TW201908367A - 聚伸烷二醇衍生物之製造方法及純化方法 - Google Patents

聚伸烷二醇衍生物之製造方法及純化方法

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Abstract

本發明的課題為提供一種製造簡便，且雜質含量少之聚伸烷二醇衍生物之方法。 　　本發明的解決手段為一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含：使下述式(III-I)或(III-II)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，而得到包含下述式(V)表示之化合物之反應液之步驟，及使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟。

Description

聚伸烷二醇衍生物之製造方法及純化方法
本發明係關於聚伸烷二醇衍生物之製造方法及純化方法。
近年來，在藥物傳遞系統(DDS)的領域，提案有使用由親水性鏈段與疏水性鏈段所形成之嵌段共聚物，將藥物封入高分子微胞中之方法(專利文獻1~3)。藉由使用此方法，高分子微胞為具有作為藥劑載體之機能，而於活體內可以得到包含藥劑之緩釋化或對病變部位之集中性投藥的各種效果。
作為親水性鏈段，提案有使用聚伸烷二醇骨架之例(專利文獻1~3)。具有聚伸烷二醇骨架之化合物除了於活體內之毒性低外，並且可延遲於腎臟之排泄。其結果與不具有聚伸烷二醇骨架之化合物進行比較，可延後於血中之停滯時間。因此，以聚伸烷二醇衍生物使藥劑微胞化後再予使用之情形，可實現其投藥量或投藥次數之減低。
聚伸烷二醇衍生物當中，於末端具有胺基之化合物可藉由與α-胺基酸-N-羧基酐之開環聚合反應，而對由聚伸烷二醇骨架與胺基酸骨架所構成之嵌段共聚物進行誘導。而且，提案有使用所得之嵌段共聚物，對高分子微胞內封入藥劑之例(專利文獻1~3)。
作為於如此之末端具有胺基之聚伸烷二醇衍生物的合成方法，雖有多數之報告例，但例如於專利文獻4及5，報告有將1價醇之金屬鹽使用在聚合起始劑，進行伸烷基氧化物之聚合後，使聚合末端變換成羥基，接著，變換成2-氰基乙氧基，經由氰基之氫還原，而最後衍生為含胺基之取代基(3-胺基-1-丙氧基)的方法。
又，亦報告有將1價醇之金屬鹽使用在聚合起始劑，進行伸烷基氧化物之聚合後，以酸不穩定基導入經保護之胺基，接著藉由於酸性條件之脫保護，於末端合成具有游離胺基之聚伸烷二醇衍生物的方法(專利文獻6)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 日本專利第2690276號公報 　　[專利文獻2] 日本專利第2777530號公報 　　[專利文獻3] 日本特開平11-335267號公報 　　[專利文獻4] 日本專利第3050228號公報 　　[專利文獻5] 日本專利第3562000號公報 　　[專利文獻6] 日本特開2016-108529號公報
[發明欲解決之課題]
由於聚伸烷二醇衍生物親水性高，故分液純化等水洗困難。因此，於製造過程存在作為反應試藥使用之鹼性化合物或藉由反應所副生之鹽等之水溶性雜質時，其去除成為問題。
於專利文獻4及5，已於無機鹼存在下進行對2-氰基乙氧基之變換反應，使用鹼吸附劑去除鹼。藉由鹼吸附劑之鹼去除雖容易，但有取決於末端官能基之構造，聚合物本身亦吸附在吸附劑，而降低收率的情況。又，於專利文獻4及5，亦已進行最終生成物之含有胺基之聚合物的陽離子交換樹脂純化，其結果無法避免步驟數之增加。
於專利文獻6，使聚伸烷基氧化物與親電子劑反應後，直接未純化以鹽酸脫保護酸不穩定基後，使用陽離子交換樹脂純化。惟，純化時，一度使聚合物吸附在陽離子交換樹脂，由於沖走雜質後有必要溶離聚合物，於此方法無法避免步驟數增加。又，藉由聚合物溶離條件，恐有使一度吸附之金屬等之雜質再溶離之虞。
本發明由於係用以解決在前述以往技術之諸多問題而完成者，以提供一種製造簡便、雜質含量少之聚伸烷二醇衍生物之方法作為目的。 [用以解決課題之手段]
本發明者們為了達成前述目的經重複努力研究的結果，發現藉由僅包含使聚伸烷二醇衍生物與水溶性雜質之混合物中之水溶性雜質吸附在離子交換樹脂，可輕易單離聚伸烷二醇衍生物。進而，發現使用具有酸不穩定基之聚伸烷二醇衍生物作為保護基時，亦可與純化同時進行脫保護，而完成本發明。
亦即，本發明係提供下述聚伸烷二醇衍生物之製造方法及純化方法。 　　1. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(3)及(4)： 　　(3)使下述式(III-I)表示之化合物如有必要在鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟， 　　下述步驟(3)及(4)[式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有下述式(IV-I)表示之保護基的胺基、具有下述式(IV-II)表示之保護基的羥基或下述式(IV-III)表示之縮醛基；R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基；R3 為碳數2~8之2價烴基；n為1~450之整數；R5 為碳數1~6之2價烴基；M為鹼金屬；X為脫離基；(式中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基；又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環；Rb 為羥基之保護基；Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部)]。 　　2. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(3’)及(4)： 　　(3’)使下述式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；(式中，R1 ~R5 、X及n係與前述相同)。 　　3. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(1)、(2-1)、(3)及(4)： 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M為鹼金屬，Rx 為碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基，RY 為可具有取代基之芳香族化合物，RZ 為碳數1~6之烷基)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中，與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(3)使式(III-I)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟；及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；(式中，R1 ~R5 、M、X及n係與前述相同)。 　　4. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(1)、(2-1)、(2-2)、(3’)及(4)： 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M為鹼金屬，Rx 為碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基，RY 為可具有取代基之芳香族化合物，RZ 為碳數1~6之烷基)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(2-2)使式(III-I)表示之化合物與酸性化合物進行反應，而得到下述式(III-II)表示之化合物之步驟、 　　(3’)使式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；(式中，R1 ~R5 、M、X及n係與前述相同)。 　　5. 如1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，R1 及R4 之任一方或雙方為式(IV-I)表示之具有保護基之胺基、式(IV-II)表示之具有保護基之羥基或式(IV-III)表示之縮醛基，前述保護基係於酸性條件下進行脫保護者。 　　6. 如5之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，R1 及R4 之任一方或雙方為式(IV-I)表示之基。 　　7. 如6之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述式(IV-I)表示之基為下述式(IV-I-I)表示之基；(式中，Rd1 及Rd2 分別獨立為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~6之1價烴基；又，Rd1 及Rd2 可彼此鍵結與鍵結此等之矽原子與該矽原子間之氮原子共同形成環；波浪線為鍵結部)。 　　8. 如1~7中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含於步驟(3)或(3’)與(4)之間，使具有保護基之聚伸烷二醇衍生物於水或醇溶劑中，與酸進行反應而脫保護之步驟。 　　9. 如1~7中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，在步驟(4)，使用陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂，與式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物的脫保護同時去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物。 　　10. 如1~9中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述陽離子交換樹脂為苯乙烯系H型強酸性陽離子交換樹脂，前述陰離子交換樹脂為苯乙烯系OH型強鹼性陰離子交換樹脂。 　　11. 如1~10中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述陽離子交換樹脂係凝膠型或交聯度為10以上之多孔型苯乙烯系H型強酸性陽離子交換樹脂。 　　12. 一種聚伸烷二醇衍生物之純化方法，其係從包含聚伸烷二醇衍生物及水溶性雜質之混合物，使用陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂，使水溶性雜質吸附而去除。 　　13. 如12之純化方法，其中，前述聚伸烷二醇衍生物係於末端具有胺基之聚伸烷二醇衍生物。 [發明的效果]
根據本發明之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，由於聚伸烷二醇或聚伸烷糖苷之O-烷基化反應後之純化變容易，故對具有各種末端修飾基之聚伸烷二醇衍生物之製造有用。又，末端修飾基包含酸不穩定基作為保護基時，由於其脫保護亦可用離子交換樹脂進行，故與目前為止所謂末端停止反應、純化、脫保護、純化之步驟比較變簡潔。
藉由本發明之方法所得之聚伸烷二醇衍生物，係作為在DDS之領域有用之聚伸烷二醇修飾化劑或在嵌段共聚物合成之起始劑有用。
本發明之聚伸烷二醇衍生物之製造方法係包含下述步驟(3)或(3’)，及(4)者。尚，針對各步驟之細節進行後述。 　　(3)使下述式(III-I)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟或 　　(3’)使下述式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟；及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟。
式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有保護基之胺基、具有保護基之羥基或縮醛基。
作為前述1價烴基，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七烷基、n-十八烷基、n-十九烷基、n-二十烷基、異丙基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、環十三烷基及環二十烷基等之直鏈狀、分枝狀或環狀之烷基、苯基、o-甲苯基、m-甲苯基、p-甲苯基、2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,5-二甲苯基、三甲苯基(Mesityl))等之芳基、乙烯基、烯丙基等之直鏈狀、分枝狀或環狀之烯基等。
前述具有保護基之胺基、具有保護基之羥基及縮醛基分別為下述式(IV-I)、(IV-II)及(IV-III)表示者。
式(IV-I)中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基。又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環。波浪線為鍵結部。
作為前述胺基之保護基，雖可列舉-Si(Rd )3 表示之矽烷基系保護基、-OCORe 表示之碳酸酯系保護基、環狀保護基、苄基、p-甲氧基苄基、p-甲苯磺醯基、2-硝基苯磺醯基、(2-三甲基矽烷基)乙烷磺醯基、烯丙基、三甲基乙醯基(Pivaloyl)、甲氧基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并環庚烯酮基(Dibenzosuberyl)、甲苯基甲基(Thrylmethyl)、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、9-苯基茀基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基等，但並非被限定於此等。
在式-Si(Rd )3 ，Rd 為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~6之1價烴基。作為Rd ，雖可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，但並非被限定於此等。
在式-OCORe ，Re 為碳數1~20之1價烴基，可包含鹵素原子、氧原子、氮原子、硫原子、矽原子、磷原子或硼原子。作為-OCORe 表示之碳酸酯系保護基，可列舉甲基氧羰基、乙基氧羰基、異丁基氧羰基、tert-丁基氧羰基、tert-戊基氧羰基、2,2,2-三氯乙基氧羰基、2-三甲基矽烷基乙基氧羰基、苯基乙基氧羰基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基氧羰基、1,1-二甲基-2-鹵代乙基氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氧羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基氧羰基、1-(3,5-二-tert-丁基苯基)-1-甲基乙基氧羰基、2-(2’-吡啶基)乙基氧羰基、2-(4’-吡啶基)乙基氧羰基、2-(N,N-二環己基羧基醯胺)乙基氧羰基、1-金剛烷基氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、1-異丙基烯丙基氧羰基、桂醯基氧羰基、4-硝基桂醯基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、N-羥基哌啶基氧羰基、烷基二硫羰基、苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基、p-溴苄氧基羰基、p-氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、4-甲基亞磺醯基苄氧基羰基、9-蒽基甲基氧羰基、二苯基甲基氧羰基、9-茀基甲基氧羰基、9-(2,7-二溴)茀基甲基氧羰基、2,7-二-tert-丁基-[9-(10,10-二氧代-噻噸基(thioxanthyl))]甲基氧羰基、4-甲氧基苯醯甲基氧羰基、2-甲硫基乙基氧羰基、2-甲基磺醯基乙基氧羰基、2-(p-甲苯磺醯基)乙基氧羰基、[2-(1,3-二噻烷基(dithianyl))]甲基氧羰基、4-甲硫基苯基氧羰基、2,4-二甲硫基苯基氧羰基、2-磷鎓基(phosphonio)乙基氧羰基、2-三苯基磷鎓基異丙基氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙基氧羰基、m-氯-p-醯氧基苄氧基羰基、p-(二羥基氧硼基(boryl))苄氧基羰基、5-苯并異噁唑基甲基氧羰基、2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基氧羰基、苯基氧羰基、m-硝基苯基氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、o-硝基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基或苯基(o-硝基苯基)甲基氧羰基等。其中，較佳為tert-丁基氧羰基、2,2,2-三氯乙基氧羰基、烯丙基氧羰基、苄氧基羰基、9-茀基甲基氧羰基。
前述環狀保護基係式(IV-I)中之Ra1 及Ra2 彼此鍵結合與胺基之氮原子共同形成環者。作為如此之環狀保護基，雖可列舉N-鄰苯二甲醯基、N-四氯鄰苯二甲醯基、N-4-硝基鄰苯二甲醯基、N-二硫琥珀醯基(Dithia Succinoyl)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯基(maleoyl)、N-2,5-二甲基吡咯基、N-2,5-雙(三異丙基矽氧基)吡咯基、N-1,1,3,3-四甲基-1,3-二矽雜異吲哚基(Disila isoindolyl)、3,5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)、1,3,5-二氧雜嗪基(Dioxazinyl)、2,2,5,5-四甲基-2,5-二矽雜-1-氮雜環戊烷等，但並非被限定於此等。其中，較佳為N-鄰苯二甲醯基。
作為式(IV-I)表示之具有保護基之胺基，較佳為下述式(IV-I-I)表示之基。
式(IV-I-I)中，Rd1 及Rd2 分別獨立為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~6之1價烴基。又，Rd1 及Rd2 可彼此鍵結與鍵結此等之矽原子與該矽原子間之氮原子共同形成環。作為Rd1 及Rd2 ，可列舉與作為Rd 前述者相同者。
式(IV-II)中，Rb 為羥基之保護基；作為前述羥基之保護基，雖可列舉碳數1~10之1價烴基、碳數2~10之烷氧基烷基、四氫吡喃基、碳數2~10之醯基、-Si(Rd )3 表示之矽烷基系保護基、-OCORe 表示之碳酸酯系保護基，但並非被限定於此等。波浪線為鍵結部。
作為前述碳數1~10之1價烴基，可列舉前述之1價烴基當中碳數1~10者。
作為前述烷氧基烷基，可列舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基乙基、苄氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基等。
前述醯基可為飽和脂肪族醯基、不飽和脂肪族醯基及芳香族醯基之任一種，作為具體例，可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、苯甲醯基、肉桂醯基等。
作為前述式-Si(Rd )3 表示之矽烷基系保護基及式-OCORe 表示之碳酸酯系保護基，可列舉與前述者相同者。
式(IV-III)中，Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部。
作為Rc1 及Rc2 ，較佳為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基乙基。
式(III-I)、(III-II)及(V)中，R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基。
作為前述2價烴基，可列舉從甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等之直鏈狀、分枝狀或環狀之烷基等之1價烴基，脫離1個氫原子之基。
作為前述氧伸烷基，可列舉氧伸乙烷基、氧伸丙烷基、氧伸丁烷基等，作為前述聚氧伸烷基，可列舉聚氧伸乙烷基、聚氧伸丙烷基、聚氧伸丁烷基等。
式(III-I)、(III-II)及(V)中，R3 為碳數2~8之2價烴基。其中，較佳為碳數2或3之伸烷基，尤其是伸乙烷基或伸丙烷基。重複單元部分(-R3 -O-)可僅以1種之氧伸烷基所構成，亦可混在2種以上之氧伸烷基。作為前述氧伸烷基，可列舉氧伸乙烷基、氧伸丙烷基等。混在2種以上之氧伸烷基時，重複單元部分可為無規聚合2種以上不同之伸烷基氧化物者，亦可為經嵌段聚合者。
式(IV)及(V)中，R5 為碳數1~6之2價烴基。作為前述2價烴基之具體例，可列舉與作為R2 前述者相同者。
式(III-I)中，M為鹼金屬。作為前述鹼金屬之具體例，可列舉鋰、鈉、鉀、銫等。
式(IV)中，X為脫離基。作為前述脫離基，雖可列舉-Cl、-Br、-I、三氟甲基磺醯基氧基(TfO)、p-甲苯磺醯基氧基(TsO)、甲烷磺醯基氧基(MsO)，但並非被限定於此等。
式(III-I)、(III-II)及(V)中，n為1~450之整數，較佳為10~400之整數，再更佳為20~350之整數。尚，藉由本發明之製造方法所得之聚伸烷二醇衍生物的重量平均分子量(Mw)較佳為500~18,000，更佳為1,000~16,000。又，前述聚伸烷二醇衍生物較佳為窄分散，其分散度(Mw/ Mn)較佳為1.10以下，更佳為1.05以下。在本發明，Mw及Mn為藉由凝膠滲透層析(GPC)之聚乙二醇換算測定值。
式(III-I)或(III-II)表示之化合物可用周知之方法合成。
根據本發明之另一態樣，式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物作為出發原料，係使用下述式(I)表示之化合物，可藉由包含下述步驟(1)、(2-1)、(3)及(4)之方法製造。 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M為鹼金屬，Rx 為碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基，RY 為可具有取代基之芳香族化合物，RZ 為碳數1~6之烷基)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(3)使式(III-I)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟；及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟。(式中，R1 ~R5 、M、X及n係與前述相同)。
又，根據本發明之又另一態樣，式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物作為出發原料，係使用下述式(I)表示之化合物，亦可藉由包含下述步驟(1)、(2-1)、(2-2)、(3’)及(4)之方法製造。 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M、Rx 、RY 及RZ 係與前述相同)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(2-2)使式(III-I)表示之化合物與酸性化合物進行反應，而得到下述式(III-II)表示之化合物之步驟； 　　(3’)使式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟；及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟。(式中，R1 ~R5 、M、X及n係與前述相同)。
以下，針對各步驟，沿著時間序列進行說明。
[步驟(1)] 　　步驟(1)係使式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟。
式中，R1 及R2 係與前述相同。M為鹼金屬。Rx 為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基。RY 為可具有取代基之芳香族化合物。RZ 為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~6之烷基。
作為M表示之鹼金屬，可列舉鋰、鈉、鉀、銫、鈉-鉀合金等。
作為M+ H- 表示之鹼金屬化合物，可列舉氫化鈉、氫化鉀等。
作為RX ，可列舉與作為前述碳數1~20之1價烴基所例示之烷基相同者。作為RX - M+ 表示之鹼金屬化合物，可列舉乙基鋰、乙基鈉、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、1,1-二苯基己基鋰、1,1-二苯基-3-甲基戊基鋰、1,1-二苯基甲基鉀、異丙苯基鈉、異丙苯基鉀、異丙苯基銫等。
作為[RY ]･ - M+ 表示之鹼金屬化合物，可列舉萘化鋰、萘化鈉、萘化鉀、蔥鋰、蔥鈉、蔥鉀、聯苯基鈉、2-苯基萘化鈉、菲鈉、苊烯鈉(Sodium Acenaphthylenide)、鈉二苯甲酮羰(Sodium benzophenone ketyl)、1-甲基萘化鈉、1-甲基萘化鉀、1-甲氧基萘化鈉、1-甲氧基萘化鉀等。
作為RZ ，雖可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、n-己基等，但並非被限定於此等。作為RZ O- M+ 表示之鹼金屬化合物，可列舉甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉(Sodium ethoxide)、乙醇鉀、叔丁醇鉀等。
其中，作為鹼金屬或鹼金屬化合物，從抑制副反應的觀點來看，較佳為鈉、鉀、氫化鈉、氫化鉀，又從反應性高的觀點來看，較佳為萘化鈉、萘化鉀、蔥鈉、蔥鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀。鹼金屬或鹼金屬化合物可單獨1種或組合2種以上使用。
在步驟(1)，鹼金屬或鹼金屬化合物的使用量相對於式(I)表示之化合物1當量，較佳為0.5~3.0當量，更佳為0.8~2.0當量，再更佳為0.9~1.0當量。惟，使用之鹼金屬化合物即使於後面之步驟(2-1)可作為聚合起始劑作用的情況下，必須將鹼金屬化合物的使用量定為1.0當量以下。又，例如使用如甲醇鉀般與式(I)表示之化合物反應後，生成醇之鹼金屬化合物時，將於步驟(1)生成之醇於式(II)表示之化合物之合成後亦必須進行減壓餾除，殘存甲醇鉀，在步驟(2-1)，必須以不使其用作聚合起始劑的方式進行。
在步驟(1)，合成式(II)表示之化合物時，例如可藉由於適當之溶劑添加式(I)表示之化合物與鹼金屬或鹼金屬化合物，進行混合來反應。又，可於式(I)表示之化合物中滴下將鹼金屬或鹼金屬化合物混合在適當溶劑中者。進而，可於將鹼金屬或鹼金屬化合物混合在適當溶劑中者，滴下式(I)表示之化合物。
作為在步驟(1)使用之溶劑，可列舉四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷等之醚類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類。尤其是以使用與於後述之步驟(2-1)作為聚合溶劑使用之溶劑相同者較佳。又，前述溶劑較佳為使用金屬鈉等之脫水劑進行蒸餾者。溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於前述式(I)表示之化合物的質量，較佳為1~50倍量，更佳為2~10倍量，再更佳為2~5倍量。
又，步驟(1)的反應係於較佳為-78~150℃，更佳為0℃~所使用之溶劑的迴流溫度(例如0℃~THF之迴流溫度即66℃)進行。如有必要亦可進行反應系統之冷卻或加熱。
尚，可從於步驟(1)使用之式(I)表示之原料醇的物質量與步驟(1)結束後之反應溶液的全體的重量，求出步驟(1)結束後之反應溶液(聚合起始劑合成後之反應溶液)中之可用作為聚合起始劑之物質的濃度(mmol/g)。亦即，步驟(1)結束後之反應溶液中之可用作為聚合起始劑之物質的濃度，可用「使用之原料醇(I)的物質量(mmol)/步驟(1)結束後之反應溶液全體的重量(g)」求出。係因為步驟(1)結束後之反應溶液中殘留式(I)表示之原料醇時，其原料醇亦用作為聚合起始劑(由於在下一步驟(2-1)之反應為平衡反應，式(II)表示之化合物用作為聚合起始劑，生成之聚合物末端醇鹽取出原料醇(I)之質子，用作為醇鹽(Alkoxide)(聚合起始劑))。
因此，期望步驟(1)結束後之反應溶液中之原料醇殘量儘可能少。步驟(1)結束後之反應溶液，可直接作為在下一步驟(2-1)之聚合起始劑溶液使用。
[步驟(2-1)] 　　步驟(2-1)係將式(II)表示之化合物(聚合起始劑)於聚合溶劑中，與下述式(VI)表示之伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟。(式中，R1 、R2 、R3 、M及n係與前述相同)。
作為前述伸烷基氧化物，可列舉環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷等。其中，較佳容易聚合之環氧乙烷及環氧丙烷。
作為於步驟(2-1)使用之聚合溶劑，從與聚合起始劑之相溶性高的觀點來看，較佳為碳數4~10之環狀醚化合物或碳數4~10之直鏈狀或分枝狀之醚化合物。
作為環狀醚化合物之具體例，雖可列舉呋喃、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、2,3-二甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃、THF、2-甲基四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、2,5-二甲基四氫呋喃、1,2-亞甲基二氧基苯、1,3-二氧戊環、2-甲基-1,3-二氧戊環、4-甲基-1,3-二氧戊環、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、3,4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、2,4-二甲基-1,3-二噁烷、1,4-苯并二噁烷、1,3,5-三噁烷、氧雜環庚烷(Oxepane)，但並非被限定於此等。
作為直鏈狀或分枝狀之醚化合物，雖可列舉乙二醇二甲基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚，但並非被限定於此等。
又，亦可使用前述醚化合物以外之有機溶劑，作為其具體例，雖可列舉苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類，但並非被限定於此等。
前述聚合溶劑可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。混合2種以上時，溶劑之組合或其混合比並未特別限定。
前述聚合溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於前述伸烷基氧化物的質量，較佳為1~50倍量，更佳為2~30倍量，再更佳為3~20倍量。聚合溶劑較佳為使用如有必要使用金屬鈉等之脫水劑進行蒸餾者。聚合溶劑的含水率較佳為50ppm以下，更佳為10ppm以下，再更佳為5ppm以下。
在步驟(2-1)，可於使式(II)表示之化合物溶解在聚合溶劑之反應系統一次性添加伸烷基氧化物，可將使伸烷基氧化物溶解在聚合溶劑之溶液滴下在前述反應系統。聚合反應係以較佳為30~60℃，更佳為40~60℃，再更佳為45~60℃的溫度實施。聚合反應的進行度係以凝膠滲透層析(GPC)追蹤，可將伸烷基氧化物之轉化率無法變化的時間點作為終點。使用於本發明作為聚合起始劑使用之式(II)表示之化合物時，進行聚合時，無需高溫或高壓等之嚴格的反應條件，於溫和的條件下之聚合為可能。
步驟(2-1)結束後之反應溶液可直接使用在下一步驟(3)之與親電子劑的反應。
[步驟(2-2)] 　　或可將於步驟(2-1)所得之式(III-I)表示之化合物藉由酸性化合物使其停止反應，調製藉此所得之下述式(III-II)表示之化合物後，往下一步驟進行。此時，可調製式(III-II)表示之化合物後進行純化而往下一步驟進行。(式中，R1 、R2 、R3 、M及n係與前述相同)。
於經過此純化的態樣，反應停止後，針對所得之式(III-II)表示之化合物，例如進行藉由1 H-NMR之分析，可藉由步驟(2-1)之聚合確認是否如所期望地合成生成物。又，由於藉由將於聚合生成之低分子化合物由對貧溶劑之滴下的晶析從反應系統去除後，進行與親電子劑之反應，可防止低分子化合物與親電子劑進行反應。
作為停止反應所使用之酸性化合物，雖可列舉甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等之羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類、苯磺酸、p-甲苯磺酸等之磺酸類、陶氏化學公司製AMBERLITE(註冊商標)系列等之固體酸，但並非被限定於此等。此等之酸性化合物的使用量相對於式(III-I)表示之化合物1當量，較佳為1~10當量，更佳為1~5當量，再更佳為1~2當量。此等之酸性化合物可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。組合2種以上之酸性化合物使用時，關於混合比並未特別限定。
反應停止後，可直接以貧溶劑進行晶析，亦可取代成良溶劑後進行晶析。作為該情況下之良溶劑的具體例，雖可列舉THF、1,4-二噁烷等之醚類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等，但並非被限定於此等。此等之溶劑可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。混合2種以上之良溶劑使用時，關於混合比並未特別限定。溶劑取代後之式(III-II)表示之化合物的濃度，較佳為10~50質量%，更佳為15~45質量%，再更佳為20~40質量%。
作為貧溶劑，係使用式(III-II)表示之化合物的溶解性低者。作為貧溶劑，較佳為己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等之烴類、二乙基醚、二異丙基醚、二-n-丁基醚等之醚類。貧溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於式(III-II)表示之化合物的質量，較佳為5~100倍量，更佳為5~50倍量，再更佳為5~20倍量。貧溶劑可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。又，亦可與其他溶劑混合使用。作為可混合之溶劑，雖可列舉乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等之烴類、THF、二乙基醚、1,4-二噁烷等之醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙二醇單甲基醚等之醇類、DMSO、DMF、乙腈等，但並非被限定於此等。作為貧溶劑，混合2種以上之溶劑使用時，關於混合比並未特別限定。
藉由晶析，使式(III-II)表示之化合物的固體析出後，如有必要進行固體之洗淨，可進行純化。洗淨所使用之溶劑與前述相同雖期望為貧溶劑，但亦包含洗淨溶劑的使用量，故並未特別限定。藉由將所得之固體於減壓下乾燥，可將式(III-II)表示之化合物作為固體取出。
[步驟(3)] 　　步驟(3)係使式(III-I)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟。(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、M、X及n係與前述相同)。
於步驟(3)，較佳並不是純化於步驟(2-1)所得之式(III-I)表示之化合物，而是直接使用在與式(IV)表示之親電子劑的反應。藉此，伴隨分離純化步驟之簡略化不僅實現成本抑制，而且帶來抑制伴隨純化作業之收率的降低(對聚合物之製造設備之附著或因對貧溶劑之溶解等導致之收率的降低)的優勢。
於步驟(3)，可直接使用步驟(2-1)結束後之反應液，又，亦可濃縮使用。濃縮反應液時，式(III-I)表示之化合物的濃度較佳為濃縮至10~50質量%，更佳為濃縮至15~45質量%，再更佳為濃縮至20~40質量%。於步驟(3)之反應，較佳為於步驟(2-1)結束後之反應液或其濃縮液中添加式(IV)表示之親電子劑來進行反應。作為對式(IV)表示之親電子劑之反應系統的添加方法，可一次性添加在反應系統，亦可將在適當之溶劑溶解式(IV)表示之親電子劑的溶液滴下在反應系統。作為此時所使用之溶劑，例如可列舉與於步驟(2-1)作為聚合溶劑所例示者相同者。式(IV)表示之親電子劑的使用量相對於式(III-I)表示之化合物1當量，較佳為1~20當量，更佳為1~5當量，再更佳為1~3當量。
步驟(3)的反應雖可無觸媒進行，但為了更進一步加速反應，可將鹼性化合物添加在反應系統。作為該情況下所使用之鹼性化合物，雖可列舉氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀，但並非被限定於此等。鹼性化合物的添加量相對於式(III-I)表示之化合物1當量，較佳為1~10當量，更佳為1~5當量，再更佳為1~2當量。
步驟(3)的反應可用較佳為30~60℃，更佳為30~50℃，再更佳為30~45℃的溫度實施。反應可藉由1 H-NMR追蹤，可將轉化率無法變化的時間點作為終點。
步驟(3)之反應結束後可僅過濾經析出之鹽，再往下一步驟前進。
又，將步驟(3)之反應生成物之式(V)表示之化合物移至下一步驟前，作為固體可從反應系統取出。該情況下，可將步驟(3)結束後之反應液直接或濃縮後滴下在貧溶劑，進行式(V)表示之化合物的晶析即可。濃縮時，式(V)表示之化合物的濃度以成為較佳為10~50質量%，更佳為15~45質量%，再更佳為20~40質量%的方式調製。又，進行晶析之前，可藉由將於醚化反應所產生之鹽經由過濾從反應液中去除，可取出雜質含量少之式(V)表示之化合物。
[步驟(3’)] 　　步驟(2-1)後，經由步驟(2-2)調製式(III-II)表示之化合物時，將式(III-II)表示之化合物溶解在適當之溶劑後，鹼性化合物存在下與式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物。(式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及n係與前述相同)。
此情況下，作為前述溶劑，可列舉與於步驟(2-1)描述之聚合溶劑相同者。
作為式(III-II)表示之化合物與親電子劑(IV)的反應時所使用之鹼性化合物的具體例，雖可列舉氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀等，但並非被限定於此等。鹼性化合物的添加量相對於式(III-II)表示之化合物1當量，較佳為1~10當量，更佳為1~5當量，再更佳為1~2當量。
式(III-II)表示之化合物與親電子劑(IV)的反應時之反應溫度等之條件，係與在步驟(3)之式(III-I)表示之化合物與親電子劑(IV)的反應條件相同。又，藉由式(III-II)表示之化合物與親電子劑(IV)的反應所得之式(V)表示之化合物，雖可於轉移至下一步驟前作為固體，從反應系統取出來使用，但其方法亦與取出在步驟(3)之式(V)表示之化合物的方法相同。
[脫保護步驟] 　　在式(V)表示之化合物，R1 及R4 中至少1個為於酸性條件包含可脫保護之保護基的胺基或羥基或縮醛基時，亦可進行於步驟(3)或(3’)所得之式(V)表示之化合物的脫保護後往步驟(4)前進。
作為可脫保護之保護基，雖可列舉三烷基矽烷基、tert-丁基、甲氧基甲基、tert-丁基氧羰基等，但並非被限定於此等。
於經過此脫保護之樣態，較佳為使於步驟(3)或(3’)所得之式(V)表示之化合物溶解在溶劑中，與酸進行反應後，不進行後處理，而是進行步驟(4)之離子交換樹脂純化。
作為使用之溶劑，從式(V)表示之化合物的溶解性高，且亦可適用在步驟(4)之離子交換樹脂純化的觀點來看，使用碳數1~6之醇或水。作為具體例，可列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、tert-丁基醇等。此等當中，較佳為式(V)表示之化合物的溶解性高，且於後步驟之溶劑去除容易之甲醇、乙醇。
作為酸之具體例，雖可列舉甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等之羧酸類、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類、苯磺酸、p-甲苯磺酸等之磺酸類、陽離子交換樹脂等，但並非被限定於此等。此等之酸的使用量相對於式(V)表示之化合物1當量，較佳為0.01~1,000當量，更佳為0.1~100當量，再更佳為1~10當量。此等之酸可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。組合2種以上時，混合比並未特別限定。
使用陽離子交換樹脂作為酸觸媒時，於填充陽離子交換樹脂之管柱通液於步驟(3)或(3’)所得之式(V)表示之化合物的溶液。針對通液之方法，可僅將溶液流入管柱內，或可在管柱內循環。使溶液循環通液在管柱時，可用較少之樹脂量有效率地進行脫保護。在循環進行脫保護時較佳為2次以上循環，更佳為6次以上。
作為脫保護所使用之陽離子交換樹脂的具體例，雖可列舉陶氏化學公司製AMBERLITE(註冊商標)系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、陶氏化學公司製AMBERJET(註冊商標)系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製DIAION(註冊商標)系列(例如SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、陶氏化學(股)製DOWEX (註冊商標)系列(50W×2 50-100、50W×2 100-200、50W×4 100-200、50W×8 50-100、50W×8 100-200、50W×8 200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等之苯乙烯系之強酸性陽離子交換樹脂，但並非被限定於此等。其中，從難以吸附式(V)表示之化合物及其脫保護體的觀點來看，較佳為凝膠型或交聯度為10以上之多孔型強酸性陽離子交換樹脂。此等當中，作為凝膠型之強酸性陽離子交換樹脂的具體例，可列舉陶氏化學公司製AMBERLITE(註冊商標)系列(IR120B、IR124B)、陶氏化學公司製AMBERJET(註冊商標)系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製DIAION(註冊商標)系列(SK104、SK1B、SK110、SK112、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)。作為交聯度為10以上之多孔型強酸性陽離子交換樹脂的具體例，可列舉陶氏化學公司製AMBERLITE(註冊商標)系列(200CT)、三菱化學(股)製DIAION(註冊商標)系列(PK220、PK228)。
使用Na型之陽離子交換樹脂時，有必要於事前將陽離子交換樹脂以酸性化合物處理後使用。此情況下，作為所使用之酸性化合物，雖可列舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類，但並非被限定於此等。此等之酸性化合物的使用量相對於陽離子交換樹脂的質量，較佳為1~15倍量，更佳為1~10倍量，再更佳為1~8倍量。將陽離子交換樹脂以酸性化合物處理後，藉由水洗從樹脂中分離酸性化合物，如有必要可用甲醇或乙醇等之水溶性有機溶劑分離水後使用。因此，為了步驟簡略化，較佳為使用預先再生之H型的陽離子交換樹脂。
脫保護反應係於0℃至所使用之溶劑的迴流溫度為止的範圍進行，較佳為以20℃~40℃進行。
[步驟(4)] 　　步驟(4)係從步驟(3)或(3’)所得之反應液，使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟。具體而言，係於步驟(3)或(3’)所產生之水溶性雜質，亦即使副生成物與鹼性化合物與如有必要使用在脫保護之酸吸附在離子交換樹脂，進行去除之步驟。尚，副生成物係由源自式(IV)表示之親電子劑之脫離基的陰離子、與源自式(III-I)表示之化合物或鹼性化合物的陽離子所形成之鹽。
作為於步驟(4)使用之陽離子交換樹脂的具體例，雖可列舉陶氏化學公司製AMBERLITE系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、陶氏化學公司製AMBERJET系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製DIAION系列(例如SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、陶氏化學(股)製DOWEX系列(50W×2 50-100、50W×2 100-200、50W×4 100-200、50W×8 50-100、50W×8 100-200、50W×8 200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等之苯乙烯系之強酸性陽離子交換樹脂，但並非被限定於此等。其中，從難以吸附式(V)表示之化合物及其脫保護體的觀點來看，較佳為凝膠型或交聯度為10以上之多孔型強酸性陽離子交換樹脂。
前述陽離子交換樹脂的使用量相對於式(V)表示之化合物的質量，較佳為0.1~50倍量，更佳為0.2~5倍量，再更佳為0.2~1倍量。
使用Na型之陽離子交換樹脂時，有必要於事前將陽離子交換樹脂以酸性化合物處理後使用。此情況下，作為所使用之酸性化合物，雖可列舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類，但並非被限定於此等。前述酸性化合物的使用量相對於陽離子交換樹脂的質量，較佳為1~15倍量，更佳為1~10倍量，再更佳為1~8倍量。將陽離子交換樹脂以酸性化合物處理後，藉由水洗從樹脂中分離酸性化合物，如有必要以甲醇或乙醇等之水溶性有機溶劑分離水後使用。因此，為了步驟簡略化，較佳為使用預先再生之H型的陽離子交換樹脂。
作為於步驟(4)使用之陰離子交換樹脂的具體例，雖可列舉陶氏化學公司製AMBERLITE系列(IRA400J、IRA402BL、IRA404J、IRA900J、IRA904、IRA458RF、IRA958、IRA410J、IRA411、IRA910CT)、陶氏化學公司製AMBERJET系列(4400、4002、4010)、三菱化學(股)製DIAION系列(SA10A、SA12A、SA11A、NSA100、UBA120、PA306S、PA308、PA316、PA316、PA318L、HPA25、SA20A、SA21A、PA408、PA412、PA418)、陶氏化學(股)製DOWEX系列(1×2 50-100、1×2 100-200、1×4 20-50、1×4 50-100、1×4 100-200、1×8 50-100、1×8 100-200、1×8 200-400、SBR-P C、MARATHON A、MARATHON MSA、MONOSPHERE 550A、22、MSA-2、MARATHON A2)等之苯乙烯系之強鹼性陰離子交換樹脂，但並非被限定於此等。陰離子交換樹脂的使用量相對於式(V)表示之化合物的質量，較佳為0.1~50倍量，更佳為0.2~5倍量，再更佳為0.5~2倍量。
使用Cl型之陰離子交換樹脂時，有必要於事前將陰離子交換樹脂以鹼性化合物處理後使用。此情況下，作為所使用之鹼性化合物，雖可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼類等，但並非被限定於此等。前述鹼性化合物的使用量相對於陰離子交換樹脂的質量，較佳為1~15倍量，更佳為1~10倍量，再更佳為1~8倍量。將陰離子交換樹脂以鹼性化合物處理後，藉由水洗從樹脂中分離鹼性化合物，如有必要以甲醇或乙醇等之水溶性有機溶劑分離水後使用。因此，為了步驟簡略化，較佳為使用預先再生之OH型的陰離子交換樹脂。
作為將於步驟(3)或(3’)所得之反應生成物與離子交換樹脂進行反應之方法，可列舉於填充離子交換樹脂之管柱流動生成物溶液之方法及於生成物溶液添加離子交換樹脂進行攪拌混合之方法。較佳為於填充離子交換樹脂之管柱通液生成物溶液之方法，針對通液之方法，可僅將溶液流入管柱內，或可在管柱內循環。從效率良好地去除水溶性雜質的觀點來看，更佳為循環通液之方法。在循環進行離子交換樹脂純化時，較佳為進行2次以上循環，更佳為進行6次以上。陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂可分別填充在其他管柱，亦可混合填充在同一管柱。
又，式(V)表示之化合物之R1 及R4 之至少1個為以酸性條件包含可脫保護之保護基的胺基或羥基或縮醛基時，藉由於填充陽離子交換樹脂之管柱的下流，設定填充陰離子交換樹脂的管柱，通液於步驟(3)或(3’)所得之式(V)表示之化合物的溶液，可同時進行脫保護與步驟(4)之純化步驟。
作為使用之溶劑，從式(V)表示之化合物的溶解性高，且適合在離子交換樹脂純化的觀點來看，使用碳數1~6之醇或水。作為前述醇，可列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、tert-丁基醇等。此等當中，尤其是以與式(V)表示之化合物的溶解性高，且於後步驟之溶劑去除容易的甲醇、乙醇較佳。
離子交換樹脂處理後之溶液可直接以貧溶劑進行晶析，可取代成其他良溶劑後進行晶析。作為前述良溶劑之具體例，雖可列舉THF、1,4-二噁烷等之醚類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類、DMSO、NDMF、乙腈等，但並非被限定於此等。前述溶劑可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。混合2種以上使用時，關於混合比並未特別限定。溶劑取代後之式(V)表示之化合物的濃度較佳為5~50質量%，更佳為10~40質量%。
作為貧溶劑，係使用式(V)表示之化合物之溶解性低者。作為貧溶劑之具體例，適合使用己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等之烴類、二乙基醚、二異丙基醚、二-n-丁基醚等之醚類。貧溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於式(V)表示之化合物的質量，較佳為5~100倍量，更佳為5~50倍量，再更佳為5~20倍量。貧溶劑可單獨使用1種，亦可混合2種以上使用。又，亦可與其他溶劑混合使用。作為可混合之其他溶劑，雖可列舉乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類、苯、甲苯、二甲苯、異丙苯等之烴類、THF、二乙基醚、1,4-二噁烷等之醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙二醇單甲基醚等之醇類、DMSO、DMF、乙腈等，但並非被限定於此等。作為貧溶劑，混合2種以上使用時，關於混合比並未特別限定。
藉由晶析，使式(V)表示之化合物的固體析出後，如有必要進行固體之洗淨，可進行純化。洗淨所使用之溶劑雖期望為與前述者相同為貧溶劑，但亦包含洗淨溶劑的使用量並未特別限定。藉由將所得之固體於減壓下進行乾燥，可將式(V)表示之化合物作為固體取出。
尚，在步驟(4)之操作將水作為溶劑使用時，藉由將其水溶液進行凍結乾燥，可取出式(V)表示之化合物。惟，為了進行凍結乾燥需要有特殊之設備，由於完全去除水需要長時間，故有工業規模進行製造困難的情況。於本發明，較佳為藉由如前述的方式進行晶析，可實現設備或步驟之簡略化。
於本發明之方法所得之聚伸烷二醇衍生物中之重金屬雜質含量較佳為100ppb以下，更佳為10ppb以下。重金屬雜質含量測定一般雖使用高頻電感耦合電漿體質譜儀(ICP-MS)進行，但並未被限定於此測定方法。藉由ICP-MS進行分析時，將聚合物樣品以溶劑稀釋進行測定。所使用之溶劑溶解聚合物，且必須為未包含金屬者。雖特佳為超純水或電子工業用N-甲基-2-吡咯烷酮等，但並非被限定於此等。稀釋率雖並未特別限定，但較佳為10~100,000倍，再更佳為50~1,000倍。
於本發明之方法所得之聚伸烷二醇衍生物中之源自於步驟(1)或步驟(3)或(3’)使用之鹼金屬或鹼金屬化合物之鹼金屬離子的含量，較佳為50ppm以下，更佳為10ppm以下。於此，鹼金屬離子含量係使用筆型鈉離子計、筆型鉀離子計((股)堀場製作所製)等之市售之鹼金屬離子計測定。於步驟(3)或(3’)所得之反應液中之鹼金屬離子含量為2,000ppm以上，藉由本發明之純化方法(步驟(4))，可在較少離子交換樹脂效率良好地去除鹼金屬離子。 [實施例]
以下，雖表示合成例、實施例及比較例，具體說明本發明，但本發明並非被限定於下述實施例。尚，重量平均分子量(Mw)及數平均分子量(Mn)係藉由GPC作為聚乙二醇換算值所測定者。GPC之測定條件係如以下。 　　管柱：PL-gel MIXED-D 2管 　　移動相：DMF(溴化鋰0.01mol/L溶液) 　　管柱烤箱溫度：65℃ 　　樣品濃度：0.20質量% 　　樣品注入量：100μL 　　流量：0.7mL/min
[1]親電子劑之合成 [合成例1] 親電子劑(IVa)之合成 (1)中間體(IVa-1)之合成
於10L四口燒瓶置入3-胺基-1-丙醇237.6g、三乙基胺1183.0g及甲苯711.8g，於氮環境下滴下三乙基矽烷基三氟甲烷磺酸鹽(TESOTf)3,008.9g。以80℃攪拌16小時後，將反應液移至分液漏斗，分離下層。然後，將上層以冷水與飽和食鹽水洗淨，加入NaSO4 、活性炭及氧化鋁攪拌1小時。進行矽藻土過濾後，藉由減壓蒸餾而得到中間體(IVa-1)1,225.8g(收率92%)。 　　中間體(IVa-1) 　　無色液體 　　沸點：152℃/30Pa1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )：δ=0.60(18H, q), 0.94(27H, t), 1.62(2H, m), 2.83(2H, m), 3.54(2H, t)
(2)中間體(IVa-2)之合成
於5L燒瓶置入矽烷基保護體(IVa-1)1,254.7 g、甲醇1,000.0g及28質量%甲醇鈉之甲醇溶液28.9g，以60℃攪拌5小時。然後，減壓餾除三乙基甲氧基矽烷，放入甲醇850.0g再於60℃攪拌。重複同樣的操作，反應完結後以碳酸氫鈉進行淬火，溶劑取代成甲苯後，將鹽以過濾去除。然後，加入活性炭及氧化鋁攪拌1小時，進行矽藻土過濾後，減壓餾除甲苯而得到中間體(IVa-2)893.3g(粗收率99%)。此粗產物作為中間體已具有充分之純度，直接使用在下一步驟。 　　中間體(IVa-2) 　　無色液體1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )：δ=0.60(12H, q), 0.93(18H, t), 1.67(2H, m), 2.85(2H, m), 3.59(2H, m)
(3)親電子劑(IVa)之合成
於10L四口燒瓶置入中間體(IVa-2)760.7g、三乙基胺761g及乙腈880.0g，於氮環境下，邊冰冷對甲苯磺醯氯(TsCl)717.2g溶解在乙腈1,440.0g之溶液邊滴下。於冰冷下攪拌3.5小時後，以水進行淬火，將反應液移至分液漏斗，以甲苯萃取。然後將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，再以NaSO4 乾燥後，減壓餾除溶劑。然後，將所得之粗產物溶解在己烷，加入活性炭、氧化鋁攪拌1小時後，進行矽藻土過濾，減壓餾除己烷而得到親電子劑(IVa)1,067.1g(粗收率93%)。此粗產物已具有充分之純度，直接使用在下一步驟。 　　親電子劑(IVa) 　　薄黃色液體1 H-NMR(500MHz, CDCl3 )：δ=0.54(12H, q), 0.89(18H, t), 1.68(2H ,m), 2.45(3H, s), 2.71(2H, m), 3.98(2H, t)
[2]聚合起始劑之合成 [實施例1]聚合起始劑(IIa)之合成
(1)二乙二醇單甲基醚之蒸餾 　　於500mL二口茄型燒瓶投入攪拌子，連接精餾管、溫度計、李比希冷凝器、分餾管、50mL茄型燒瓶(2個)及300mL二口燒瓶(1個)，組裝蒸餾裝置。將裝置內之真空度保持在10Pa以下後，使用油浴及熱槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下將二乙二醇單甲基醚(東京化成工業(股)製)投入500mL二口茄型燒瓶內，進行減壓蒸餾。藉由卡爾費休水分分析儀測定蒸餾後之含水率的結果，水分為1ppm以下。
(2)四氫呋喃(THF)之蒸餾 　　於3L二口茄型燒瓶中投入攪拌子，連接精餾管、溫度計、戴氏冷凝器、分餾管、200mL茄型燒瓶及2L二口燒瓶，組裝蒸餾裝置。將裝置內之真空度保持在10Pa以下後，使用油浴及熱槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下將無水THF(關東化學(股)製)、金屬鈉片(關東化學(股)製)、二苯甲酮(東京化成工業(股)製)投入3L二口茄型燒瓶內，於常壓下進行5小時迴流。確認3L二口茄型燒瓶內成為青紫色後，於2L二口燒瓶中取出蒸餾THF。藉由卡爾費舍爾水分計測定蒸餾後之含水率的結果，水分為1ppm以下。
(3)聚合起始劑(IIa)之合成 　　於氮環境下之手套操作箱(Glovebox)內，稱量氫化鉀15.98g(關東化學(股)製、礦物油狀)，於連接溫度計、滴液漏斗及戴氏冷凝器之500mL四口燒瓶於氮氣流下投入。藉由己烷洗淨分離礦物油後，約真空乾燥2小時，而得到6.193g(154mmol)之氫化鉀。於燒瓶內以注射器添加蒸餾THF127.65g。於滴液漏斗放入蒸餾二乙二醇單甲基醚18.737g(156mmol)，少量逐漸滴入。實施2小時熟成，而得到聚合起始劑(IIa)之THF溶液148.62g(1.05mmol/g)。此時，並未觀測到鹽之析出及白濁。藉由前述反應所合成之聚合起始劑(IIa)與起始劑原料醇的物質量比率為99：1。
(4)藉由聚合起始劑(IIa)之其他方法之合成
於手套操作箱內，稱量萘128.8g，放入200 mL二口燒瓶，真空乾燥2小時。然後，將經真空乾燥之萘128.3g移至1L四口燒瓶，溶解在蒸餾THF643.5g後，添加鉀37.3g，於手套操作箱內攪拌7小時，調製萘化鉀之THF溶液(1.18mmol/g)。然後，於1L四口燒瓶轉移前述萘化鉀之THF溶液802.5g，於手套操作箱內，邊冰冷放入滴液漏斗之蒸餾二乙二醇單甲基醚119.0g邊滴下。然後，減壓餾除THF及萘，將所得之殘渣196.8g溶解在蒸餾THF，而得到聚合起始劑(IIa)之THF溶液965.1g(0.98mmol/g)。此時，未觀測到鹽之析出及白濁。
[實施例2]聚合起始劑(IIb)之合成 (1)中間體(Ib)之合成
於100mL三口燒瓶置入乙二醇6.78g、N-甲基吡咯烷酮(NMP)10g及叔丁醇鉀(t-BuOK)1.35g，攪拌30分鐘後，將親電子劑(IVa)5.0g溶解在NMP15g之溶液在常溫滴下。昇溫至60℃，攪拌5小時後，使用碳酸氫鈉0.18g停止反應。接著，溶劑取代成二苯基醚後，將經析出之鹽以過濾去除。然後進行減壓蒸餾，而得到中間體(Ib)3.16g (收率65.7%)。測定蒸餾後之含水率的結果，水分為1ppm以下。 　　中間體(Ib) 　　無色液體 　　沸點：118-122℃/10Pa1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )：δ=0.60(12H, q), 0.93(18H, t), 1.68(2H, m), 1.96(1H, bs), 2.82(2H, m), 3.40(2H, t), 3.50(2H, m), 3.73(2H, m)
(2)聚合起始劑(IIb)之合成
於氮環境下之手套操作箱內，於50mL三口燒瓶投入氫化鉀(關東化學(股)製、礦物油狀)，藉由己烷洗淨分離礦物油後，約真空乾燥2小時，而得到0.50g(12.5 mmol)之氫化鉀。於燒瓶內以注射器添加蒸餾THF7.71g，將中間體(Ib)4.44g(12.8mmol)以常溫滴下。以常溫攪拌1小時後，於50℃進行2小時攪拌，而得到式(IIb)表示之化合物之THF溶液12.40g(1.02mmol/g)。此時未觀測到鹽之析出及白濁。藉由前述反應所合成之聚合起始劑(IIb)與起始劑原料醇(Ib)的物質量比率為98：2。
(3)藉由聚合起始劑(IIb)之其他方法之合成
於氮環境下之手套操作箱內，稱量萘2.02g及鉀0.68g，放入100mL二口燒瓶，真空乾燥1小時。然後，回到氮環境下，於燒瓶內以注射器添加蒸餾THF19.65 g。攪拌1小時，調製萘化鉀之THF溶液(0.71mmol/g)。另一方面，氮環境下於50mL三口燒瓶將中間體(Ib)1.96g (5.64mmol)以注射器放入。於此將前述萘化鉀之THF溶液以常溫滴下7.85g。實施1小時熟成，而得到聚合起始劑(IIb)之THF溶液9.77g(0.58mmol/g)。此時未觀測到鹽之析出及白濁。藉由前述反應所合成之聚合起始劑(IIb)與起始劑原料醇(Ib)的物質量比率為98：2。
[3]聚合物之合成 [實施例3]聚合物(Va)之合成
於經乾燥之200mL三口燒瓶放入甲氧基聚乙二醇(Aldrich公司製)10g，溶解在THF40g。於氮氣流下添加親電子劑(IVa)0.793g及t-BuOK之THF溶液(1mol/L)0.173 mL，邊保持在40℃邊進行5小時熟成。反應結束後直接40℃進行過濾，去除經析出之鹽。加入攪拌子之300mL燒杯投入己烷150g，於其中滴下濾液後，進行10分鐘熟成。過濾經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷100g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到7.12g之聚合物(Va)。
尚，確認由1 H-NMR所得之聚合物中，反應副生成物之p-甲苯磺酸鉀相對於該聚合物包含等莫耳量以上。又，由筆型鉀離子計((股)堀場製作所製)瞭解到包含2,000ppm以上之鉀離子。
[實施例4]藉由聚合物(Va)之其他方法之合成 (1)聚合物(III-Ia)之合成
於連接溫度計、滴液漏斗、戴氏冷凝器之2L四口燒瓶中投入攪拌子。將裝置內之真空度保持在10Pa以下後，使用油浴及熱槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下於2L四口燒瓶內添加聚合起始劑(IIa)之THF溶液4.59g(0.98mmol/g)與蒸餾THF420g。
於滴液漏斗投入環氧乙烷63g及蒸餾THF120 g，少量逐漸滴入在2L四口燒瓶內。確認2L四口燒瓶內之溫度穩定後，於溫度保持在45℃之油浴浸泡2L四口燒瓶，進行6小時熟成。反應結束後，脫離油浴，將反應系統冷卻至室溫，而得到包含聚合物(III-Ia)之溶液。
(2)聚合物(Va)之合成
於包含前述聚合物(III-Ia)之溶液，添加親電子劑(IVa)6.2g及t-BuOK之THF溶液(1mol/L)9mL，於40℃進行5小時熟成。反應結束後，直接40℃進行過濾，去除經析出之鹽。於加入攪拌子之2,000mL燒杯放入己烷1,260 g，使用滴液漏斗耗費5分鐘滴下所得之濾液後，進行10分鐘熟成。濾別經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷440g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。 　　真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到57.2g之聚合物(Va)。進行GPC測定的結果為Mw=12,200、Mw/Mn= 1.03。
尚，確認由1 H-NMR所得之聚合物中，反應副生成物之p-甲苯磺酸鉀相對於該聚合物包含等莫耳量以上。又，由筆型鉀離子計((股)堀場製作所製)瞭解到包含2,000ppm以上之鉀離子。
[實施例5]使用起始劑(IIb)之聚合物(Vb)之合成 (1)聚合物(III-Ib)之合成
於連接溫度計、滴液漏斗、戴氏冷凝器之500mL四口燒瓶中投入攪拌子。將裝置內之真空度保持在10Pa以下後，使用油浴及熱槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下於2L四口燒瓶內添加聚合起始劑(IIb)之THF溶液1.69g(1.02mmol/g)與蒸餾THF140g。於滴液漏斗投入環氧乙烷20g與蒸餾THF40g，少量逐漸滴入在500mL四口燒瓶內。確認500mL四口燒瓶內之溫度穩定後，於45~50℃進行8小時熟成。
反應結束後，脫離油浴，將反應系統冷卻至室溫，而得到包含聚合物(III-Ib)之溶液。少量取樣所得之溶液，以乙酸停止反應，進行GPC測定的結果為Mw= 8,000、Mw/Mn=1.04。
(2)聚合物(Vb)之合成
包含於前述步驟所得之聚合物(III-Ib)的溶液中添加2-甲氧基乙基p-甲苯磺酸鹽2.05g、t-BuOK0.50g，於40℃攪拌5小時。將反應液中之鹽藉由過濾去除後，濃縮至25質量%，將濃縮液移至滴液漏斗。加入攪拌子之500mL燒杯中投入己烷200g，於其中耗費10分鐘滴下濃縮液後，進行10分鐘熟成。過濾經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷100g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。 　　真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到18.6g之聚合物(Vb)。進行GPC測定的結果為Mw=8,000、Mw/Mn= 1.05。
尚，確認由1 H-NMR所得之聚合物中，反應副生成物之p-甲苯磺酸鉀相對於該聚合物包含等莫耳量以上。又，由筆型鉀離子計((股)堀場製作所製)瞭解到包含2,000ppm以上之鉀離子。
[4]藉由聚合物之離子交換樹脂純化的脫保護及純化 [實施例6]聚伸烷二醇衍生物(Va-2)之調製
將陽離子交換樹脂AMBERLITE200CT(陶氏化學公司製)20g填充在管柱，以甲醇200g進行洗淨。於100mL二口茄型燒瓶中將聚合物(Va)10g溶解在甲醇40g，將所得之聚合物溶液於前述之管柱內使用泵移送。將從管柱出來之聚合物溶液回到前述之二口茄型燒瓶，進行3小時循環。然後，將聚合物溶液從茄型燒瓶取出，以甲醇20g洗淨管柱內之樹脂，進行聚合物之回收。
其次，將陰離子交換樹脂AMBERLITE IRA900(陶氏化學公司製)40g填充在管柱，以甲醇400g進行洗淨。藉由將於先前步驟所得之聚合物溶液使用泵移送至管柱內，將從管柱出來之聚合物溶液再度回到同茄型燒瓶來進行循環。循環3小時後，將聚合物溶液從茄型燒瓶取出，以甲醇40g洗淨管柱內之樹脂，進行聚合物之回收。濃縮所得之反應液，去除甲醇後，溶解在甲苯67g，滴下加入己烷150g之300mL燒杯。過濾經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷75g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。
真空乾燥所得之白色粉末，得到7.4g之聚伸烷二醇衍生物(Va-2)。進行GPC測定的結果為Mw= 12,500、Mw/Mn=1.03。尚，所得之聚合物藉由筆型鉀離子計瞭解到鉀離子含量為0ppm。亦即，確認可去除副生成物及鹼性化合物。
[實施例7]藉由聚伸烷二醇衍生物(Va-2)之其他方法的調製
於200mL三口燒瓶投入聚合物(Va)8.0g、甲醇32g及乙酸0.2g，於35℃攪拌3小時。將陽離子交換樹脂AMBERLITE200CT4.0g與陰離子交換樹脂AMBERLITE IRA900 8.0g填充在管柱，以甲醇170g洗淨後，將前述之反應溶液於管柱內使用泵移送。從管柱出來之聚合物溶液回到三口燒瓶，循環3小時後，從茄型燒瓶取出，將管柱內之樹脂以甲醇25g洗淨。濃縮所得之反應液，去除甲醇後，溶解在甲苯54g，滴下加入己烷120g之300mL燒杯。過濾經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷60g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。
真空乾燥所得之白色粉末，得到7.2g之聚伸烷二醇衍生物(Va-2)。進行GPC測定的結果為Mw= 12,500、Mw/Mn=1.03。尚，所得之聚合物藉由筆型鉀離子計瞭解到鉀離子含量為0ppm。亦即，確認可去除副生成物及鹼性化合物。又，由1 H-NMR測定確認未觀察到乙酸之殘留。
[5]藉由聚合物之離子交換樹脂純化的脫保護及純化 [比較例1]藉由吸附處理之聚合物(Va-2)的合成 　　於100mL三口燒瓶投入聚合物(Va)2.5g、甲醇10g及乙酸64mg，於35℃攪拌3小時後，添加甲醇鉀113mg進而攪拌1.5小時。濃縮所得之反應液，去除甲醇後，溶解在甲苯23g，加入吸附劑之KW2000(協和化學工業(股)製)攪拌2小時後，藉由過濾去除KW2000。將所得之濾液以己烷38g晶出，過濾經生成之白色粉末後，將粉末回復至原燒杯，以己烷19g進行10分鐘洗淨，進而實施1次同樣的洗淨操作。
真空乾燥所得之白色粉末，得到1.8g之聚合物(Va-2)。進行GPC測定的結果為Mw=12,400、Mw/Mn= 1.03。尚，所得之聚合物藉由筆型鉀離子計瞭解到鉀離子含量為63ppm。
從使用筆型鉀離子計之鉀離子含量的分析結果，瞭解到相對於於比較例1，水溶性雜質的去除不夠充分，於實施例6及7中，可完全去除水溶性雜質。

Claims (13)

  1. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(3)及(4)： 　　(3)使下述式(III-I)表示之化合物如有必要在鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟，[式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有下述式(IV-I)表示之保護基的胺基、具有下述式(IV-II)表示之保護基的羥基或下述式(IV-III)表示之縮醛基；R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基；R3 為碳數2~8之2價烴基；n為1~450之整數；R5 為碳數1~6之2價烴基；M為鹼金屬；X為脫離基；(式中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基；又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環；Rb 為羥基之保護基；Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部)]。
  2. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(3’)及(4)： 　　(3’)使下述式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；[式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有下述式(IV-I)表示之保護基的胺基、具有下述式(IV-II)表示之保護基的羥基，或下述式(IV-III)表示之縮醛基；R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基；R3 為碳數2~8之2價烴基；n為1~450之整數；R5 為碳數1~6之2價烴基；X為脫離基；(式中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基；又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環；Rb 為羥基之保護基；Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部)]。
  3. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(1)、(2-1)、(3)及(4)： 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M為鹼金屬，Rx 為碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基，RY 為可具有取代基之芳香族化合物，RZ 為碳數1~6之烷基)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中，與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(3)使式(III-I)表示之化合物如有必要於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟；及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；[式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有下述式(IV-I)表示之保護基的胺基、具有下述式(IV-II)表示之保護基的羥基或下述式(IV-III)表示之縮醛基；R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基；R3 為碳數2~8之2價烴基；n為1~450之整數；R5 為碳數1~6之2價烴基；M為鹼金屬；X為脫離基；(式中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基；又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環；Rb 為羥基之保護基；Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部)]。
  4. 一種聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含下述步驟(1)、(2-1)、(2-2)、(3’)及(4)： 　　(1)使下述式(I)表示之化合物與選自M、M+ H- 、RX - M+ 、[RY ]･ - M+ 及RZ O- M+ 中之鹼金屬或鹼金屬化合物(式中，M為鹼金屬，Rx 為碳數1~20之烷基或碳數7~20之芳烷基，RY 為可具有取代基之芳香族化合物，RZ 為碳數1~6之烷基)進行反應，來合成下述式(II)表示之化合物之步驟； 　　(2-1)使式(II)表示之化合物於聚合溶劑中與伸烷基氧化物進行反應，來合成下述式(III-I)表示之化合物之步驟； 　　(2-2)使式(III-I)表示之化合物與酸性化合物進行反應，而得到下述式(III-II)表示之化合物之步驟、 　　(3’)使式(III-II)表示之化合物於鹼性化合物存在下，與下述式(IV)表示之親電子劑進行反應，來合成下述式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物之步驟及 　　(4)使用陽離子交換樹脂與陰離子交換樹脂，去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物之步驟；[式中，R1 及R4 分別獨立為氫原子、碳數1~20之1價烴基、疊氮基、氰基、具有下述式(IV-I)表示之保護基的胺基、具有下述式(IV-II)表示之保護基的羥基，或下述式(IV-III)表示之縮醛基；R2 為碳數1~6之2價烴基、氧伸烷基或聚氧伸烷基；R3 為碳數2~8之2價烴基；n為1~450之整數；R5 為碳數1~6之2價烴基；M為鹼金屬；X為脫離基；(式中，Ra1 及Ra2 雖分別獨立為氫原子或胺基之保護基，但至少一者為胺基之保護基；又，Ra1 及Ra2 可彼此鍵結與鍵結此等之氮原子共同形成環；Rb 為羥基之保護基；Rc1 及Rc2 分別獨立為碳數1~6之1價烴基，該烴基可包含氧原子；又，Rc1 及Rc2 可彼此鍵結形成環狀縮醛基；波浪線為鍵結部)]。
  5. 如請求項1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，R1 及R4 之任一方或雙方為式(IV-I)表示之具有保護基之胺基、式(IV-II)表示之具有保護基之羥基或式(IV-III)表示之縮醛基，前述保護基係於酸性條件下進行脫保護者。
  6. 如請求項5之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，R1 及R4 之任一方或雙方為式(IV-I)表示之基。
  7. 如請求項6之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述式(IV-I)表示之基為下述式(IV-I-I)表示之基；(式中，Rd1 及Rd2 分別獨立為直鏈狀、分枝狀或環狀之碳數1~6之1價烴基；又，Rd1 及Rd2 可彼此鍵結與鍵結此等之矽原子與該矽原子間之氮原子共同形成環；波浪線為鍵結部)。
  8. 如請求項1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其係包含： 　　於步驟(3)或(3’)與(4)之間，使具有保護基之聚伸烷二醇衍生物於水或醇溶劑中，與酸進行反應而脫保護之步驟。
  9. 如請求項1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，在步驟(4)，使用陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂，與式(V)表示之聚伸烷二醇衍生物的脫保護同時去除水溶性雜質，純化作為目的之聚伸烷二醇衍生物。
  10. 如請求項1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述陽離子交換樹脂為苯乙烯系H型強酸性陽離子交換樹脂，前述陰離子交換樹脂為苯乙烯系OH型強鹼性陰離子交換樹脂。
  11. 如請求項1~4中任一項之聚伸烷二醇衍生物之製造方法，其中，前述陽離子交換樹脂係凝膠型或交聯度為10以上之多孔型苯乙烯系H型強酸性陽離子交換樹脂。
  12. 一種聚伸烷二醇衍生物之純化方法，其係從包含聚伸烷二醇衍生物及水溶性雜質之混合物，使用陽離子交換樹脂及陰離子交換樹脂，使水溶性雜質吸附而去除。
  13. 如請求項12之純化方法，其中，前述聚伸烷二醇衍生物係於末端具有胺基之聚伸烷二醇衍生物。
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