（ｘ＋ｙ）当量＝８３．２当量）を添加、仕込み時の付着分をＤＭＦ（６１ｍＬ）で洗いこみ、２５℃で２２時間反応させた。このとき、反応開始２０時間後で、４−フェニル−１−ブタノールの反応率は一定になっていた。一方、陰イオン交換カラムを用いた高速液体クロマトグラフによる分析で、反応物は、カラムに保持されていた。反応２２時間後にＤＩＰＣＩ（９．６６ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃのカルボシキル基に対して０．５（ｘ＋ｙ）当量＝２０．８当量）を添加し反応を継続させ、反応物が陰イオン交換ＨＰＬＣによる分析においてカラムに保持されなくなることを確認し、反応開始２５時間後に反応を終了し、反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶７２．９ｇを得た。
この粗結晶（７１．５ｇ）をＤＭＦ（１００１ｍＬ）に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（２３６ｍＬ）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（７２ｍＬ）で洗いこみ、３時間撹拌した。陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８を酢酸エチルで洗いながらろ去後、得られた反応液をヘプタンと酢酸エチルの混液に滴下し、撹拌した。一晩静置し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、ブロック共重合体４を６９．７ｇ得た。
ブロック共重合４を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールはＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−４の１６．６％（ｗ／ｗ）であった。従って用いた４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は８１．４％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−４のカルボキシル基のうち５４．５％である。
ブロック共重合体４を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
ブロック共重合体４の溶液を実施例１と同様の方法で０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液で滴定（電位差滴定法）したところ、１ｇあたりのカルボキシル基数は、０．０５ｍｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体４には残存カルボキシル基は存在しない。
ブロック共重合体４を実施例１と同様の方法でジイソプロピルウレア量を算出したところ、ブロック共重合体４中、ジイソプロピルウレアは３．３％（ｗ／ｗ）であった。
比較例１（上記特許文献５実施例記載の製造法による製造）
ブロック共重合体５の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４３．２）−Ａｃ（上記一般式（２）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約１０．８、ｙが約３２．４、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−５と略す）３．５０ｇにＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（０．８７ｇ）及び４−フェニル−１−ブタノール（１．３４ｇ：０．００８９モル：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−５のカルボシキル基１モルに対して１．００モル当量）、ＤＩＰＣＩ（１．１２ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−５のカルボシキル基１モルに対して１当量）を添加し、３５℃で２６時間反応させた。この反応液をジイソプロピルエーテルとエタノールの混液に滴下し、沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶３．７０ｇを得た。この粗結晶を５０％アセトニトリル水溶液に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（４０ｍＬ）に通液し、更に、５０％アセトニトリルで洗浄した。溶出液を減圧濃縮後、凍結乾燥してブロック共重合体５を３．７２ｇ得た。
ブロック共重合体を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールは上記一般式（２）の１５．５％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は４９．０％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−５のカルボシキル基のうち４９．０％である。
ブロック共重合体５を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定し、保持時間１４．３分にピークが検出された。
ブロック共重合体５を実施例１と同様の方法で０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液で滴定（電位差滴定法）したところ、１ｇあたりのカルボキシル基数を算出は、０．２３ｍｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体５にはカルボキシル基が残存していることがわかる。
ブロック共重合体５を実施例１と同様の方法でジイソプロピルウレア量を算出したところ、２．３％（ｗ／ｗ）であった。
比較例２（上記特許文献６実施例記載の製造法による製造）
ブロック共重合体６の製造
特許文献２に記載された方法にて製造したＰＥＧ（平均分子量１２０００）−ｐＡｓｐ（ポリアスパラギン酸；平均重合数４１．０）−Ａｃ（前記一般式（２）のＲ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基、ｎが約２７２、ｘが約１０．３、ｙが約３０．８、以下ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−６と略す）１．７３ｋｇにＤＭＦ（１３．０Ｌ）を加え、３５℃で溶解し、ＤＭＡＰ（４１２ｇ、ＤＭＦによる洗いこみ８．７Ｌ）及び４−フェニル−１−ブタノール（４４３ｇ：２．９５モル：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−６のカルボシキル基１モルに対して０．７０モル当量、ＤＭＦによる洗いこみ２．２Ｌ）を加え、反応液を２２．５℃に冷却した。ＤＩＰＣＩ（５３２ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−６のカルボシキル基１モルに対して１当量、ＤＭＦによる洗いこみ２．２Ｌ）を添加し、２２．５℃で２２時間反応させた。反応液に酢酸エチルとヘプタンを加えて撹拌し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶２．０８ｋｇを得た。
粗結晶を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールは上記一般式（２）の１７．０％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールのエステル結合の反応率は７７．０％であり、４−フェニル−１−ブタノールの導入率はＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃ−６のカルボシキル基のうち５３．９％である。
粗結晶を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定し、保持時間１６．９分にピークが検出された。
上記で得られた粗結晶（１．９４ｋｇ）にＤＭＦ１４．６Ｌを加え、３１℃で溶解し、ＤＭＡＰ（３０７ｇ、ＤＭＦによる洗いこみ９．７Ｌ）及びＤＩＰＣＩ（４９１ｇ：ＰＥＧ−ｐＡｓｐ−Ａｃのカルボシキル基に対して１当量、ＤＭＦによる洗いこみ４．９Ｌ）を添加し、３１℃で２０時間反応させた。反応液に酢酸エチルとヘプタンを加えて撹拌し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、粗結晶１．８５ｋｇを得た。この粗結晶１．８３ｋｇをＤＭＦ（２２．０Ｌ）に溶解後、陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８（６．０Ｌ）を加え、仕込み時の付着分をＤＭＦ（５．５ｍＬ）で洗いこみ、１時間撹拌した。陽イオン交換樹脂ダウエックス５０ｗ８を酢酸エチル（６９Ｌ）で洗いながらろ去後、得られた反応液に酢酸エチルとヘプタンを加えて撹拌し、得られた沈殿をろ過回収して減圧乾燥し、ブロック共重合体６を１．７９ｋｇ得た。
ブロック共重合体６を実施例１と同様の方法で加水分解し、逆相ＨＰＬＣにて測定したところ、エステル結合した４−フェニル−１−ブタノールは上記一般式（２）の１５．８％（ｗ／ｗ）であった。４−フェニル−１−ブタノールの導入率は二段階目の反応後には５０%となった。
ブロック共重合体６を実施例１と同様の条件で陰イオン交換ＨＰＬＣにて測定したところ、カラムに保持されるピークは認められなかった。
ブロック共重合体６を実施例１と同様の方法で０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液で滴定（電位差滴定法）したところ、１ｇあたりのカルボキシル基数は、０．０４ｍｏｌ／ｇであった。前記したとおり、カルボキシル基が０％の場合は０．１ｍｍｏｌ／ｇ以下であるため、ブロック共重合体６には残存カルボキシル基は存在しない。
ブロック共重合体６を実施例１と同様の方法でジイソプロピルウレア量を算出したところ、３．６％（ｗ／ｗ）であった。
実施例１〜４及び比較例１〜２で得られたブロック共重合体について結果を表１にまとめた。
Figure 2013035641
注）陰イオン交換ＨＰＬＣにおける未検出とは、保持されたピークが認められなかったことを意味する。
表１に示すようにいずれのブロック共重合体も同様の４−フェニル−１−ブタノール含量を示した。一方で、ブロック共重合体１、２、３、４及び６は、陰イオン交換ＨＰＬＣでの測定においてカラムに保持されず、同等の残存カルボキシル基数を示しており、これらの結果は、実質的にカルボキシル基を有しないことを示している。ジイソプロピルウレア量については、ブロック共重合体５のみ、その含量が小さい。以上の結果より、本発明のブロック共重合体は、特許文献５記載のブロック共重合体とは異なり、特許文献６記載のブロック共重合体６と同じであることが示された。
比較例２に記載のブロック共重合体の製造法では、一度目的とする４−フェニル−１−ブタノール含量より多くの４−フェニル−１−ブタノールを導入し、２段階目の反応で４−フェニル−１−ブタノールを切り出すことで導入量を調整しているため、２つの異なる反応を制御するものである。さらに２段階目の反応では、ｐＡｓｐの残存カルボキシル基の調節も必要であることから、製造コントロールが複雑で実際上困難である。一方、本発明では、１つの反応でブロック共重合体を製造することで４−フェニル−１−ブタノール含量を制御できる。従って、本発明による製造法は特許文献６記載の製造法と比較して、生成物の製造コントロールが容易な工業的に優れた製造方法であることが示された。

Claims (4)

  1. 下記一般式（２）
    Figure 2013035641
     ［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示す。ｎは２０〜５００、ｘは０〜１００、ｙは０〜１００を示す。ただし、ｘとｙの和は２〜２００である。］
    で表される化合物と、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアルコールと、一般式（２）中のカルボキシル基の量（ｘとｙの和）に対して２（ｘ＋ｙ）当量以上のカルボジイミド系化合物と溶媒中１５〜３０℃で２〜４８時間反応させることを特徴とする下記一般式（１）
    Figure 2013035641
     ［式中、Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン基を示し、Ｒ３はメチレン基又はエチレン基を示し、Ｒ４は水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ５は水酸基、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７を示す（ここで、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ６）環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基を示す）。ｎは２０〜５００、ｍは２〜２００、ａは０〜１００、ｂは０〜１００を示す。ただし、ａとｂの和は１以上で且つｍより大きくないものとする。Ｒ５が水酸基である割合がｍの０〜５％であり、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基である割合がｍの１０〜８０％であり、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７である割合がｍの１１〜３０％である］
    で表されるブロック共重合体の製造方法。
  2. Ｒ１がメチル基、Ｒ２がトリメチレン基、Ｒ３がメチレン基、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが８０〜４００、ｍは１５〜６０、ａは５〜６０、ｂは５〜６０である請求項１に記載のブロック共重合体の製造方法。
  3. カルボジイミド系化合物が、ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド若しくはその無機酸塩である請求項１又は２に記載のブロック共重合体の製造方法。
  4. カルボジイミド系化合物がジイソプロピルカルボジイミドである請求項１〜３のいずれか１項に記載のブロック共重合体の製造方法。
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