JP6848743B2 - ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法及び精製方法 - Google Patents
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Description
1.下記工程(3)及び(4)
(3)下記式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3)で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
2.下記工程(3')及び(4)
(3')下記式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3')で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
3.下記工程(1)、(2−1)、(3)及び(4)
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属であり、Rxは炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数7〜20のアラルキル基であり、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物であり、RZは炭素数1〜6のアルキル基である。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(3)式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程;及び
(4)(3)で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
4.下記工程(1)、(2−1)、(2−2)、(3')及び(4)
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属であり、Rxは炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数7〜20のアラルキル基であり、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物であり、RZは炭素数1〜6のアルキル基である。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(2−2)式(III−I)で表される化合物を、酸性化合物と反応させ、下記式(III−II)で表される化合物を得る工程、
(3')式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3')で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
5.R1及びR4のいずれか又は両方が、式(IV−I)で表される保護基を有するアミノ基、式(IV−II)で表される保護基を有するヒドロキシ基又は式(IV−III)で表されるアセタール基であって、前記保護基が酸性条件下で脱保護するものである、1〜4のいずれかのポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
6.R1及びR4のいずれか又は両方が、式(IV−I)で表される基である5のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
7.前記式(IV−I)で表される基が、下記式(IV−I−I)で表される基である6のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
8.工程(3)又は(3')と(4)との間に、保護基を有するポリアルキレングリコール誘導体を、水又はアルコール溶媒中、酸と反応させて脱保護する工程を含む、1〜7のいずれかのポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
9.工程(4)において、陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を用いて、式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体の脱保護と同時に、水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する、1〜7のいずれかのポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
10.前記陽イオン交換樹脂が、スチレン系H型強酸性陽イオン交換樹脂であり、前記陰イオン交換樹脂が、スチレン系OH型強塩基性陰イオン交換樹脂である1〜9のいずれかのポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
11.前記陽イオン交換樹脂が、ゲル型又は架橋度が10以上のポーラス型のスチレン系H型強酸性陽イオン交換樹脂である1〜10のいずれかのポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
12.ポリアルキレングリコール誘導体及び水溶性不純物を含む混合物を、イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて、該混合物から水溶性不純物を吸着させ除去する、ポリアルキレングリコール誘導体の精製方法。
13.前記ポリアルキレングリコール誘導体が、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体である12の精製方法。
(3)下記式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、又は
(3')下記式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程;及び
(4)陽イオン交換樹脂と陰イオン交換樹脂とを用いて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程。
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属であり、Rxは炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数7〜20のアラルキル基であり、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物であり、RZは炭素数1〜6のアルキル基である。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(3)式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程;及び
(4)陽イオン交換樹脂と陰イオン交換樹脂とを用いて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程。
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、M、Rx、RY及びRZは、前記と同じ。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(2−2)式(III−I)で表される化合物を、酸性化合物と反応させ、下記式(III−II)で表される化合物を得る工程;
(3')式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程;及び
(4)陽イオン交換樹脂と陰イオン交換樹脂とを用いて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程。
工程(1)は、式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程である。
工程(2−1)は、式(II)で表される化合物(重合開始剤)を、重合溶媒中で、下記式(VI)で表されるアルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程である。
あるいは、工程(2−1)で得られる式(III−I)で表される化合物を酸性化合物により反応停止させ、これにより得られた下記式(III−II)で表される化合物を調製してから次工程に進んでもよい。このとき、式(III−II)で表される化合物を調製してから精製して次工程に進むとよい。
工程(3)は、式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程である。
工程(2−1)後、工程(2−2)を経て式(III−II)で表される化合物を調製した場合は、式(III−II)で表される化合物を適切な溶媒に溶解した後、塩基性化合物存在下、式(IV)で表される求電子剤と反応させ、式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する。
式(V)で表される化合物においてR1及びR4の少なくとも1つが酸性条件で脱保護可能な保護基を含むアミノ基若しくはヒドロキシ基、又はアセタール基である場合、工程(3)又は(3')で得られた式(V)で表される化合物の脱保護を行ってから工程(4)に進むこともできる。
工程(4)は、工程(3)又は(3')で得られた反応液から、陽イオン交換樹脂と陰イオン交換樹脂とを用いて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程である。具体的には、工程(3)又は(3')で生じた水溶性不純物、すなわち、副生成物と塩基性化合物と必要に応じて脱保護に用いた酸とをイオン交換樹脂に吸着させ、除去する工程である。なお、副生成物は、式(IV)で表される求電子剤の脱離基に由来するアニオンと、式(III−I)で表される化合物や塩基性化合物に由来するカチオンとから形成される塩である。
カラム:PL−gel MIXED−D 2本
移動相:DMF(臭化リチウム0.01mol/L溶液)
カラムオーブン温度:65℃
サンプル濃度:0.20質量%
サンプル注入量:100μL
流量:0.7mL/min
中間体(IVa−1)
無色液体
沸点:152℃/30Pa
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ= 0.60(18H, q), 0.94(27H, t), 1.62(2H, m), 2.83(2H, m), 3.54(2H, t)
中間体(IVa−2)
無色液体
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ= 0.60(12H, q), 0.93(18H, t), 1.67(2H, m), 2.85(2H, m), 3.59(2H, m)
求電子剤(IVa)
薄黄色液体
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ= 0.54(12H, q), 0.89(18H, t), 1.68(2H, m), 2.45(3H, s), 2.71(2H, m), 3.98(2H, t)
500mL二口ナスフラスコに、攪拌子を投入し、精留管、温度計、リービッヒ冷却器、分留管、50mLナスフラスコ(2個)及び300mL二口フラスコ(1個)を接続し、蒸留装置を組み立てた。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下でジエチレングリコールモノメチルエーテル(東京化成工業(株)製)を500mL二口ナスフラスコ内に投入し、減圧蒸留を行った。カールフィッシャー水分計によって蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった。
3L二口ナスフラスコ中に、攪拌子を投入し、精留管、温度計、ジムロート冷却器、分留管、200mLナスフラスコ及び2L二口フラスコを接続し、蒸留装置を組み立てた。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で無水THF(関東化学(株)製)、金属ナトリウム片(関東化学(株)製)、ベンゾフェノン(東京化成工業(株)製)を3L二口ナスフラスコ内に投入し、常圧下で5時間還流を行った。3L二口ナスフラスコ内が青紫色になったことを確認後、2L二口フラスコ中に蒸留THFを取り出した。カールフィッシャー水分計によって蒸留後の含水率を測定した結果、水分は1ppm以下であった。
窒素雰囲気下のグローブボックス内で、水素化カリウム15.98g(関東化学(株)製、ミネラルオイル状)を秤量し、温度計、滴下ロート及びジムロート冷却器を接続した500mL四口フラスコに、窒素気流下で投入した。ヘキサン洗浄によりミネラルオイルを分離後、約2時間真空乾燥し、6.193g(154mmol)の水素化カリウムを得た。フラスコ内にシリンジで蒸留THF127.65gを添加した。滴下ロートに蒸留ジエチレングリコールモノメチルエーテル18.737g(156mmol)を入れ、少量ずつ滴下した。熟成を2時間実施し、重合開始剤(IIa)のTHF溶液148.62g(1.05mmol/g)を得た。このとき、塩の析出及び白濁は観測されなかった。前記反応により合成された重合開始剤(IIa)と開始剤原料アルコールの物質量比率は、99:1であった。
中間体(Ib)
無色液体
沸点:118−122℃/10Pa
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ= 0.60(12H, q), 0.93(18H, t), 1.68(2H, m), 1.96(1H, bs), 2.82(2H, m), 3.40(2H, t), 3.50(2H, m), 3.73(2H, m)
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、57.2gのポリマー(Va)を得た。GPC測定を行った結果、Mw=12,200、Mw/Mn=1.03であった。
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、18.6gのポリマー(Vb)を得た。GPC測定を行った結果、Mw=8,000、Mw/Mn=1.05であった。
[比較例1]吸着処理によるポリマー(Va−2)の合成
100mL三口フラスコに、ポリマー(Va)2.5g、メタノール10g及び酢酸64mgを投入し、35℃で3時間攪拌した後、カリウムメトキシドを113mg添加して更に1.5時間攪拌した。得られた反応液を濃縮してメタノールを飛ばした後、トルエン23gに溶解し、吸着剤であるKW2000(協和化学工業(株)製)を加えて2時間攪拌した後、ろ過によりKW2000を除いた。得られたろ液をヘキサン38gで晶出し、生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン19gで10分間洗浄を行い、更に同様の洗浄操作を1回実施した。
Claims (13)
- 下記工程(3)及び(4)
(3)下記式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3)で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 下記工程(3')及び(4)
(3')下記式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3')で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 下記工程(1)、(2−1)、(3)及び(4)
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属であり、Rxは炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数7〜20のアラルキル基であり、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物であり、RZは炭素数1〜6のアルキル基である。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(3)式(III−I)で表される化合物を、必要に応じて塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程;及び
(4)(3)で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 下記工程(1)、(2−1)、(2−2)、(3')及び(4)
(1)下記式(I)で表される化合物を、M、M+H-、RX -M+、[RY]・-M+及びRZO-M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属であり、Rxは炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数7〜20のアラルキル基であり、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物であり、RZは炭素数1〜6のアルキル基である。)と反応させ、下記式(II)で表される化合物を合成する工程;
(2−1)式(II)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させ、下記式(III−I)で表される化合物を合成する工程;
(2−2)式(III−I)で表される化合物を、酸性化合物と反応させ、下記式(III−II)で表される化合物を得る工程、
(3')式(III−II)で表される化合物を、塩基性化合物存在下、下記式(IV)で表される求電子剤と反応させ、下記式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を合成する工程、及び
(4)(3')で得られた反応生成物溶液を、陽イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する工程
を含むポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- R1及びR4のいずれか又は両方が、式(IV−I)で表される保護基を有するアミノ基、式(IV−II)で表される保護基を有するヒドロキシ基又は式(IV−III)で表されるアセタール基であって、前記保護基が酸性条件下で脱保護するものである、請求項1〜4のいずれか1項記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- R1及びR4のいずれか又は両方が、式(IV−I)で表される基である請求項5記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 工程(3)又は(3')と(4)との間に、保護基を有するポリアルキレングリコール誘導体を、水又はアルコール溶媒中、酸と反応させて脱保護する工程を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 工程(4)において、陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を用いて、式(V)で表されるポリアルキレングリコール誘導体の脱保護と同時に、水溶性不純物を除去し、目的とするポリアルキレングリコール誘導体を精製する、請求項1〜7のいずれか1項記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 前記陽イオン交換樹脂が、スチレン系H型強酸性陽イオン交換樹脂であり、前記陰イオン交換樹脂が、スチレン系OH型強塩基性陰イオン交換樹脂である請求項1〜9のいずれか1項記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- 前記陽イオン交換樹脂が、ゲル型又は架橋度が10以上のポーラス型のスチレン系H型強酸性陽イオン交換樹脂である請求項1〜10のいずれか1項記載のポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。
- ポリアルキレングリコール誘導体及び水溶性不純物を含む混合物を、イオン交換樹脂を充填したカラム及び陰イオン交換樹脂を充填したカラム、又は陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、2回以上循環通液させて、該混合物から水溶性不純物を吸着させ除去する、ポリアルキレングリコール誘導体の精製方法。
- 前記ポリアルキレングリコール誘導体が、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体である請求項12記載の精製方法。
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