CN101023119A - 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂 - Google Patents

新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂 Download PDF

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Abstract

需要这样一种药物制剂，它没有如过敏反应的有害副作用，提高微水溶性抗癌剂的水溶解度，保持血液中高药物浓度，使药物以高浓度富集在肿瘤组织中，增强微水溶性抗癌剂的药理效果并降低抗癌剂的副作用。因此提供了：一种新型的嵌段共聚物，它可以作为不显示有害副作用如过敏反应的药物载体；胶束制剂，其中形成有胶束并包含以治疗疾病所需的量加入到该胶束中的微水溶性抗癌剂，尤其是紫杉醇，且所述微水溶性抗癌剂不与该嵌段共聚物结合，因而提高药物的水溶解度；抗癌剂，包含胶束制剂作为药物组分，保持高的血液中的浓度，显示更有效的药物活性并降低了毒性。

Description

新型嵌段共聚物，胶束制剂 以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
技术领域
本发明涉及新型嵌段共聚物，使用该共聚物的胶束制剂和含该胶束制剂为活性组分的抗癌剂。
背景技术
许多药物，尤其是抗癌剂是微水溶性的疏水混合物。使用这些药物来达到理想的治疗效果时，通常需要溶解这些药物后给予患者。这样，微水溶性的药物，尤其是微水溶性的抗癌剂的增溶成为制备口服或非胃肠药物制剂的重要技术，尤其是生产用于静脉给药的制剂。
对微水溶性的抗癌剂进行增溶的一种方法是包括加入表面活性剂步骤的方法，例如，已知使用聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)增溶紫杉醇(paclitaxel)。增溶微水溶性的抗癌剂的另一种方法包括使用形成胶束的嵌段共聚物作为药物的载体，如JP-A-6-107565(专利文献1)、JP-A-6-206815(专利文献2)或JP-A-11-335267(专利文献3)所述，在JP-A-2001-226294(专利文献4)中描述了包封了紫杉醇的胶束。
发明内容
在上述使用表面活性剂进行增溶的方法中存在的问题是在某些情况观察到如起因于表面活性剂的过敏反应的有害副作用；和药物制剂稳定性下降，因此当含药物的溶液储存或保存时，药物发生沉淀而使给药发生困难。
包含微水溶性抗癌剂如紫杉烷(taxane)抗癌剂和作为药物载体的嵌段共聚物的药物制剂在静脉给药时，尚未能实现相对于单独给予药物而言维持更高的血液中药物浓度，药物以更高浓度在肿瘤组织中累积，药理作用增加和副作用减少。
因此，需要一种无有害副作用如过敏反应、能增加微水溶性抗癌剂在水中的溶解性、维持高的血液中药物浓度、药物以高浓度在肿瘤组织中累积、提高微水溶性抗癌剂的药理作用并降低其副作用的药物制剂。
本发明的发明人为解决上述问题进行了深入的研究，结果发现一种新型嵌段共聚物、用该共聚物的胶束制剂、包含该胶束制剂为活性组分的抗癌剂，从而完成本发明。
即，本发明涉及以下方面：
1)一种嵌段共聚物，通过下面通式(1)表示的化合物与碳二亚胺化合物以相对于通式(1)化合物的m至5m当量在一溶剂中于30-60℃反应2-48小时获得：
Figure A20058003153700051
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，且各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是，x和y之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例相对于m为1-99％，任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基的比例相对于m为1-99％，-N(R6)-CO-NHR7的比例相对于m为0-10％；
2)一种嵌段共聚物，通过由下面通式(2)表示的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤反应，形成在羧酸侧链上发生部分酯化的产物，该产物随后与碳二亚胺化合物以相对于通式(2)化合物的(x+y)至5(x+y)的当量在一溶剂中于30-60℃反应2-48小时后获得；
Figure A20058003153700052
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，n代表5-1000，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是，x和y之和为2-300；
3)上面第1)或第2)项所述的嵌段共聚物，其中，R1是甲基，R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，n是20-500，m是10-100，x是0-100，y是0-100；
4)上面第1)至第3)项中任一项所述的嵌段共聚物，其中，碳二亚胺化合物是二乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、或者上述物质的无机盐；
5)上面第1)至第3)项中任一项所述的嵌段共聚物，其中，碳二亚胺化合物是二异丙基碳二亚胺；
6)一种下面通式(3)表示的嵌段共聚物：
Figure A20058003153700061
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x’代表0-300，y’代表0-300，前提条件是，x’和y’之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例为相对于m的0-88％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例为相对于m的1-89％、-N(R6)-CO-NHR7比例为相对于m的11-30％；
7)上面第6)项所述的嵌段共聚物，其中，R1是甲基，R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，由R5表示的任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基是苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6和R7各自是异丙基，n为20-500，m为0-100，x’为0-100，y’为0-100；
8)上面第6)或第7)项所述的嵌段共聚物，其中，R5的羟基比例为相对于m的0-75％，任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例为相对于m的10-80％，-N(R6)-CO-NHR7比例为相对于m的11-30％；
9)上面第8)项所述的嵌段共聚物，其中，R5的羟基比例为相对于m的0％；
10)一种胶束制剂，由上面第1)至第9)项中任一项所述的嵌段共聚物和微水溶性的抗癌剂形成；
11)上面第10)项所述的胶束制剂，其中，微水溶性的抗癌剂是基于紫杉烷的抗癌剂；
12)上面第11)项所述的胶束制剂，其中，基于紫杉烷的抗癌剂是紫杉醇；
13)一种抗癌剂，包含上面第10)至第12)项中任一项所述的胶束制剂作为活性组分。
发明效果
本发明的新型嵌段共聚物可以是不显示有害副作用如过敏反应的低毒性的药物载体。该嵌段共聚物可以在水性介质中形成胶束，并可以将微水溶性的抗癌剂，尤其是紫杉醇以治疗疾病所需的量加入到该胶束中，且所述微水溶性抗癌剂不与该嵌段共聚物结合，因而提高药物的水溶解度。当本发明的通过嵌段共聚物将药物加入其中的胶束制剂的水溶液保持在室温时，含微水溶性抗癌剂的胶束制剂是水性介质中稳定，在至少数小时内没有观察到胶束聚集或者药物从胶束释放。该胶束制剂相对于通过单独给予抗癌剂或者给予常规表面活性剂增溶的抗癌剂而言，能保持更高的血液中的浓度，显示更有效的药物活性并减少副作用，因此可以是临床上有用的抗癌剂。
实施本发明的最佳方式
本发明的嵌段共聚物可以通过通式(1)表示的具有聚乙二醇(PEG)结构片段和聚氨基酸结构片段的化合物与碳二亚胺化合物以相对于通式(1)表示的化合物的m至5m当量的量在一溶剂中于30-60℃反应2-48小时获得，所述通式(1)中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是，x和y之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例为相对于m的1-99％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例为相对于m的1-99％、-N(R6)-CO-NHR7比例为相对于m的0-10％。
本发明中所用的通式(1)表示的化合物中的R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，其中优选(C1-C5)烷基。(C1-C5)烷基的具体例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基等，其中，特别优选甲基。
具体地，R2表示的(C1-C5)亚烷基包括：亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基等，优选亚乙基或1，3-亚丙基。
R3表示亚甲基或亚乙基，优选亚甲基。
R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，优选(C1-C4)酰基，具体例子包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等，特别优选乙酰基。
R5表示的芳基(C1-C8)烷氧基包括与芳族烃基如苯基或萘基相连的直链或支链的(C1-C8)烷氧基，具体例子包括：苄氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基戊氧基、苯基己氧基、苯基庚氧基、苯基辛氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、萘基丁氧基和萘基戊氧基等。
任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基上的取代基包括：低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基，卤原子如氟原子、氯原子和溴原子，硝基，氰基等。虽然取代基的数量可以是1至在所有可能位置上取代的取代基的最大数量，但任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基优选是不被取代的。
任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基优选是未取代的苯基(C1-C6)烷氧基，其例子包括：未取代的苄氧基、未取代的苯基乙氧基、未取代的苯基丙氧基、未取代的苯基丁氧基、未取代的苯基戊氧基、未取代的苯基己氧基等，其中，特别优选未取代的苄氧基和未取代的苯基丁氧基。
由R6或R7表示的可以任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基的具体例子包括：环丙基、环戊基、环己基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、3-二甲基氨基丙基和5-二甲基氨基戊基等，优选乙基、异丙基、环己基和3-二甲基氨基丙基，特别优选异丙基。
通式(1)中，m表示在聚氨基酸结构片段中聚合的氨基酸结构单元的数量。聚氨基酸结构片段包含其中通式(1)的R5是羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7的每一个结构单元以及具有环酰亚胺结构的结构单元。
通式(1)中的R5是羟基的比例相对于m为1-99％，优选10-90％，更优选20-80％，R5是任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基的比例相对于m为1-99％，优选10-90％，更优选20-80％，R5是-N(R6)-CO-NHR7的比例相对于m为0-10％。
本发明所使用的通式(1)表示的化合物中，n为5-1000，优选20-500，更优选80-400，m为2-300，优选10-100，更优选15-60，x为0-300，优选0-100，更优选5-60，y为0-300，优选0-100，更优选5-60，x和y之和为大于或等于1至小于或等于m。
本发明所使用的通式(1)表示的化合物的聚氨基酸结构片段中，各氨基酸结构单元可以无规结合或者以嵌段形式结合。
下面，描述通式(1)表示的化合物与碳二亚胺化合物的反应。
该反应在溶剂中进行，可使用的溶剂的例子包括但不限于：极性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃和二噁烷，非极性溶剂，如苯、正己烷和二乙基醚，水以及它们的混合溶剂。溶剂用量通常为1-500重量份溶剂/份起始化合物。
上述反应中使用的碳二亚胺化合物包括：具有可以被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基的碳二亚胺化合物，具体例子包括：二乙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCI)等，优选DCC或DIPCI，特别优选DIPCI。
碳二亚胺化合物在该反应中的用量，相对于通式(1)表示的化合物，按聚合的氨基酸结构单元的数量(m)计，为m-5m当量，优选m-3m当量，即，碳二亚胺化合物的用量为相对于通式(1)表示的化合物的m-5m倍摩尔，优选m-3m倍摩尔。
该反应中允许共存诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基-5降冰片烯-2，3-二羧酸酰亚胺(HOBN)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的反应助剂，其中优选DMAP。当使用反应助剂时，以通式(1)表示的化合物为基准计，反应助剂的用量约为0.1m-5m当量，优选约0.2m-2m当量。
反应温度优选为30-60℃，特别优选为30-40℃。反应时间为2-48小时，优选6-36小时。
对制备通式(1)表示的化合物的方法没有特别的限制，例如，一种方法是按照JP-A-11-335267(专利文献3)或JP-A-2001-226294(专利文献4)中所述的方法，用酸或碱对其中R5是任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基的化合物进行部分水解的方法。
通式(1)表示的化合物还可以通过使通式(2)表示(其中R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，n代表5-1000，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是x和y之和为2-300)的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤反应来获得。
通式(2)的化合物中，R1、R2、R3和R4各自表示与通式(1)中相同的基团，优选基团也与通式(1)中相同。
通式(2)的化合物中，n、x和y也优选与通式(1)相同。
通式(2)表示的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇的反应是特定的在碳二亚胺化合物存在下在溶剂中进行的脱水缩合反应。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇是对应于任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基的醇。
在该反应中芳基(C1-C8)烷基醇的用量，以通式(2)中羧基量(即x和y之和)为基准计，为0.01-5当量，优选0.1-3当量，更优选0.15-2当量。
该反应使用的溶剂和通式(1)表示的化合物与碳二亚胺化合物的反应中使用的溶剂相同，溶剂的用量也与对通式(1)表示的化合物与碳二亚胺化合物的反应定义的溶剂用量相同。
该反应使用的碳二亚胺化合物也与上面的定义相同，碳二亚胺化合物的用量也与上面的定义相同。所用的反应助剂与上面的定义相同，反应助剂的用量也与上面定义的相同。
反应温度优选为5-35℃，更优选15-30℃。反应时间为2-48小时，优选为6-36小时。
通式(2)表示的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤的反应包括在碱存在下在溶剂中通过亲核取代进行的烷基化反应。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤是与上述任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇相同的化合物，除了以卤原子替代后一化合物中的羟基。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤中的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选溴原子或碘原子。
芳基(C1-C8)烷基卤在该反应中的用量，相对于通式(2)中羧基的量(x和y之和)，为0.01-5当量，优选0.1-3当量，更优选0.15-2当量。
该反应中所用的溶剂与通式(1)表示的化合物和碳二亚胺化合物的反应中所用溶剂相同，溶剂用量也与通式(1)表示的化合物和碳二亚胺化合物的反应中相同。
该反应中所用的碱包括，例如，叔胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，其中特别优选N，N-二异丙基乙胺和DBU。
碱的用量，相对于通式(2)中羧基的量(x和y之和)，约为0.1-5当量，更优选0.2-2当量。
该反应优选在5-60℃，更优选15-40℃下进行。
反应时间为2-48小时，优选6-36小时。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤是可以商购的化合物，或者可以通过己知的有机合成方法制备的化合物或者采用已知的有机反应制备的化合物。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤包括对应于上述任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基的化合物，其中优选的化合物也与上面定义的相同。
任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤的优选例子包括：未取代的苯甲醇、未取代的苯基乙醇、未取代的苯基丙醇、未取代的苯基丁醇、未取代的苯基戊醇、未取代的苯基己醇、未取代的苄基溴、未取代的苯乙基溴、未取代的苯基丙基溴、未取代的苯基丁基溴、未取代的苯基戊基溴等，特别优选的例子包括未取代的苯甲醇、未取代的苯基丁醇和未取代的苄基溴。
由通式(2)表示的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤反应，获得在羧酸侧链上发生部分酯化的产物，随后该产物与碳二亚胺化合物以相对于通式(2)表示的化合物的(x+y)至5(x+y)当量的量在溶剂中于30-60℃，优选30-40℃反应2-48小时获得的嵌段共聚物，即通过2-段式反应由通式(2)表示的化合物获得的嵌段共聚物也在本发明的范围之内。
该反应可以在与通式(1)表示的化合物和碳二亚胺化合物反应相同的溶剂中在相同的反应条件下进行，优选的反应条件也以上面定义的相同。即，碳二亚胺化合物量，以通式(2)表示的化合物为基准计，为(x+y)至5(x+y)当量，优选(x+y)至3(x+y)当量。
制备通式(2)表示的化合物的方法包括，例如，在JP-A-6-206815(专利文献2)中所述的方法。
本发明还包括由通式(3)表示的嵌段共聚物，该式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x’代表0-300，y’代表0-300，前提条件是，x’和y’之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例相对于m为0-88％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例相对于m为1-89％、-N(R6)-CO-NHR7比例相对于m为11-30％。通式(3)表示的化合物还包括通式(1)表示的化合物与碳二亚胺化合物获得的嵌段共聚物。
通式(3)的化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与通式(1)中的相同，优选的基团也与通式(1)中的定义相同。即，通式(3)的化合物优选是其中的R1是甲基、R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基、R5表示的任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基是苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6和R7各自表示异丙基的嵌段共聚物。
通式(3)的化合物中，m具有与通式(1)中定义的相同含义，n和m各自的优选范围与通式(1)中定义的相同，x’代表0-300，优选0-100，特别优选5-40，y’代表0-300，优选0-100，特别优选5-40，前提条件是，x’和y’之和为大于或等于1至小于或等于m。
通式(3)的化合物中，R5是羟基的比例相对于m为0-88％，优选0-75％，更优选0-50％，R5是芳基(C1-C8)烷氧基的比例相对于m为1-89％，优选10-80％，更优选20-70％，R5是-N(R6)-CO-NHR7的比例相对于m为11-30％。
通式(3)的化合物中，R5是羟基的比例特别优选相对于m为0％。R5是羟基的比例特别优选相对于m为0％的情况意味着通式(3)的化合物不具备羧酸的性质，这一情况具体可以由如下事实所揭示：在用高性能液相色谱在阴离子交换柱上进行的分析中，上述化合物没有留在阴离子交换柱上。
本发明还包括由嵌段共聚物和微水溶性的抗癌剂形成的胶束制剂。
当嵌段共聚物具有羧基时，包含在胶束制剂中的嵌段共聚物可以是通过一部分或者全部羧基发生离子离解形成的盐的形式。所述盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和有机铵盐等，其具体例子包括：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐和三乙基铵盐等。
微水溶性的抗癌剂指在室温常压等环境下基本上不溶于等量的水中的抗癌剂，或者在由等量水和氯仿组成的溶剂体系中优选分配到氯仿相中的抗癌剂。这类抗癌剂包括，例如，基于蒽环霉素类(anthracycline)抗癌剂如阿霉素，基于紫杉烷的抗癌剂如紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)，基于长春花生物碱的抗癌剂如长春新碱、甲氨蝶呤或其衍生物；特别是基于紫杉烷的抗癌剂，尤其是紫杉醇。紫杉醇的水溶解度不大于1μg/mL。
本发明的胶束制剂中，嵌段共聚物：微水溶性的抗癌剂的重量比值为1000∶1至1∶1，优选100∶1至1.5∶1，更优选20∶1至2∶1。然而，当该胶束制剂是水溶性时，可以包含尽可能多的微水溶性的抗癌剂。
胶束制剂例如可以通过下面的任一种方法制备。
方法a：通过搅拌包胶药物的方法
如果需要将微水溶性的抗癌剂溶解在水混溶的有机溶剂中，然后在搅拌下与嵌段共聚物的水性分散液混合。可以对该混合物在搅拌混合时进行加热。
方法b：溶剂挥发法
将微水溶性的抗癌剂在水不混溶的有机溶剂中的溶液与嵌段共聚物的水性分散液进行混合，之后搅拌下挥发该有机溶剂。
方法c：透析法
将微水溶性的抗癌剂和嵌段共聚物溶解在水混溶的有机溶剂中，形成的溶液用透析膜在缓冲液和/或水中透析。
方法d：其它方法
将微水溶性的抗癌剂和嵌段共聚物溶解在水不混溶的有机溶剂中，形成的溶液与水混合，搅拌形成水包油(O/W)乳液，之后挥发该有机溶剂。
具体地，采用方法c制备胶束的方法例如在前面JP-A-6-107565(专利文献1)中描述。
下面，详细说明涉及挥发有机溶剂的方法b和d。水不混溶的有机溶剂指与DMF、DMSO、乙腈等这些在JP-A-11-335267(专利文献3)中形成聚合物胶束中使用的基本上与水自由混溶的溶剂具有相反概念的溶剂，水不混溶的有机溶剂的非限制性例子包括：氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯和正己烷等，或它们的混合物。
水不混溶的有机溶剂与水性介质即水(包括纯化水或去离子水)或含有糖、稳定剂、氯化钠、缓冲剂等的等渗或缓冲水溶液混合。这里，可以包含少量的水混溶的有机溶剂或其它无机盐(如硫酸钠等)，只要对O/W乳剂的形成没有不利影响。
水不混溶的有机溶剂和水性介质一般是以1∶100的体积比，优选1∶10体积比进行混合。所用的混合方式是通常用于制备各种乳液的任何方式，如机械搅拌器、振荡仪、超声辐射仪等。对操作温度没有限制，但考虑到药物的温度稳定性、溶剂沸点等，优选设定的范围约为-5℃至40℃。
随后，在敞开系统中继续上述混合操作，或在减压条件下搅拌，蒸发(或挥发)除去有机溶剂。
胶束制剂水溶液可以直接使用，或在胶束制剂发生缔合或聚集时对该制剂进行超声降解，然后过滤，除去不溶物或沉淀物。对所用的滤膜没有具体的限制，但优选孔径为0.1-1μm的膜。
本发明的胶束制剂在水性介质中稳定，并且通过本发明提高了抗癌剂在水性介质中的药物浓度。
为了进一步提高胶束制剂在水性介质中的浓度，制剂可以在减压下浓缩或进行超滤、冻干操作。
胶束制剂中，以微水溶性的抗癌剂和嵌段共聚物的总重量为基准，微水溶性的抗癌剂的浓度为0.1-50重量％，优选1-40重量％，更优选5-35重量％，药物量约为大于或等于0.01mg/mL胶束制剂水溶液，优选大于或等于约0.1mg/mL胶束制剂水溶液，更优选大于或等于约1mg/mL胶束制剂水溶液。
本发明胶束制剂是如下胶束：在水性介质中该胶束所包含的聚乙二醇的结构部分朝向外面，该胶束内的疏水性片段中包含微水溶性的抗癌剂。胶束的粒径可使用市售光散射粒度测定仪进行测定；平均粒径为10-200nm，优选20-120nm。
本发明还包括使用上述含微水溶性的抗癌剂的胶束制剂作为活性成分的抗癌剂。当胶束制剂作为药物制剂给药时，根据患者的年龄、体重和病理状况、治疗目的等决定剂量，约为10-500mg/体重/天。给予的药物制剂可包含药学上可接受的添加剂，在给药前可溶解于药学上可接受的溶剂。本发明也包括胶束制剂的冻干制剂。
实施例下面，参照实施例详细描述本发明，但是，本发明不受这些实施例的限制。在这些实施例中，HPLC表示高性能液相色谱，NMR表示氢核磁共振光谱，用2，2，3，3-氘化-3-(三甲基甲硅烷基)丙酸钠作为内标，在下面所示的溶剂中用BRUKER制造的仪器(400MHz)测定NMR。
实施例1.制备嵌段共聚物2
将DMF(630mL)加入到42.00g PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬氨酸；平均聚合度40)-Ac(由通式(2)表示，其中R1是甲基，R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，n约为272，x约为10，y约为30；下面缩写为PEG-pAsp-Ac)中，PEG-pAsp-Ac采用JP-A-6-206815(专利文献2)所述的方法制备，PEG-pAsp-Ac在25℃溶解，在其中加入DMAP(9.90g)、4-苯基-1-丁醇(10.93mL)和DIPCI(15.86mL)，同一温度下反应24小时。在该反应液中加入1.58L乙酸乙酯，然后加入4.73L己烷，过滤收集沉淀物，并于减压干燥，获得49.56g粗晶体。将该粗晶体溶于含50％水的乙腈(下面称作“50％乙腈水溶液”)中，然后从300mL的阳离子交换树脂Dowex 50w8(由Dow ChemicalCompany生产)通过，并用50％乙腈水溶液洗涤。洗脱液减压下浓缩并冻干，获得48.25g嵌段共聚物1。
将嵌段共聚物1(19.5mg)溶解在2mL乙腈中，在其中加入2mL 0.5N氢氧化钠水溶液，室温搅拌该溶液20分钟，使其酯键水解，然后用0.5mL乙酸进行中和，用50％乙腈水溶液制备成25mL体积。制备的溶液通过反相HPLC定量游离的4-苯基-1-丁醇。结果表明，通式(1)中通过酯键连接的4-苯基-1-丁醇相对于m(嵌段共聚物的聚天冬氨酸结构片段中聚合的天冬氨酸结构单元的数量)为54％。
采用阴离子交换HPLC在下述条件下测定嵌段共聚物1时，在17.4分钟的保留时间检测到一个峰。
阴离子交换HPLC的测定条件
柱：TSKgel DEAE-5PW(由Tosoh Corporation生产)
样品浓度：10mg/mL
注射体积：20μL
柱温：40℃
流动相
(A)20mM Tris-HCl缓冲液(pH8.0)∶乙腈＝80∶20
(B)20mM Tris-HCl缓冲液+1M氯化钠水溶液(pH8.0)；乙腈＝80∶20
流速：1mL/min
梯度条件B％(min)：10(0)，10(5)，100(40)，10(40.1)，停止(50.1)
检测器：UV-可见光分光光度计检测器(检测波长260nm)
将嵌段共聚物1溶于氘化氢氧化钠(NaOD)-重水(D2O)-氘化乙腈(CD3CN)的混合物中，经NMR测定，表明-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构(即，通式(1)中-N(R6)-CO-NHR7的结构，其中R6和R7各自是异丙基)相对于m为6％。
在上面获得的嵌段共聚物1(47.37g)中加入946mL DMF，在35℃将该嵌段共聚物溶解，在其中加入DMAP(7.23g)和DIPCI(14.37mL)，然后于同一温度反应20小时。在反应液中加入2.4L乙酸乙酯，然后加入7.1L己烷，过滤收集沉淀物，并于减压干燥，获得44.89g粗晶体。将该粗晶体溶解在50％乙腈水溶液中，使其通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(300mL)，并用50％乙腈水溶液洗涤。洗脱液减压下浓缩并冻干，获得43.54g本发明的嵌段共聚物2。
采用与上述相同的方法对嵌段共聚物2(27.6mg)进行水解，并用反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的4-苯基-1-丁醇相对于m为49％。
采用阴离子交换HPLC，在与上述相同条件对嵌段共聚物2进行测定时，在该柱上未检测到保留的峰。
采用NMR，在与上述相同的条件对嵌段共聚物2进行测定，表明-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构相对于m为14％。
比较例1.制备嵌段共聚物3
在采用JP-A-6-206815(专利文献2)中所述方法制备的PEG-pAsp-Ac(10.00g)中加入200mL DMF，于35℃将其溶解，在其中加入DMAP(2.20g)、4-苯基-1-丁醇(3.47mL)和DIPCI(3.70mL)，并同一温度下反应20小时。在该反应液中加入0.5L乙酸乙酯，然后加入1.5L己烷，过滤收集沉淀物，并减压下干燥，制得11.67g粗晶体。将该粗晶体溶解于50％乙腈水溶液，然后通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(100mL)，除去DMAP等，用50％乙腈水溶液进行洗涤。洗脱液减压下浓缩，并冻干制得11.35g嵌段共聚物3。
采用与实施例1相同的方法对嵌段共聚物3(29.7mg)进行水解，并通过反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的4-苯基-1-丁醇相对于m为49％。
采用阴离子交换HPLC，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物3进行测定时，在13.8分钟的保留时间检测到一个峰。
采用NMR，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物3进行测定，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构相对于m为7％。
实施例2.制备嵌段共聚物5
将按照JP-A-6-206815(专利文献2)中所述方法制得的PEG-pAsp-Ac(3.0g)溶于DMF(120mL)中，在其中加入苄基溴(0.60mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.75mL)，并于35℃反应17小时。将该反应液滴加到二异丙基醚∶乙醇(4∶1)组成的混合溶剂(1.2L)中，过滤收集沉淀物，并减压下干燥，制得3.17g粗晶体。将粗晶体溶解于30％乙腈水溶液，然后通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(40mL)，并用30％乙腈水溶液进行洗涤。洗脱液减压下浓缩，冻干制得2.99g嵌段共聚物4。
采用与实施例1相同的方法对嵌段共聚物4(19.5mg)进行水解，并通过反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的苯甲醇相对于m为32％。
采用阴离子交换HPLC，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物4进行测定时，在22.9分钟的保留时间检测到一个峰。
采用NMR，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物4进行测定，未检测到-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构。
在上面制得的嵌段共聚物4(300mg)中加入DMF(6mL)，使其在35℃溶解，在其中加入DMAP(63.9mg)和DIPCI(102μL)，并于同一温度反应24小时。在该反应液中加入30mL乙酸乙酯，然后加入90mL己烷，过滤收集沉淀物，并减压下干燥，制得299mg粗晶体。将该粗晶体溶解于50％乙腈水溶液，然后通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(15mL)，再用50％乙腈水溶液进行洗涤。洗脱液减压下浓缩，冻干制得284mg本发明的嵌段共聚物5。
采用与实施例1相同的方法对嵌段共聚物5(19.8mg)进行水解，并通过反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的苯甲醇相对于m为21％。
采用阴离子交换HPLC，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物5进行测定时，在该柱上未检测到保留的峰。
采用NMR，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物5进行测定，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构相对于m为15％。
实施例3.制备嵌段共聚物7
在按照JP-A-6-206815(专利文献2)所述方法制得的PEG-pAsp-Ac(2.0g)中加入DMF(30mL)，将其在25℃溶解，在其中加入DMAP(0.472g)、苯甲醇(499μL)和DIPCI(755μL)，并于同一温度反应21小时。在该反应液中加入75mL乙酸乙酯，然后加入225mL己烷，过滤收集沉淀物，并减压下干燥，制得2.28g粗晶体。将该粗晶体溶解于50％乙腈水溶液，然后通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(30mL)，并用50％乙腈水溶液进行洗涤。洗脱液减压下浓缩，冻干制得2.10g嵌段共聚物6。
采用与实施例1相同的方法对嵌段共聚物6(35.5mg)进行水解，并通过反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的苯甲醇相对于m为60％。
采用阴离子交换HPLC，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物6进行测定时，在17.2分钟的保留时间检测到一个峰。
采用NMR，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物6进行测定，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构相对于m为5％。
将上面制得的嵌段共聚物6(300mg)溶于DMF(6mL)，于35℃，在其中加入DMAP(60.9mg)和DIPCI(97.6μL)，并反应18小时。在该反应液中加入30mL乙酸乙酯，再加入90mL己烷，过滤收集沉淀物，并减压下干燥，制得290mg粗晶体。将该粗晶体溶解于50％乙腈水溶液，然后通过阳离子交换树脂Dowex 50w8(5mL)，并用50％乙腈水溶液进行洗涤。洗脱液减压下浓缩，冻干制得282.5mg本发明的嵌段共聚物7。
采用与实施例1相同的方法对嵌段共聚物7(36.1mg)进行水解，并通过反相HPLC进行测定，表明通过酯键连接的苯甲醇相对于m为37％。
采用阴离子交换HPLC，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物7进行测定时，在该柱上未检测到保留的峰。
采用NMR，在与实施例1所述相同的条件对嵌段共聚物7进行测定，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构相对于m为12％。
在实施例1-3和比较例1中制得的嵌段共聚物的结果列于表1。
表1
嵌段共聚物    酯键百分量    阴离子交换HPLC  -N(i-Pr)-CO-
                            保留时间(分钟)  NH(i-Pr)
1             54％          17.4            6％
2(实施例1)    49％          未检测到        14％
3(比较例1)    49％          13.8            7％
4             32％          22.9            0％
5(实施例2)    21％          未检测到        15％
6             60％          17.2            5％
7(实施例3)    37％          未检测到        12％
在阴离子交换HPLC中“未检测到”的注释表明未检测到保留的峰。
如表1所示，嵌段共聚物2、5和7的酯键百分量小于嵌段共聚物1、4和6中的百分量，在阴离子交换HPLC的测定中，这些共聚物没有保留在柱上。另一方面，在用阴离子交换HPLC的测定中，嵌段共聚物3(比较例1)显示保留在该柱上的峰。在阴离子交换HPLC中没有保留嵌段共聚物2、5和7，这表明这些嵌段共聚物基本上不含羧酸结构。NMR测定结果表明，嵌段共聚物2、5和7中-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)的部分结构的百分量高于嵌段共聚物1、4和6的，且实施例1中的嵌段共聚物2的部分结构-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)与比较例1相比高出7％。
实施例4.制备胶束制剂(药物：紫杉醇)
称量300mg实施例1的嵌段共聚物2于螺旋管瓶中，加入30mL的40mg/mL麦芽糖水溶液，搅拌形成分散体，然后在搅拌下冷却至4℃。向该螺旋管瓶中加入3mL浓度为30mg/mL的紫杉醇的二氯甲烷溶液后，该螺旋管瓶无需加盖即在冰箱中搅拌16小时，然后超声(130W，10分钟)，制得胶束制剂。紫杉醇浓度为2.2mg/mL。由光散射粒度测定仪(由Particle Sizing System制造)测定胶束的平均粒径为57.8nm。
测试例1.给予嵌段共聚物后小鼠体重的波动
将嵌段共聚物1或嵌段共聚物2溶解在5％葡萄糖注射液中，以333mg/kg剂量通过鼠尾静脉注射给予雌性CDF1小鼠，并于给药后的1天测定体重波动。作为对照组，给药同样量的生理盐水。结果列于表2。
表2.给药后1天的小鼠体重波动
样品                体重波动    (波动系数)
对照组(生理盐水)    +0.47g      (+2.2％)
嵌段共聚物
1                   -1.23g      (-5.7％)
2                   +0.60g      (+2.7％)
如表2所示，给予嵌段共聚物1组的体重在给药后1天下降5％或更多，而给予嵌段共聚物2组显示体重增加，类似于给予生理盐水的组。由这种结果，表明本发明的嵌段共聚物对小鼠的毒性降低。
测试例2.对Colon26的体内抗肿瘤效果
在雌性CDF1小鼠的背部皮下接种鼠结肠癌Colon 26细胞，当肿瘤的体积达到约100mm3时，以4天的间隔，通过鼠尾静脉给予三次实施例4的胶束制剂或只有作为对照药物的紫杉醇，检查对晚期癌的效果。胶束制剂用5％葡萄糖溶液进行稀释，形成浓度为3mg/mL的含紫杉醇溶液。将以独有体系使用的紫杉醇溶解在乙醇中，并与等体积的克列莫佛(Cremophor)(由Sigma生产)混合，制备浓度为30mg/mL的含紫杉醇溶液，在即将给药前，将制成的制剂用生理盐水稀释至3mg/mL。基于给药后第11天的给药组的平均肿瘤体积与未给药组的平均肿瘤体积的百分比(T/C％)，评价各药剂的抗肿瘤效果。数值越小表明效果越高。所得结果列于表3。
表3
              剂量(mg/kg)    T/C％
胶束制剂      100            8.4
(本发明)      75             22.1
              50             30.7
单独紫杉醇    100            52.6
(对照药物)    50             81.6
如表3所示，在给药后的第11天，以未给予药物的组为基准，分别以100mg/kg和50mg/kg日剂量单独给予紫杉醇的组的肿瘤体积分别为52.6％或81.6％，而以100mg/kg、75mg/kg和50mg/kg给予本发明的胶束制剂的组显示肿瘤体积分别为8.4％、22.1％和30.7％，表明本发明的胶束制剂具有高的抗肿瘤效果。
测试例3.小鼠血浆和肿瘤中紫杉醇量的波动
按照与测试例2(对Colon26的体内抗肿瘤效果)相同的方法制备各药剂。在雌性CDF1小鼠的背部接种鼠结肠癌Colon 26细胞，通过鼠尾静脉给予接种后的CDF1雌性小鼠含紫杉醇的胶束制剂或者单独紫杉醇，剂量都是50mg/kg，预定时间后，腋窝动脉取全血样。将离心获得的0.01mL血浆用0.2mL水和1mL乙腈进行去蛋白质(3次)，然后加入2mL叔丁基甲醚进行液/液萃取。回收有机层，蒸发至干，溶解于0.4 mL用于HPLC的溶解用液体，采用HPLC测定其紫杉醇浓度。独立地，肿瘤用0.5％乙酸进行匀浆化，制备1％肿瘤匀浆，0.1mL的1％肿瘤匀浆用0.1mL水和1mL乙腈进行去蛋白质(3次)，然后加入2mL叔丁基甲醚进行液/液萃取。有机层浓缩并溶解于0.4mL用于HPLC的溶解用液体中，采用HPLC测定其紫杉醇浓度。结果列于表4和表5。
表4.小鼠血浆的紫杉醇浓度(μg/mL)
血液收集的时间(小时)    胶束制剂    单独紫杉醇
0.083                   1157.03      59.32
0.5                     618.02       31.89
2                       606.03       14.78
6                       367.71       0.71
24                      36.64        N.D.
72                      0.18         N.D.
表5.小鼠肿瘤中紫杉醇浓度(μg/mL)
血液收集时间(小时)     胶束制剂     单独紫杉醇
0.083                  22.90        7.37
0.5                    19.85        10.03
2                      37.39        12.50
6                      39.74        5.79
24                     42.45        1.25
72                     16.44        N.D.
由表4可知，本发明的胶束制剂，与单独给予紫杉醇相比，能够长时间地维持更高的血浆中紫杉醇浓度。
由表5可知，给予本发明的胶束制剂与给予单独紫杉醇相比，能长时间地保持更高的肿瘤中紫杉醇浓度，表明紫杉醇通过本发明的胶束制剂累积在肿瘤中。
测试例4.小鼠外周神经损伤(牵张反射)观察
连续5天通过鼠尾静脉注射给予雌性CDF1小鼠本发明的胶束制剂或单独紫杉醇，观察它们后肢的牵张反射，作为由于紫杉醇引起的外周神经损伤的指标。各药剂按照测试例2(对Colon 26的体内抗肿瘤效果)的相同方式制备。剂量按紫杉醇计为30mg/kg。所得结果见表6。
表6.小鼠外周神经损伤(牵张反射)观察
给予的药物    剂量(mg/kg)    牵张反射消失的小鼠
胶束制剂      30             0/3
单独紫杉醇    30             3/3
由表6可知，以30mg/kg剂量给予单独紫杉醇的组中所有小鼠的牵张反射均消失。另一方面，以30mg/kg剂量给予胶束制剂的组所有小鼠均没有产生牵张反射消失。本发明的胶束制剂与作为独有体系使用的紫杉醇相比，降低了紫杉醇的副作用即外周神经毒性。

Claims (13)

1.一种嵌段共聚物，通过下面通式(1)的化合物与相对于该化合物的m-5m当量的碳二亚胺化合物在溶剂中于30-60℃反应2-48小时制得：
Figure A2005800315370002C1
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是，x和y之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例相对于m为1-99％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例相对于m为1-99％、-N(R6)-CO-NHR7比例相对于m为0-10％。
2.一种嵌段共聚物，通过下面通式(2)表示的化合物与任选取代的芳基(C1-C8)烷基醇或任选取代的芳基(C1-C8)烷基卤反应，制得在羧酸侧链发生部分酯化的产物，之后使该产物与相对于通式(2)表示的化合物的(x+y)至5(x+y)当量的碳二亚胺化合物在溶剂中于30-60℃反应2-48小时制得：
Figure A2005800315370002C2
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，n代表5-1000，x代表0-300，y代表0-300，前提条件是，x和y之和为2-300。
3.如权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其特征在于，R1是甲基，R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，n为20-500，m为10-100，x为0-100，y为0-100。
4.如权利要求1-3中任一项所述的嵌段共聚物，其特征在于，碳二亚胺化合物是二乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，或它们的无机盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的嵌段共聚物，其特征在于，碳二亚胺化合物是二异丙基碳二亚胺。
6.一种嵌段共聚物，由下面通式(3)表示：
Figure A2005800315370003C1
式中，R1表示氢原子或(C1-C5)烷基，R2表示(C1-C5)亚烷基，R3表示亚甲基或亚乙基，R4表示氢原子或(C1-C4)酰基，R5表示羟基、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6和R7可以相同或不同，各自表示任选被叔氨基取代的(C3-C6)环烷基或(C1-C5)烷基；n代表5-1000，m代表2-300，x’代表0-300，y’代表0-300，前提条件是，x’和y’之和为大于或等于1至小于或等于m；R5中的羟基比例相对于m为0-88％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例相对于m为1-89％、-N(R6)-CO-NHR7比例相对于m为11-30％。
7.如权利要求6所述的嵌段共聚物，其特征在于，R1是甲基，R2是1，3-亚丙基，R3是亚甲基，R4是乙酰基，R5表示的任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基是苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6和R7各自是异丙基，n为20-500，m为10-100，x’为0-100，y’为0-100。
8.如权利要求6或7所述的嵌段共聚物，其特征在于，R5中的羟基比例相对于m为0-75％、任选取代的芳基(C1-C8)烷氧基比例相对于m为10-80％、-N(R6)-CO-NHR7比例相对于m为11-30％。
9.如权利要求8所述的嵌段共聚物，其特征在于，R5中的羟基比例相对于m为0％。
10.一种胶束制剂，由权利要求1-9中任一项所述的嵌段共聚物与微水溶性的抗癌剂形成。
11.如权利要求10所述的胶束制剂，其特征在于，微水溶性的抗癌剂是基于紫杉烷的抗癌剂。
12.如权利要求11所述的胶束制剂，其特征在于，基于紫杉烷的抗癌剂是紫杉醇。
13.一种抗癌剂，包含权利要求10-12中任一项所述的胶束制剂作为活性组分。
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