ES2410591T3 - Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo - Google Patents
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Abstract
Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):**Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo - N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6), o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa desde 2 hasta 300, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 - 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m, con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
Description
Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo copolímero en bloque, a una preparación micelar que lo usa, y a un agente antineoplásico que contiene la preparación micelar como principio activo.
Antecedentes de la técnica
Muchos fármacos, particularmente agentes antineoplásicos, son compuestos hidrófobos poco solubles en agua. Cuando se usa dicho fármaco para alcanzar un efecto terapéutico deseado, habitualmente el fármaco se solubiliza y se administra a un paciente. Por consiguiente, la solubilización de fármacos poco solubles en agua, particularmente de agentes antineoplásicos poco solubles en agua, es importante para las preparaciones farmacéuticas orales o parenterales, particularmente para aquellas de administración intravenosa.
Como un procedimiento de solubilización de un agente antineoplásico poco soluble en agua, existe un procedimiento que comprende añadir un tensioactivo, y se conoce el uso de, por ejemplo, un derivado de polioxietileno de aceite de ricino (Cremophor) con objeto de solubilizar el paclitaxel. Como otro procedimiento, se describe un procedimiento que usa un copolímero en bloque formador de micelas como un portador de fármacos en, por ejemplo, el documento JP-A-6-107565 (Documento de Patente 1), el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2) o el documento JP-A-11-335267 (Documento de Patente 3), y el paclitaxel encapsulado en micelas se describe en el documento JPA-2001-226294 (Documento de Patente 4).
Resumen de la invención
En el procedimiento descrito anteriormente de solubilización con un tensioactivo, existe el problema de que en algunos casos se observan efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad, atribuibles al tensioactivo, y la estabilidad de la preparación farmacéutica se reduce, por lo que cuando una disolución que contiene el fármaco se almacena o se deja en reposo, el fármaco precipita, lo que dificulta su administración.
Una preparación farmacéutica que comprende un agente antineoplásico poco soluble en agua, tal como un agente antineoplásico de taxano con un copolímero en bloque como portador del fármaco, cuando se administra por vía intravenosa, nunca ha conseguido la retención de una concentración mayor del fármaco en sangre, la acumulación del fármaco a una concentración mayor en un tejido tumoral, un efecto farmacológico mayor y menores efectos secundarios que cuando se administra el fármaco individualmente.
Por consiguiente, existe una necesidad de una preparación medicinal que no tenga efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad, que aumente la solubilidad en agua de un agente antineoplásico poco soluble en agua, que mantenga una elevada concentración del fármaco en sangre, que acumule un fármaco a una elevada concentración en un tejido tumoral, que mejore el efecto farmacológico del agente antineoplásico poco soluble en agua y que reduzca los efectos secundarios del agente antineoplásico.
Los presentes inventores han realizado un amplio estudio para resolver el problema descrito anteriormente, y como resultado han encontrado un nuevo copolímero en bloque, una preparación micelar que usa el copolímero y un agente antineoplásico que comprende el mismo como principio activo, y por lo tanto se completó así la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a:
1) un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo
N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6),
o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa de 2 a 300, x representa de 0 a 300 e y representa de 0 a 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 - 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m, con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas;
2) un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa a un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), n representa desde 5 hasta 1000, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 2 hasta 300, con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido para dar un producto que está parcialmente esterificado en las cadenas laterales de ácido carboxílico, seguido de hacer reaccionar el producto con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde (x + y) hasta 5 (x + y) equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (2) en un disolvente a entre 30 hasta 60ºC durante entre 2 hasta 48 horas;
3) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 1) o 2), en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x es desde 0 hasta 100, e y es desde 0 hasta 100;
4) el copolímero en bloque según cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 3), en el que el compuesto de carbodiimida es dietil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, diciclohexil carbodiimida o 1-etil-3-(3dimetilaminopropil) carbodiimida o una sal inorgánica de las mismas;
5) el copolímero en bloque según cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 3), en el que el compuesto de carbodiimida es diisopropil carbodiimida;
6) un copolímero en bloque representado por la siguiente fórmula general (3):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x’ representa desde 0 hasta 300 e y’ representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x’ e y’ es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 88% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 89% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m;
7) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 6), en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido representado por R5 es un grupo benciloxi o un grupo 4-fenil-1-butoxi, cada uno de R6 y R7 es un grupo isopropilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x’ es desde 0 hasta 100, e y’ es desde 0 hasta 100;
8) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 6) o 7), en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 - 75% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 10 80% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m;
9) el copolímero en bloque según el anteriormente mencionado en 8), en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0% relativa a m;
10) una preparación micelar formada a partir del copolímero en bloque cualquiera de los anteriormente mencionados en 1) a 9) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
11) la preparación micelar según el anteriormente mencionado en 10), en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico basado en taxano;
12) la preparación micelar según el anteriormente mencionado en 11), en la que el agente antineoplásico basado en taxano es paclitaxel; y
13) un agente antineoplásico que comprende la preparación micelar de cualquiera de los anteriormente mencionados en 10) a 12) como principio activo
Efecto de la invención
El nuevo copolímero en bloque de la presente invención puede ser un portador de fármacos de menor toxicidad sin mostrar unos efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad. El copolímero en bloque puede formar micelas en un medio acuoso e incorporar un agente antineoplásico poco soluble en agua, especialmente paclitaxel, en las micelas, en una cantidad necesaria para el tratamiento de una enfermedad sin vincularlo al copolímero en bloque, aumentando así la solubilidad en agua del fármaco. Cuando una disolución acuosa de la preparación micelar de la presente invención con el fármaco incorporado en ella con el copolímero en bloque se deja a temperatura ambiente, la preparación micelar que contiene el agente antineoplásico poco soluble en agua es estable en un medio acuoso sin observarse agregación de las micelas o liberación del fármaco desde las micelas durante al menos varias horas. La preparación micelar puede ser un agente antineoplásico clínicamente útil porque mantiene una mayor concentración en sangre y muestra una actividad farmacológica más potente con unos efectos secundarios reducidos que administrando el agente antineoplásico individualmente o administrando el agente antineoplásico solubilizado con un tensioactivo convencional.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
El copolímero en bloque de la presente invención se obtiene haciendo reaccionar un compuesto con una fracción estructural de polietilenglicol (PEG) y una fracción estructural de poliaminoácido representada por la fórmula general
(1) en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno un grupo o acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6), o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m, con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a desde 30 hasta 60ºC durante desde 2 hasta 48 horas.
R1 en el compuesto representado por la fórmula general (1) usado en la presente invención representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), entre los que es preferible un grupo alquilo (C1 a C5). Algunos ejemplos específicos del grupo alquilo (C1 a C5) incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo y un grupo n-pentilo, de entre los que es particularmente preferible un grupo metilo.
Específicamente, el grupo alquileno (C1 a C5) representado por R2 incluye un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno y un grupo tetrametileno, y es preferiblemente un grupo etileno o un grupo trimetileno.
R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, preferiblemente un grupo metileno.
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), preferiblemente un grupo acilo (C1 a C4), y algunos ejemplos específicos incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butiroílo, particularmente preferiblemente un grupo acetilo.
El grupo arilalcoxi (C1 a C8) representado por R5 incluye un grupo alcoxi lineal o ramificado (C1 a C8) al que se ha unido un grupo hidrocarburo aromático tal como un grupo fenilo o un grupo naftilo, y algunos ejemplos específicos incluyen un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo fenilpropoxi, un grupo fenilbutoxi, un grupo fenilpentiloxi, un grupo fenilhexiloxi, un grupo fenilheptiloxi, un grupo feniloctiloxi, un grupo naftiletoxi, un grupo naftilpropoxi, un grupo naftilbutoxi y un grupo naftilpentiloxi.
El sustituyente del grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido incluye un grupo alcoxi inferior tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi y un grupo t-butoxi, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, un grupo nitro, un grupo ciano. Aunque el número de sustituyentes puede ser desde 1 hasta el número máximo de sustituyentes sustituidos en todas las posibles posiciones, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido es preferiblemente no sustituido.
El grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo fenilalcoxi (C1 a C6) no sustituido, y algunos ejemplos del mismo incluyen un grupo benciloxi no sustituido, un grupo fenetiloxi no sustituido, un grupo fenilpropoxi no sustituido, un grupo fenilbutoxi no sustituido, un grupo fenilpentiloxi no sustituido, un grupo fenilhexiloxi no sustituido, de entre los que son particularmente preferibles un grupo benciloxi no sustituido y un grupo fenilbutoxi no sustituido.
Algunos ejemplos específicos del grupo alquilo cíclico (C3 a C6), o del grupo alquilo (C1 a C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario, representado por R6 o R7, incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo 3dimetilaminopropilo y un grupo 5-dimetilaminopentilo, preferiblemente un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclohexilo y un grupo 3-dimetilaminopropilo, particularmente preferiblemente un grupo isopropilo.
En la fórmula general (1), m significa el número de unidades estructurales de aminoácido polimerizado en la fracción estructural de poliaminoácido. La fracción estructural de poliaminoácido contiene cada unidad estructural, en la que R5 en la fórmula general (1) es un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N(R6)-CO-NHR7 y una unidad estructural con una estructura de imida cíclica.
La proporción a la que R5 en la fórmula general (1) es un grupo hidroxilo es del 1 al 99%, preferiblemente del 10 al 90%, más preferiblemente del 20 al 80%, relativa a m, la proporción a la que R5 es un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido es del 1 al 99%, preferiblemente del 10 al 90%, más preferiblemente del 20 al 80%, relativa a m, y la proporción a la que R5 es -N(R6)-CO-NHR7 es del 0 al 10% relativa a m.
En el compuesto representado por la fórmula general (1) usado en la presente invención, n es desde 5 hasta 1000, preferiblemente desde 20 hasta 500, más preferiblemente desde 80 hasta 400, m es desde 2 hasta 300, preferiblemente desde 10 hasta 100, más preferiblemente desde 15 hasta 60, x es desde 0 hasta 300, preferiblemente desde 0 hasta 100, más preferiblemente desde 5 hasta 60, y es desde 0 hasta 300, preferiblemente desde 0 hasta 100, más preferiblemente desde 5 hasta 60, y la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos.
En la fracción estructural de poliaminoácido del compuesto representado por la fórmula general (1) usado en la presente invención, las respectivas unidades estructurales de aminoácidos pueden estar unidas aleatoriamente una forma de bloque.
Ahora se describe la reacción del compuesto representado por la fórmula general (1) con el compuesto de carbodiimida.
Esta reacción se realiza en un disolvente, y algunos ejemplos del disolvente usado incluyen, pero no se limitan a, disolventes polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, tetrahidrofurano y dioxano, disolventes no polares tales como benceno, n-hexano y éter dietílico, y agua y disolventes mixtos de los mismos. La cantidad del disolvente usada es habitualmente desde 1 hasta 500 partes en peso por parte de los compuestos de partida.
El compuesto de carbodiimida usado en la reacción descrita anteriormente incluye compuestos de carbodiimida que tienen un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) o un grupo alquilo (C1 a C5) que puede estar sustituido con un grupo amino terciario, y algunos ejemplos específicos incluyen dietil carbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC • HCl), diciclohexil carbodiimida (DCC), diisopropil carbodiimida (DIPCI), preferiblemente DCC o DIPCI, particularmente preferiblemente DIPCI.
La cantidad del compuesto de carbodiimida usado en la reacción, en términos del número (m) de unidades estructurales de aminoácido polimerizado, es desde m hasta 5 m equivalentes, preferiblemente desde m hasta 3 m equivalentes, relativos al compuesto representado por la fórmula general (1). Esto es, el compuesto de carbodiimida puede usarse en desde m hasta 5 m veces moles, preferiblemente en desde m hasta 3 m veces moles, relativos al compuesto representado por la fórmula general (1).
Puede dejarse que un auxiliar de reacción tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), imida del ácido N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxílico (HOBN), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-diisopropiletilamina o trietilamina sea coexistente en la reacción, de entre los que es preferible la DMAP. Cuando se usa un auxiliar de reacción, la cantidad del mismo es desde aproximadamente 0,1 m hasta 5 m equivalentes, preferiblemente desde 0,2 m hasta 2 m equivalentes, basados en el compuesto representado por la fórmula general (1).
La temperatura de reacción es preferiblemente desde 30 hasta 60ºC, particularmente preferiblemente desde 30 hasta 40ºC. El tiempo de reacción es desde 2 hasta 48 horas, preferiblemente desde 6 hasta 36 horas.
El procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula general (1) no está particularmente limitado; por ejemplo, existe un procedimiento en el que el compuesto en el que R5 es un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido es parcialmente hidrolizado con un ácido o un álcali según un procedimiento descrito en el documento JP-A-11-335267 (Documento de Patente 3) o en el documento JP-A-2001-226294 (Documento de Patente 4) supra.
El compuesto representado por la fórmula general (1) también puede obtenerse mediante reacción del compuesto representado por la fórmula general (2) en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), n representa desde 5 hasta 1000, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y sea desde 2 hasta 300, con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido.
En el compuesto de fórmula general (2), cada R1, R2, R3 y R4 representan el mismo grupo que en la fórmula general (1), y el grupo preferible es también el mismo que en la fórmula general (1).
En el compuesto de fórmula general (2), n, x e y son también preferiblemente los mismos que en la fórmula general (1).
La reacción del compuesto representado por la fórmula general (2) con el alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido es específicamente una reacción de condensación por deshidratación en presencia de un compuesto de carbodiimida en un disolvente.
El alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido es un alcohol correspondiente al grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido.
La cantidad del alcohol arilalquílico (C1 a C8) usado en esta reacción es desde 0,01 hasta 5 equivalentes, preferiblemente desde 0,1 hasta 3 equivalentes, más preferiblemente desde 0,15 hasta 2 equivalentes, basados en la cantidad de grupos carboxilo (es decir, la suma de x e y) en la fórmula general (2).
El disolvente usado en esta reacción es el mismo al usado en la reacción del compuesto representado por la fórmula general (1) con el compuesto de carbodiimida, y la cantidad de disolvente usado es también la misma a la allí definida.
El compuesto de carbodiimida usado en esta reacción también puede ser el mismo al allí definido, y la cantidad de compuesto de carbodiimida usado puede ser la misma a la allí definida. El auxiliar de reacción usado también puede ser el mismo al definido anteriormente, y la cantidad del auxiliar de reacción usado puede ser la misma a la definida anteriormente.
La temperatura de reacción es preferiblemente desde 5 hasta 35ºC, más preferiblemente desde 15 hasta 30ºC. El tiempo de reacción es desde 2 hasta 48 horas, preferiblemente desde 6 hasta 36 horas.
La reacción del compuesto representado por la fórmula general (2) con un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido incluye una reacción de alquilación por sustitución nucleófila en presencia de una base en un disolvente.
El haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido es el mismo compuesto que el alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido descrito anteriormente excepto porque hay presente un átomo de halógeno en lugar del grupo hidroxilo del último compuesto.
El átomo de halógeno en el haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de yodo.
La cantidad del haluro de arilalquilo (C1 a C8) usado en esta reacción es desde 0,01 hasta 5 equivalentes, preferiblemente desde 0,1 hasta 3 equivalentes, más preferiblemente desde 0,15 hasta 2 equivalentes, relativos a la cantidad (la suma de x e y) de grupos carboxilo en la fórmula general (2).
El disolvente usado en esta reacción es el mismo que en la reacción del compuesto representado por la fórmula general (1) con el compuesto de carbodiimida, y la cantidad de disolvente usada es también la misma a la allí definida.
La base usada en esta reacción incluye, por ejemplo, aminas terciarias tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), de entre las que son particularmente preferibles N,Ndiisopropiletilamina y DBU.
La cantidad de la base usada es desde 0,1 hasta 5 equivalentes, más preferiblemente desde 0,2 hasta 2 equivalentes, relativa a la cantidad (la suma de x e y) de grupos carboxilo en la fórmula general (2).
Esta reacción se realiza preferiblemente a entre 5 y 60ºC, más preferiblemente desde 15 hasta 40ºC.
El tiempo de reacción es desde 2 hasta 48 horas, preferiblemente desde 6 hasta 36 horas.
El alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o el haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido puede ser un compuesto disponible comercialmente o un compuesto preparado mediante un procedimiento de síntesis orgánica conocido o un compuesto preparado mediante el uso de una reacción orgánica conocida.
El alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o el haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido incluyen aquellos compuestos que se corresponden con el grupo alcoxiarilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido descrito anteriormente, y los compuestos preferibles de los mismos son también según se definió allí.
Algunos ejemplos preferibles del alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o del haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido incluyen alcohol bencílico no sustituido, alcohol fenetílico no sustituido, fenilpropanol no sustituido, fenilbutanol no sustituido, fenilpentanol no sustituido, fenilhexanol no sustituido, bromuro de bencilo no sustituido, bromuro de fenetilo no sustituido, fenilbromuro de propilo no sustituido, bromuro de fenilbutilo no sustituido, bromuro de fenilpentilo no sustituido, y algunos ejemplos particularmente preferibles incluyen alcohol bencílico no sustituido, fenilbutanol no sustituido y bromuro de bencilo no sustituido.
Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula general (2) con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido para dar un producto que está parcialmente esterificado en las cadenas laterales de ácido carboxílico, seguido de la reacción del producto con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde (x + y) hasta 5 (x
+ y) equivalentes relativos al compuesto representado por la fórmula general (2) en un disolvente a entre 30 y 60ºC, preferiblemente a entre 30 y 40ºC, durante entre 2 y 48 horas, es decir, un copolímero en bloque obtenido en una reacción en dos etapas a partir del compuesto representado por la fórmula general (2), también está incluido en el ámbito de la invención.
La reacción puede realizarse en el mismo disolvente con las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto representado por la fórmula general (1) con el compuesto de carbodiimida, y las condiciones de reacción preferidas también son las mismas a las allí definidas. Esto es, la cantidad del compuesto de carbodiimida es desde (x + y) hasta 5 (x + y) equivalentes, preferiblemente desde (x + y) hasta 3 (x + y) equivalentes, basados en el compuesto representado por la fórmula general (2).
El procedimiento para preparar el compuesto de fórmula general (2) incluye, por ejemplo, un procedimiento descrito en el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2) supra.
La presente invención también incluye un copolímero en bloque representado por la fórmula general (3) en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo (C3 a C6) cíclico, o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x’ representa desde 0 hasta 300 e y’ representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x’ e y’ sea desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 - 88% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 89% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m. El compuesto representado por la fórmula general (3) también incluye un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula general (1) con un compuesto de carbodiimida.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 en el compuesto de fórmula general (3) son los mismos que en la fórmula general (1), y los grupos preferibles son también los mismos a los allí definidos. Esto es, el compuesto de fórmula general (3) es preferiblemente un copolímero en bloque en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido representado por R5 es un grupo benciloxi o un grupo 4-fenil-1-butoxi, y R6 y R7 representan cada uno un grupo isopropilo.
En el compuesto del compuesto general (3), m tiene el mismo significado al definido en la fórmula general (1), cada uno de n y m está preferiblemente en el mismo intervalo al definido en la fórmula general (1), x’ representa desde 0 hasta 300, preferiblemente desde 0 hasta 100, particularmente preferiblemente desde 5 hasta 40, y’ representa desde 0 hasta 300, preferiblemente desde 0 hasta 100, particularmente preferiblemente desde 5 hasta 40, siempre que la suma de x’ e y’ sea desde 1 o más hasta m o menos.
En el compuesto de fórmula general (3), la proporción a la que R5 es un grupo hidroxilo es del 0 al 88%, preferiblemente del 0 al 75%, más preferiblemente del 0 al 50%, relativa a m, la proporción a la que R5 es un grupo arilalcoxi (C1 a C8) es del 1 al 89%, preferiblemente del 10 al 80%, más preferiblemente del 20 al 70%, relativa a m, y la proporción a la que R5 es -N(R6)-CO-NHR7 es del 11 al 30% relativa a m.
En el compuesto de fórmula general (3), la proporción a la que R5 es un grupo hidroxilo es particularmente preferiblemente del 0% relativa a m. El hecho de que la proporción a la que R5 es un grupo hidroxilo sea del 0% relativa a m significa que el compuesto de fórmula general (3) no tiene propiedades de ácido carboxílico, y específicamente esto se revela por el hecho de que en un análisis mediante cromatografía líquida de alta resolución en una columna de intercambio iónico, el compuesto no es retenido en la columna.
La presente invención también incluye una preparación micelar formada a partir del copolímero en bloque y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
Cuando el copolímero en bloque tiene grupos carboxilo, el copolímero en bloque contenido en la preparación micelar puede estar en forma de una sal formada por la disociación iónica de una parte o de todos los carboxilo. La sal incluye una sal de un metal alcalino, una sal de un metal alcalinotérreo, una sal de amonio y una sal de amonio orgánico, y algunos ejemplos específicos incluyen una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio y una sal de trietilamonio.
El agente antineoplásico poco soluble en agua se refiere a un agente antineoplásico que sustancialmente no se disuelve en una cantidad igual de agua en un entorno a temperatura ambiente, a una presión ordinaria etc., o se reparte preferentemente en una fase de cloroformo en un sistema disolvente que consiste en agua y cloroformo en cantidades iguales. Dicho agente antineoplásico puede incluir, por ejemplo, agentes antineoplásicos basados en antraciclina tales como adriamicina, agentes antineoplásicos basados en taxano tales como paclitaxel y docetaxel, agentes antineoplásicos basados en alcaloides de la vinca tales como vincristina, metotrexato o derivados de los mismos; particularmente pueden mencionarse los agentes antineoplásicos basados en taxano, especialmente paclitaxel. La solubilidad en agua del paclitaxel no es mayor de 1
En la preparación micelar de la presente invención, la proporción ponderal entre el copolímero en bloque y el agente antineoplásico poco soluble en agua es de 1000 : 1 a 1 : 1, preferiblemente de 100 : 1 a 1,5 : 1, más preferiblemente de 20 : 1 a 2 : 1. Sin embargo, cuando la preparación micelar es soluble en agua, el agente antineoplásico poco soluble en agua puede estar contenido en una cantidad tan grande como sea posible.
La preparación micelar puede prepararse, por ejemplo, mediante cualquiera de los siguientes procedimientos.
Procedimiento a: procedimiento de encapsulación del fármaco por agitación
El agente antineoplásico poco soluble en agua se disuelve, si fuera necesario, en un disolvente orgánico miscible con agua y después se mezcla mediante agitación con una dispersión acuosa del copolímero en bloque. Cuando se mezcle la mezcla mediante agitación, puede calentarse.
Procedimiento b: procedimiento de volatilización del disolvente
Se mezcla una disolución del agente antineoplásico poco soluble en agua en un disolvente orgánico no miscible con el agua con una dispersión acuosa del copolímero en bloque, seguido de la volatilización del disolvente orgánico con agitación.
Procedimiento c: procedimiento de diálisis
El agente antineoplásico poco soluble en agua y el copolímero en bloque se disuelven en un disolvente orgánico miscible con agua y la disolución resultante se dializa en una membrana de diálisis frente a disolución tampón y/o agua.
Procedimiento d: otro procedimiento
El agente antineoplásico poco soluble en agua y el copolímero en bloque se disuelven en un disolvente orgánico miscible con agua y la disolución resultante se mezcla con agua y se agita para formar una emulsión de aceite en agua (O/A), seguido de la volatilización del disolvente orgánico.
Específicamente, el procedimiento de preparación de las micelas mediante el Procedimiento c se describe, por ejemplo, en el documento JP-A-6-107565 (Documento de Patente 1) supra.
Ahora se describen con más detalle los procedimientos b y d, que implican la volatilización del disolvente orgánico. El disolvente orgánico inmiscible con agua se refiere a un disolvente con un concepto compuesto a DMF, DMSO, acetonitrilo, que son sustancialmente miscibles libremente con agua, usados en la formación de micelas poliméricas en el documento JP-A -11-335267 (Documento de Patente 3) supra, y algunos ejemplos no limitantes del disolvente orgánico inmiscible con el agua pueden incluir cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, xileno y n-hexano, o disolventes mixtos de los mismos.
El disolvente orgánico inmiscible con el agua se mezcla con un medio acuoso, es decir, agua (incluyendo agua purificada o agua desionizada) o con una disolución acuosa isotónica o tamponada que contiene azúcares, un estabilizante, una sal común, un tampón. En este caso puede haber contenida una pequeña cantidad de un disolvente orgánico miscible con el agua y otras sales inorgánicas (por ejemplo, sulfato sódico) salvo que influyan negativamente en la formación de la emulsión O/A.
Habitualmente, el disolvente orgánico inmiscible con el agua y el medio acuoso se mezclan en una proporción de volumen de 1 : 100, preferiblemente de 1 : 10. Este medio de mezcla puede ser cualquier medio usado habitualmente en la formación de diversas emulsiones, tal como un agitador mecánico, un aparato de agitación y un radiador ultrasónico. La temperatura de la operación no está limitada, pero teniendo en consideración la estabilidad térmica del fármaco, el punto de ebullición del disolvente, la temperatura se establece preferiblemente en el intervalo de -5ºC a 40ºC.
Posteriormente, la operación de mezcla continúa en un sistema abierto o el disolvente orgánico se elimina mediante evaporación (o se elimina mediante volatilización) con agitación a presión reducida.
La disolución acuosa de la preparación micelar puede usarse como tal o, cuando la preparación micelar se haya disociado o agregado, la preparación puede someterse a ultrasonidos y filtrarse después para eliminar los insolubles
o los precipitados. La membrana de filtro usada no está particularmente limitada, y es preferiblemente una membrana con un diámetro de poro de 0,1 a 1
La preparación micelar de la presente invención es estable en un medio acuoso, y la concentración de fármaco del agente antineoplásico en un medio acuoso puede aumentarse mediante la presente invención.
Para aumentar adicionalmente la concentración de la preparación micelar en un medio acuoso, la preparación puede concentrarse a presión reducida o someterse a ultrafiltración o liofilización.
La concentración del agente antineoplásico poco soluble en agua en la preparación micelar es del 0,1 a 50% en peso, preferiblemente del 1 al 40% en peso, más preferiblemente del 5 al 35% en peso, basado en el peso total del agente antineoplásico poco soluble en agua y el copolímero en bloque, y la cantidad de fármaco puede ser de 0,01 mg o más, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg o más, más preferiblemente de 1 mg o más, por ml de la disolución acuosa de la preparación micelar.
La preparación micelar de la presente invención son micelas con fracciones estructurales de polietilenglicol dirigidas hacia el exterior en un medio acuoso, y que incluyen el agente antineoplásico poco soluble en agua en las fracciones hidrófobas interiores de las micelas. El diámetro de partícula de las micelas puede medirse con un dispositivo comercial de medición del tamaño de partícula por dispersión de la luz, y el diámetro medio de partícula es preferiblemente de 10 a 200 nm, particularmente preferiblemente de 20 a 120 nm.
La presente invención también incluye un agente antineoplásico que comprende la preparación micelar que contiene el agente antineoplásico poco soluble en agua como principio activo. Cuando la preparación micelar se administra como preparación farmacéutica, la dosis varía dependiendo de la edad, el peso, el estado médico, los fines terapéuticos de los pacientes, y es de aproximadamente a 10 a 500 mg/cuerpo/día. La preparación farmacéutica que se va a administrar puede contener un aditivo farmacológicamente aceptable, y puede disolverse en un disolvente farmacéuticamente aceptable antes de su administración. La presente invención también incluye un producto liofilizado de la preparación micelar.
A continuación, la presente invención se describe con más detalle mediante referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos. En los Ejemplos, HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución, RMN espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno, y el RMN se midió con 2,2,3,3deuterado-3-(trimetilsilil) propionato sódico como estándar interno en un disolvente mostrado más abajo con un aparato (400 MHz) fabricado por BRUKER.
Se añadió DMF (630 ml) a 42,00 g de PEG (peso molecular medio de 12000)-pAsp (poliácido aspártico; grado de polimerización medio de 40)-Ac (representado por la fórmula general (2) en la que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, n es de aproximadamente 272, x es de aproximadamente 10, y es de aproximadamente 30; abreviado en lo sucesivo como PEG-pAsp-Ac) producido mediante un procedimiento descrito en el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2) supra, y el PEGpAsp-Ac se disolvió a 25ºC, y al mismo se añadieron DMAP (9,90 g), 4-fenil-1-butanol (10,93 ml) y DIPCI (15,86 ml) y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadieron 1,58 l de acetato de etilo y después 4,73 l de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 49,56 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en acetonitrilo que contenía un 50% de agua (denominado en lo sucesivo "hidroacetonitrilo al 50%"), después se hicieron pasar a través de 300 ml de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (elaborada por Dow Chemical Company) y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 48,25 g del copolímero en bloque 1.
El copolímero en bloque 1 (19,5 mg) se disolvió en 2 ml de acetonitrilo, y al mismo se añadieron 2 ml de una disolución de hidróxido sódico acuoso 0,5 N, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos para hidrolizar sus enlaces éster, después se neutralizó con 0,5 ml de ácido acético, y se preparó hasta un volumen de 25 ml con hidroacetonitrilo al 50%. Se cuantificó el 4-fenil-1-butanol libre de la disolución preparada mediante HPLC en fase inversa. El resultado indicó que el 4-fenil-1-butanol unido a través de un enlace éster era del 54% relativo a m (número de unidades estructurales de ácido aspártico polimerizadas en las fracciones estructurales de poliácido aspártico del copolímero en bloque) en la fórmula general (1).
Cuando se midió el copolímero en bloque 1 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las condiciones descritas a continuación, se detectó un pico a un tiempo de retención de 17,4 minutos.
Condiciones de medida para la HPLC de intercambio aniónico
Columna: TSKgel DEAE-5PW (elaborada por Tosoh Corporation) Concentración de la muestra: 10 mg/ml Volumen de inyección: 20 Temperatura de la columna: 40ºC
Fases móviles
- (A)
- tampón Tris-HCl 20 mM (pH 8,0) : acetonitrilo = 80 : 20
- (B)
- tampón Tris-HCl 20 mM + disolución acuosa de cloruro sódico 1 M (pH 8,0) : acetonitrilo = 80 : 20 Caudal: 1 ml/min Condición del gradiente B% (min): 10 (0), 10 (5), 100 (40), 10 (40,1), detención (50,1) Detector: detector espectrofotométrico de UV-visible (longitud de onda de detección 260 nm)
El copolímero en bloque 1 se disolvió en una disolución mixta de hidróxido sódico deuterado (NaOD)-agua pesada (D2O)-acetonitrilo deuterado (CD3CN), y se midió mediante RMN, indicando que la estructura parcial del -N(i-Pr)-CO-NH (i-Pr) (es decir, una estructura del -N(R6) -CO-NHR7 en la fórmula general (1) en la que cada uno de R6 y R7 es un grupo isopropilo) era del 6% relativa a m.
Se añadieron 946 ml de DMF al copolímero en bloque 1 (47,37 g) obtenido anteriormente para disolverlo a 35ºC, y al mismo se añadieron DMAP (7,23 g) y DIPCI (14,37 ml) y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 20 horas. Se añadieron 2,4 l de acetato de etilo y después 7,1 l de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 44,89 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en hidroacetonitrilo al 50%, después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (300 ml) y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 43,54 g del copolímero en bloque 2 de la presente invención.
El copolímero en bloque 2 (27,6 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al descrito anteriormente y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el 4-fenil-1-butanol unido a través de un enlace éster era del 49% relativo a m.
Cuando se midió el copolímero en bloque 2 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las descritas anteriormente, no se detectó ningún pico retenido en la columna.
El copolímero en bloque 2 se midió mediante una RMN en las mismas condiciones a las descritas anteriormente, indicando que la estructura parcial del -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era del 14% relativa a m.
Se añadieron 200 ml de DMF al PEG-pAsp-Ac (10,00 g) producido mediante un procedimiento descrito en el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2), para disolverlo a 35ºC, y se añadieron al mismo DMAP (2,20 g), 4-fenil-1-butanol (3,47 ml) y DIPCI (3,70 ml) y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 20 horas. Se añadieron 0,5 l de acetato de etilo y después 1,5 l de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 11,67 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en hidroacetonitrilo al 50%, después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (100 ml) para eliminar el DMAP etc., y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 11,35 g del copolímero en bloque 3.
El copolímero en bloque 3 (29,7 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 1 y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el 4-fenil-1-butanol unido a través de un enlace éster era del 49% relativo a m.
Cuando se midió el copolímero en bloque 3 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las descritas en el Ejemplo 1, se detectó un pico a un tiempo de retención de 13,8 minutos.
Cuando se midió el copolímero en bloque 3 mediante una RMN en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, la estructura parcial del -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era del 7% relativa a m.
El PEG-pAsp-Ac (3,0 g) producido mediante un procedimiento descrito en el documento JP-A-6-206815 (Documento de Patente 2) se disolvió en DMF (120 ml), y se añadieron al mismo bromuro de bencilo (0,60 ml) y 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,75 ml) y se hicieron reaccionar a 35ºC durante 17 horas. Este líquido de reacción se añadió gota a gota a un disolvente mixto (1,2 l) que consiste en diisopropil éter : etanol (4 : 1), y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 3,17 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en una disolución acuosa de acetonitrilo al 30% y después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (40 ml) y se lavaron con el acetonitrilo acuoso al lavó 30%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 2,99 g del copolímero en bloque 4.
El copolímero en bloque 4 (19,5 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al del Ejemplo 1 y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el alcohol bencílico unido a través de un enlace éster era del 32% relativo a m.
Cuando se midió el copolímero en bloque 4 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las descritas en el Ejemplo 1, se detectó un pico a un tiempo de retención de 22,9 minutos.
Cuando se midió el copolímero en bloque 4 mediante una RMN en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, no se detectó la estructura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr).
Se añadió DMF (6 ml) al copolímero en bloque 4 (300 mg) obtenido anteriormente, para disolverlo a 35ºC, y al
mismo se añadieron DMAP (63,9 mg) y DIPCI (102 l) y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 24 horas. Se añadieron 30 ml de acetato de etilo y después 90 ml de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 299 mg de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en hidroacetonitrilo al 50%, después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (15 ml) y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 284 mg del copolímero en bloque 5 de la presente invención.
El copolímero en bloque 5 (19,8 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al del Ejemplo 1 y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el alcohol bencílico unido a través de un enlace éster era del 21% relativo a m.
Cuando se midió el copolímero en bloque 5 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las descritas en el Ejemplo 1, no se detectó un pico retenido en la columna.
Cuando se midió el copolímero en bloque 5 mediante una RMN en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, la 5 estructura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era del 15% relativa a m.
Se añadió DMF (30 ml) al PEG-pAsp-Ac (2,0 g) producido mediante un procedimiento descrito en el documento JP
10 A-6-206815 (Documento de Patente 2), para disolverlo a 25ºC, y se añadieron al mismo DMAP (0,472 g), alcohol
bencílico (499 l) y DIPCI (755 l) y se hicieron reaccionar a la misma temperatura durante 21 horas. Se añadieron 75 ml de acetato de etilo y después 225 ml de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 2,28 g de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en hidroacetonitrilo al 50%, después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico
15 Dowex 50w8 (30 ml) y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 2,10 g del copolímero en bloque 6.
El copolímero en bloque 6 (35,5 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al del Ejemplo 1 y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el alcohol bencílico unido a través de un enlace éster era del 60% 20 relativo a m.
Cuando se midió el copolímero en bloque 6 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, se detectó un pico a un tiempo de retención de 17,2 minutos.
25 Cuando se midió el copolímero en bloque 6 mediante una RMN en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, la estructura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era del 5% relativa a m.
El copolímero en bloque 6 (300 mg) producido anteriormente se disolvió en DMF (6 ml), y se añadieron al mismo
DMAP (60,9 mg) y DIPCI (97,6 l) se añadieron a 35ºC y se hicieron reaccionar durante 18 horas. Se añadieron 30
30 ml de acetato de etilo y después 90 ml de hexano al líquido de la reacción, y los precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron a presión reducida para dar 290 mg de de cristales en bruto. Los cristales en bruto se disolvieron en hidroacetonitrilo al 50%, después se hicieron pasar a través de una resina de intercambio catiónico Dowex 50w8 (5 ml) y se lavaron con hidroacetonitrilo al 50%. El eluyente se concentró a presión reducida y se liofilizó para dar 282,5 mg del copolímero en bloque 7 de la presente invención.
35 El copolímero en bloque 7 (36,1 mg) se hidrolizó mediante el mismo procedimiento al del Ejemplo 1 y se midió mediante HPLC en fase inversa, indicando que el alcohol bencílico unido a través de un enlace éster era del 37% relativo a m.
40 Cuando se midió el copolímero en bloque 7 mediante una HPLC de intercambio aniónico en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, no se detectó un pico retenido en la columna.
Cuando se midió el copolímero en bloque 7 mediante una RMN en las mismas condiciones a las del Ejemplo 1, la estructura parcial de -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) era del 12% relativa a m.
45 Los resultados de los copolímeros en bloque obtenidos en los Ejemplos 1 a 3 y en el Ejemplo Comparativo 1 se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Tiempo de retención en la HPLC
Copolímero en bloque Porcentaje de enlaces éster -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)
de intercambio aniónico
1 54% 17,4 min 6%
2 (Ejemplo 1) 49% no detectado 14%
3 (Ejemplo Comparativo 1) 49% 13,8 min 7%
4 32% 22,9 min 0%
5 (Ejemplo 2) 21% no detectado 15%
6 60% 17,2 min 5%
7 (Ejemplo 3) 37% no detectado 12%
50 La notación "no detectado" en la HPLC de intercambio aniónico indica que no se detectó un pico retenido.
Según se muestra en la Tabla 1, el porcentaje de enlaces éster de los copolímeros en bloque 2, 5 y 7 es menor que en los copolímeros en bloque 1, 4 y 6, y en la medición mediante HPLC de intercambio aniónico, estos copolímeros no fueron retenidos en la columna. Por otro lado, el copolímero en bloque 3 (Ejemplo Comparativo 1), mostró un pico retenido en la columna en la medición mediante HPLC de intercambio aniónico. Ninguna retención de los copolímeros en bloque 2, 5 y 7 en la HPLC de intercambio aniónico indica que estos copolímeros en bloque están sustancialmente exentos de una estructura de ácido carboxílico. El resultado de la medición mediante RMN indica que el porcentaje de la estructura parcial -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) en los copolímeros en bloque 2, 5 y 7 es mayor que en los copolímeros en bloque 1, 4 y 6, y el porcentaje de la estructura parcial -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) en el copolímero en bloque 2 en el Ejemplo 1 es mayor en un 7% que en el Ejemplo Comparativo 1.
Se pesaron 300 mg del copolímero en bloque 2 del Ejemplo 1 y se colocaron en un tubo en espiral, y se añadieron a los mismos 30 ml de una disolución acuosa de maltosa de 40 mg/ml para formar una dispersión con agitación, que después se enfrió a 4ºC con agitación. Al tubo se añadieron 3 ml de la disolución de paclitaxel de 30 mg/ml en diclorometano y se agitó durante 16 horas en un refrigerador sin tapar el tubo, y después se aplicaron ultrasonidos (130 W, 10 minutos) para dar una preparación micelar. La concentración de paclitaxel era de 2,2 mg/ml. El diámetro medio de partícula del mismo, determinado mediante un dispositivo de medición de dispersión de la luz de las partículas (fabricado por Particle Sizing System) era de 57,8 nm.
Se disolvió el copolímero en bloque 1 o el copolímero en bloque 2 en una inyección de glucosa al 5% y se administró mediante la vena caudal del ratón a un ratón hembra CDF1 a una dosis de 333 mg/kg, y se midió la fluctuación en el peso corporal el Día 1 después de la administración. Como grupo de control, se administró la misma cantidad de disolución salina fisiológica. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Fluctuación en el peso corporal de ratones en el Día 1 después de la administración
Muestra Fluctuación en el peso corporal (Coeficiente de fluctuación)
Grupo de control (disolución salina fisiológica) + 0,47 g (+ 2,2%)
Copolímero en bloque
1 - 1,23 g (- 5,7%)
2 + 0,60 g (+ 2,7%)
Según se muestra en la Tabla 2, el peso corporal del grupo al que se le administró el copolímero en bloque 1 disminuyó en un 5% o más en el Día 1 después de la administración, mientras que el grupo al que se le administró el copolímero en bloque 2 mostró un incremento en el peso corporal similar al del grupo al que se le administró la disolución salina fisiológica. A partir de este resultado, se reveló que el copolímero en bloque de la presente invención tenía una toxicidad reducida en los ratones.
Se trasplantaron células de cáncer de colon de ratón Colon 26 subcutáneamente en el dorso de ratones hembras CDF1, y después de que el volumen del tumor alcanzara aproximadamente 100 mm3, se administró la preparación micelar del Ejemplo 4, o paclitaxel solo como el fármaco de control, a través de la vena caudal del ratón en el ratón, 3 veces a intervalos de 4 días, para examinar el efecto de los mismos sobre el cáncer avanzado. La preparación micelar se había diluido con una disolución de glucosa al 5% para formar una disolución que contenía paclitaxel a una concentración de 3 mg/ml. El paclitaxel para su uso como el régimen individual se disolvió en etanol y se mezcló con un volumen igual de Cremophor (elaborado por Sigma) para preparar una disolución que contenía paclitaxel a una concentración de 30 mg/ml, la preparación resultante se diluyó con disolución salina fisiológica hasta 3 mg/ml justo antes de su administración. El efecto antitumoral de cada fármaco se juzgó en porcentaje (T/C%) de volumen tumoral medio del grupo al que se le administró el fármaco en el Día 11 después de la administración relativo al volumen tumoral medio del grupo al que no se le administró el fármaco. Un menor valor numérico es indicativo de un mayor efecto. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Dosis (mg/kg) T/C%
Preparación micelar (la invención) 100 8,4
75 22,1
50 30,7
Paclitaxel solo (fármaco de control) 100 52,6
50 81,6
Como resulta evidente a partir de la Tabla 3, los grupos a los que se les administró paclitaxel solo en dosis diarias de 100 y 50 mg/kg mostraron unos volúmenes tumorales del 52,6 y 81,6% en el Día 11 después de la administración respectivamente basados en el grupo al que no se le administró el fármaco, mientras que los grupos a los que se les administró la preparación micelar de la presente invención en dosis diarias de 100, 75 y 50 mg/kg mostraron unos volúmenes tumorales del 8,4, 22,1 y 30,7% respectivamente, indicando que la preparación micelar de la presente invención tenía un elevado efecto antitumoral.
Cada fármaco se preparó según el mismo procedimiento al del Ejemplo de Prueba 2 (efecto antitumoral in vivo sobre Colon 26). Se administró una preparación micelar que contenía paclitaxel, o paclitaxel solo, cada una a un nivel de dosis de 50 mg/kg, a través de la pena caudal del ratón en ratones hembras CDF1 trasplantadas con cáncer de colon de ratón Colon 26 en el dorso, y después de un tiempo predeterminado, se recogió sangre completa a través de una arteria axilar. Se desproteinizaron 0,01 ml del plasma obtenido mediante centrifugación (3 veces) con 0,2 ml de agua y 1 ml de acetonitrilo y después se sometió a una extracción líquido/líquido mediante la adición de 2 ml de tbutil metil éter. La capa orgánica se recuperó, se evaporó a sequedad, se disolvió en 0,4 ml de líquido disolvente para HPLC, y se midió para comprobar su concentración de paclitaxel mediante HPLC. Por separado, el tumor se homogeneizó con un 0,5% de ácido acético para preparar un homogeneizado tumoral al 1%, y se desproteinizaron 0,1 ml del homogeneizado tumoral al 1% (3 veces) con 0,1 ml de agua y 1 ml de acetonitrilo y se sometieron a una extracción líquido/líquido mediante la adición de 2 ml de t-butil metil éter. La capa orgánica se concentró y se disolvió en 0,4 ml de líquido disolvente para HPLC, y se midió para comprobar su concentración de paclitaxel mediante HPLC. Los resultados se muestran en las Tablas 4 y 5.
Tabla 4. Concentración de paclitaxel en plasma de ratón (
g/ml)
Tiempo para la recolección de Preparación micelar Paclitaxel solo
sangre (horas)
0,083 1157,03 59,32
0,5 618,02 31,89
2 606,03 14,78
6 367,71 0,71
24 36,64 N. D.
72 0,18 N. D.
Tabla 5. Concentración de paclitaxel en tumor de ratón (
g/ml) Tiempo para la recolección de sangre
Preparación micelar Paclitaxel solo (horas)
0,083 22,90 7,37
0,5 19,85 10,03
2 37,39 12,50
6 39,74 5,79
24 42,45 1,25
72 16,44 N. D.
Como resulta evidente a partir de la Tabla 4, se reconoció que la preparación micelar de la presente invención mantenía una concentración plasmática mayor durante un tiempo más largo que cuando se administraba el paclitaxel solo. Como resulta evidente a partir de la Tabla 5, la concentración de paclitaxel en el tumor se mantuvo mayor durante un tiempo más largo mediante la administración de la preparación micelar de la invención que mediante la administración del paclitaxel solo, indicando que el paclitaxel era acumulado en el tumor por la preparación micelar de la presente invención.
5 Se administró la preparación micelar de la presente invención, o paclitaxel solo, a través de la avena caudal del ratón a ratones hembras CDF1 durante 5 días consecutivos, y se observó el reflejo de extensión de la extremidad posterior del ratón como indicador del daño en nervios periféricos provocado por el paclitaxel. Cada fármaco se preparó de la misma forma a la del Ejemplo de Prueba 2 (efecto antitumoral in vivo sobre Colon 26). La dosis era de 30 mg/kg en términos de paclitaxel. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
10 Tabla 6. Observación de los daños en los nervios periféricos de los ratones (reflejo de extensión) Fármaco administrado Dosis (mg/kg) Ratones con pérdida del reflejo de extensión Preparación micelar 30 0/3 Paclitaxel solo 30 3/3
Como resulta evidente a partir de la Tabla 6, se reconoció que cada uno de los ratones del grupo al que se le administró paclitaxel solo a una dosis de 30 mg/kg perdió el reflejo de extensión. Por otro lado, no se reconoció que cada uno de los ratones del grupo al que se le administró la preparación micelar a una dosis de 30 mg/kg perdiera el
15 reflejo de extensión. La preparación micelar de la presente invención, en comparación con el paclitaxel usado como único régimen, redujo la toxicidad en los nervios periféricos como efecto secundario del paclitaxel.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un grupo N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6),o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa de 5 a 1000, m representa desde 2 hasta 300, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 1 99% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 99% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 0 - 10% relativa a m,con un compuesto carbodiimida en una cantidad de desde m hasta 5 m equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (1) en un disolvente a entre 30 y 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
- 2. Un copolímero en bloque obtenido mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (2):en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa a un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), n representa desde 5 hasta 1000, x representa desde 0 hasta 300 e y representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x e y es desde 2 hasta 300, con un alcohol arilalquílico (C1 a C8) opcionalmente sustituido o un haluro de arilalquilo (C1 a C8) opcionalmente sustituido para dar un producto que está parcialmente esterificado en las cadenas laterales de ácido carboxílico, seguido de hacer reaccionar el producto con un compuesto de carbodiimida en una cantidad de desde (x + y) hasta 5 (x + y) equivalentes relativa al compuesto representado por la fórmula general (2) en un disolvente a entre 30 hasta 60ºC durante entre 2 y 48 horas.
-
- 3.
- El copolímero en bloque según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x es desde 0 hasta 100, e y es desde 0 hasta 100.
-
- 4.
- El copolímero en bloque según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de carbodiimida es dietil carbodiimida, diisopropil carbodiimida, diciclohexil carbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
o una sal inorgánica de los mismos. -
- 5.
- El copolímero en bloque según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de carbodiimida es diisopropil carbodiimida.
-
- 6.
- Un copolímero en bloque representado por la siguiente fórmula general (3):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 a C5), R2 representa un grupo alquileno (C1 a C5), R3 representa un grupo metileno o un grupo etileno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo (C1 a C4), R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido o -N(R6)-CO-NHR7, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo cíclico (C3 a C6) o un grupo alquilo (C1 a C5) opcionalmente sustituido con un grupo amino terciario; n representa desde 5 hasta 1000, m representa desde 2 hasta 300, x’ representa desde 0 hasta 300 e y’ representa desde 0 hasta 300, con la condición de que la suma de x’ e y’ es desde 1 o más hasta m o menos; y R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 -88% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 1 - 89% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m. -
- 7.
- El copolímero en bloque según la reivindicación 6, en el que R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo trimetileno, R3 es un grupo metileno, R4 es un grupo acetilo, el grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido representado por R5 es un grupo benciloxi o un grupo 4-fenil-1-butoxi, cada uno de R6 y R7 es un grupo isopropilo, n es desde 20 hasta 500, m es desde 10 hasta 100, x’ es desde 0 hasta 100, e y’ es desde 0 hasta 100.
-
- 8.
- El copolímero en bloque según la reivindicación 6 ó 7, en el que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0 75% relativa a m, un grupo arilalcoxi (C1 a C8) opcionalmente sustituido a una proporción del 10 - 80% relativa a m, y -N(R6)-CO-NHR7 a una proporción del 11 - 30% relativa a m.
-
- 9.
- El copolímero en bloque según la reivindicación 8, en la que R5 es un grupo hidroxilo a una proporción del 0% relativa a m.
-
- 10.
- Una preparación micelar formada a partir del copolímero en bloque de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
-
- 11.
- La preparación micelar según la reivindicación 10, en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico basado en taxano.
-
- 12.
- La preparación micelar según la reivindicación 11, en la que el agente antineoplásico basado en taxano es paclitaxel.
-
- 13.
- Un agente antineoplásico que comprende la preparación micelar de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 como principio activo.
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