ES2240163T3

ES2240163T3 - Utilizaciones terapeuticas de polimeros y de oligomeros a base de gamma-hidroxibutirano (ghb).

Info

Publication number: ES2240163T3
Application number: ES00963475T
Authority: ES
Inventors: Simon F. Williams; David P. Martin
Original assignee: Metabolix Inc; Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc; Yield10 Bioscience Inc
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2020-09-14
Also published as: EP1212052A2; DE60019435D1; CA2383011C; US6623730B1; AU783104B2; AU7488600A; JP2003509366A; DE60019435T2; WO2001019361A3; WO2001019361A2; EP1212052B1; JP4723143B2; CA2383011A1; ATE292965T1

Abstract

Una composición farmacéutica para modular los niveles endógenos de gamma-hidroxibutirato en un paciente, que comprende una formulación de dosificación para la administración enteral o parenteral a un paciente, la formulación comprende como un agente activo: un polímero u oligómero que comprende un gamma- hidroxibutirato, en la que el polímero u oligómero, cuando se administra al paciente, se metaboliza para liberar una cantidad efectiva del gamma-hidroxibutirato in vivo.

Description

Utilizaciones terapéuticas de polímeros y de oligómeros a base de gamma-hidroxibutirato (GHB).

Antecedentes de la invención

La presente invención está de forma general en el campo de las formulaciones terapéuticas para la administración de gamma-hidroxibutirato.

Gamma-hidroxibutirato ("GHB") es una sustancia natural que está ampliamente distribuida en el cuerpo de los mamíferos, estando presente, por ejemplo, en el cerebro, riñón, corazón, hígado, pulmón y músculo (Nelson, et al., J. Neurochem., 37:1345-48 (1981)). Cuando se administra de manera exógena, GHB rápidamente cruza la barrera hematoencefálica y penetra el cerebro, produciendo varios efectos neurofarmacológicos. Durante 35 años, GHB se ha usado como un agente intravenoso para la inducción de la anestesia y para la sedación a largo plazo, sin efectos secundarios graves en la circulación o respiración (Entholzner, et al., Anesthetist, 44:345-50 (1995)), y sin una actividad acompañante inductora de crisis en humanos (Tunnicliff, Clinical Toxicology, 35:581-90 (1997)). Pacientes con esquizofrenia crónica caracterizados por autismo, inactividad, y apatía; esquizofrenia catatónica; esquizofrenia crónica con alucinación y delirio, psicosis atípica; y síndrome cerebral crónico debido a trauma, así como pacientes neuróticos (Tanaka, et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20:9-17 (1966)), todos ellos se han tratado usando GHB. También se ha sugerido recientemente que GHB puede ser un agente adecuado para la anestesia total intravenosa en pacientes con enfermedad arterial coronaria (Kleinschmidt, et al., Euro. J. Anesthesiology, 14:590-99 (1977)), así como para la sedación durante la anestesia espinal (Kleinschmidt, et al., Euro. J. Anaesthesiology, 16:23-30 (1999)).

Además de estos usos, GHB también se usa para tratar la narcolepsia, un trastorno crónico del sueño que normalmente comienza en la adolescencia o la edad adulta temprana y continua durante toda la vida. La narcolepsia se caracteriza por ataques de sueño súbito que duran normalmente de unos pocos minutos a treinta minutos, parálisis después de estar acostado o despertarse, alucinaciones visuales o auditivas en el comienzo del sueño, y pérdida temporal el tono muscular mientras se está despierto (cataplexia) o dormido. El tratamiento con GHB reduce sustancialmente estos signos y síntomas de la narcolepsia en humanos (Scharf, Sleep, 21:507-14 (1998)).

Otros usos de GHB incluyen su aplicación en la farmacoterapia del alcoholismo, donde se ha encontrado que reduce el ansia y el consumo de alcohol, y para mejorar los síntomas del síndrome de abstinencia del alcohol en los alcohólicos (Colombo, et al., Physiology & Behavior, 64:293-302 (1998); Addolorato, et al., The Lancet, 351:38 (1998) y referencias en ella). También se ha descrito que GHB ayuda a los pacientes que sufren abstinencia de opiáceos (Andriamampandry, et al., Biochem. J. 334:43-50 (1998) y referencia en ella) y alivia la ansiedad, temblor, y rigidez muscular en pacientes con enfermedad de Parkinson (Tanaka, et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20:9-17 (1966)). También se ha descrito que la administración de GHB protege las neuronas y el epitelio intestinal contra la muerte celular resultante de la isquemia experimental (Kaufman & Nelson, Neurochemical Research, 16:965-74 (1991) y referencias en ella), para bajar la presión sanguínea en pacientes hipertensos (Tanaka, et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20:9-17 (1966)), para aumentar los niveles plasmáticos de la hormona del crecimiento después de la inyección en sujetos sanos (Guerra, et al., Int'l Clinical Psychopharmacology, 9:211-15 (1994)), y para estimular la producción de hormona del crecimiento y prolactina (patente de EE.UU. número 5.840.331 de Van Cauter, et al.). También se da a entender que la administración de GHB es un anoréxico efectivo, aumenta el deseo sexual, produce efectos agradables tales como euforia y relajación muscular suave, promueve la masa muscular, y es capaz de inducir el sueño con movimiento rápido de los ojos (Ropero-Miller & Goldberger, Clinics in Laboratory Medicine, 18:727-46 (1998). El documento PCT WO 99/09.972 y la patente de EE.UU. número 5.990.162 de Scharf describe el uso de GHB en el tratamiento de la fibromialgia y del síndrome de fatiga crónica. La administración de GHB también ha mostrado que aumenta el vaciado gástrico (Poggioli, et al., Life Sci. 64:2149-54 (1999)), y podría usarse como un fármaco procinético para el tratamiento de varios estados en los que es deseable el aumento de la movilidad gastrointestinal y el vaciado gástrico. Tales estados incluyen el tratamiento de los trastornos de malabsorción, y el aumento de la asimilación de fármacos que se absorben mal. Gamma-butirolactona, que se metaboliza a GHB, ha mostrado que potencia el efecto del ácido gamma-aminobutírico en las secreciones gástricas (Watanabe, et al., Jpn. J. Pharmacol. 33:1163-69 (1983)). GHB ha mostrado actividad antiulcerosa contra úlceras inducidas por indometacina, estrés por inmovilización o ligadura del píloro (Yong, et al., Chunk Kuo Yao Li Hsueh Po; 10:350-53 (1989)). Se han descrito otros usos de GHB en Tanaka, et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20:9-17 (1966).

En animales, GHB produce cambios electroencefalográficos (EEG) y de comportamiento, semejantes a crisis de ausencia generalizada. Los animales tratados mostraron paro de actividad que se puede abortar con fármacos anti-ausencia. Por esta razón, GHB se ha usado para proporcionar un modelo reproducible, consistente, farmacológicamente específico para el estudio de las crisis de ausencia generalizada, que es análogo a otros modelos de ausencia en las ratas (Snead, Neuropharmacology, 30:161-67 (1991) y referencias en ella). También se ha usado la administración de GHB en animales para normalizar la función cardiovascular de la hemorragia y como un anti-isquémico (Cash, Neuroscience & Behavioral Rev., 18:291-304, 1994). En ratones, se encontró que GHB ejerce un efecto radioprotector (Cash, Neuroscience & Behavioral Rev., 18:291-304, (1994)).

También se ha encontrado que la infusión de GHB posee un efecto inhibidor de la angiogénesis, que hace a GHB potencialmente útil en el tratamiento del cáncer como un agente anti-angiogénesis (Yonekura et al., Clin. Cancer Res., 5:2185-91 (1999)). También se ha usado GHB profilácticamente en ratas como un agente antihipoxia, antioxidante, o actoprotector, aumentando los niveles de supervivencia de ratas con infarto de miocardio (Dubovaia, et al., Eksp. Klin. Farmakol. 59:51-54 (1966); Tsorin, et al., Eksp. Klin. Farmakol. 56:25-27 (1993)). Se ha descrito que GHB evita el daño cardíaco después de la pérdida aguda de sangre (Meerson, et al., Kardiologiia 22:38-44 (1982)).

GHB también se puede administrar profilácticamente para reducir la inflamación o la isquemia o el daño por reperfusión durante la cirugía. La administración profiláctica de GHB evita el daño hepático por envenenamiento por tetraclorometano (Eksp. Klin. Farmakol., 59(4):51-54 (1996)). Las sales de litio de GHB deprimen la inflamación por carragenano en un ensayo sobre la bolsa de la mejilla del hámster (Aleksandrov & Speranskaia, Biull. Eskp. Biol. Med. 106:233-35 (1988)). La administración profiláctica de las sales de litio de GHB evita la inflamación en el ensayo del edema agudo de la pata (Aleksandrov & Speranskaia, Biull. Eskp. Biol. Med. 103:188-90 (1987)). GHB ha mostrado que mejora el flujo sanguíneo al tejido cardíaco isquémico (Matsievskii, et al., Biull. Eskp. Biol. Med. 106:531-33 (1988)). También se ha usado GHB para proteger tejido hepático congelado para transplante (Sherman, et al., Transplantation 57:8-11 (1994)).

El 4-hidroxibutirato sódico ha mostrado que afecta al metabolismo (Petrin, et al., Vopr. Med Khim, 39:36-39 (1993)), ya que su administración reduce el catabolismo nucleótido, glicólisis, lipólisis, y peroxidación lípida. El hidroxibutirato sódico también ha mostrado que estimula el ciclo del pentosofosfato e interfiere con la acidosis metabólica (Lopatin, et al., Farmakol. Toksikol, 47:53-55 (1984). De ese modo, se puede usar GHB para mejorar el metabolismo y para contrarrestar los efectos perjudiciales de lesión, cirugía, isquemia y conmoción.

GHB ha mostrado que evita la proliferación de cáncer y funciona como un agente antineoplásico (Basaki, et al., Gan To Kagaku Ryoho, 27:93-98 2000)). GHB y gamma-butirolactona han mostrado que reducen la angiogénesis inducida por ciertos tipos de células del cáncer (Yonekura, et al., Clinical Cancer Research, 5:2185-91 (1999)). GHB también ha mostrado que es beneficioso para el tratamiento de pacientes de cáncer de pulmón durante y después de la cirugía (Leonenkov, et al., Vopr. Onkol., 39:75-79 (1993)) y este beneficio se atribuyó a los efectos antihipóxicos del GHB. Por consiguiente, se puede usar GHB para evitar la extensión o proliferación de un
cáncer.

Mientras que se han hecho progresos significativos en el desarrollo de los usos terapéuticos y experimentales de GHB, hay varios problemas asociados con el desarrollo de estos usos que han impedido o evitado progresos adicionales, o han hecho el tratamiento difícil o más pesado de manejar. Estos problemas incluyen el desarrollo de hipernatremia y alcalosis metabólica como consecuencia de la administración de grandes dosis de GHB, que se administra como una sal sódica en lugar que como un ácido libre, especialmente durante periodos prolongados (Entholzner, E. et al., Anaesthesist, 44:345-50 (1995)). Por ejemplo, se ha descrito que estos estados se desarrollaron en pacientes que sufrían hemodiálisis (Ídem). Por lo tanto, sería deseable desarrollar nuevas composiciones y métodos para administrar cantidades terapéuticas de GHB in vivo de forma que se minimice o elimine el uso del ión
sodio.

Además de los problemas asociados con la administración de la forma salina de GHB, la semivida de GHB es relativamente corta (35 minutos, teniendo lugar la concentración pico en plasma 20-60 minutos después de la administración oral), lo que requiere la administración más frecuente de GHB para mantener sus efectos terapéuticos. Por ejemplo, se ha descrito que aumentar la dosificación de GHB de tres veces al día a seis veces al día fue beneficioso en el tratamiento del alcoholismo (Addolorato, et al., The Lancet, 351:38 (1998)), particularmente para una población de pacientes que no respondían bien a dosis menos frecuentes. Además, en el tratamiento de pacientes narcolépticos, se encontró que los pacientes se beneficiaban con dos, o incluso tres, dosis de GHB durante la noche en lugar de una dosis única que dejaba a los pacientes completamente despiertos antes de su momento planificado de despertarse (Scharf, Sleep, 21:507-14 (1998)). Las patentes de EE.UU. números 4.599.355 y 4.738.985 de Kluger describen el uso de 4-acetoxibutanoato de etilo para prolongar el sueño en una rata, aumentando la duración del sueño con una dosis grande de este agente de aproximadamente dos horas con GHB a cuatro horas. Por lo tanto, sería deseable desarrollar nuevas composiciones y métodos para administrar cantidades terapéuticas de GHB in vivo que actúen durante más tiempo, reduciendo la necesidad de la administración más frecuente. Tales formulaciones tendrían muchas ventajas, incluyendo el cumplimiento aumentado, cuidado medico reducido, y menor intrusión, por ejemplo, permitiendo dormir ininterrumpidamente a los pacientes en tratamiento por narcolepsia y alcoholismo.

También sería deseable desarrollar nuevas composiciones y métodos para administrar cantidades terapéuticas de GHB in vivo que proporcione un medio para controlar la administración de GHB y los niveles en plasma de GHB de forma más precisa. Tales composiciones podrían ser útiles para aumentar la dosificación efectiva in vivo, así como para evitar el desarrollo de hipernatremia y alcalosis metabólica a los niveles de dosificación actuales.

Por lo tanto, un propósito de la presente invención es proporcionar composiciones que suministren cantidades terapéuticas de GHB in vivo que minimicen o eliminen los efectos secundarios indeseables, por ejemplo, los asociados con la co-administración de iones sodio.

Otro propósito de la presente invención es proporcionar composiciones para la administración de cantidades terapéuticas de GHB in vivo en formulaciones que sean activas durante más tiempo y reduzcan la necesidad de la administración frecuente.

Compendio de la invención

Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de oligómeros y polímeros que comprenden GHB y producen GHB después de la administración in vivo. También se describen los dispositivos para el almacenamiento y administración de estos polímeros y oligómeros. Estas composiciones de polímeros y oligómeros son útiles en distintas aplicaciones. Las composiciones se pueden usar terapéuticamente, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de pacientes con narcolepsia, esquizofrenia crónica, esquizofrenia catatónica, psicosis atípica, síndrome cerebral crónico, neurosis, alcoholismo, adicción y abstinencia de drogas, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurofarmacológicas, hipertensión, isquemia, colapso circulatorio, exposición a la radiación, cáncer, e infarto de miocardio. El medicamento puede usarse en la inducción a la anestesia, sedación, producción de la hormona del crecimiento, aumento del deseo sexual, efectos anoréxicos, euforia, relajación muscular suave, producción de masa muscular, y sueño, incluyendo sueño con movimiento rápido de los ojos. Se pueden usar los oligómeros y polímeros en la fabricación de un medicamento para producir crisis de ausencia.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que ciertos oligómeros y polímeros que comprenden GHB son adecuados para la administración de GHB in vivo. Los oligómeros y polímeros están virtualmente o completamente exentos de sal, y pueden suministrar GHB en un intervalo de farmacocinéticas diferentes y deseables. Esto incluye liberación prolongada, liberación en régimen estacionario, y dosis controlables, tanto altas como bajas. Estos oligómeros y polímeros pueden administrarse in vivo mediante distintos métodos convencionales, incluyendo las vías oral e intravenosa, así como por implantación.

Un primer aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para modular los niveles endógenos de gamma-hidroxibutirato en un paciente, que comprende una formulación de dosificación para la administración enteral o parenteral a un paciente, comprendiendo la formulación como agente activo un polímero u oligómero que comprende un gamma-hidroxibutirato en la que el polímero u oligómero, cuando se administra al paciente, se metaboliza para liberar una cantidad efectiva del gamma-hidroxibutirato.

Un segundo aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un profármaco de gamma-hidroxibutirato en un polímero u oligómero que puede modular niveles endógenos de gamma- hidroxibutirato in vivo, en la que el profármaco de gamma-hidroxibutirato es una unidad del polímero oligómero.

1. Las composiciones de GHB

Las composiciones incluyen oligómeros y/o polímeros, que incluyen GHB, y se proporcionan en una forma farmacéuticamente aceptable para la administración a los pacientes.

Polímeros y oligómeros

Los oligómeros y polímeros incluyen GHB, y pueden producirse por cualquiera de los métodos incluyendo métodos biológicos, tales como fermentación, incluyendo sistemas de fermentación transgénica, cultivos de plantas transgénicas, síntesis química, y síntesis enzimática. Los métodos preferidos de preparación usan la fermentación, incluyendo la fermentación transgénica, para producir los oligómeros y polímeros. Estos métodos se describen, por ejemplo, en Madison & Huisman, Microbiol. & Mol. Biol. Rev. 63:21-53 (1999); Williams & Peoples, CHEMTECH, 26:38-44 (1996); y Williams & Peoples, Chem. Br. 33:29-32 (1997). Adicionalmente, los pesos moleculares de los polímeros producidos por estos métodos se pueden diseñar a medida por hidrólisis química posterior y/o transesterificación. La combinación de producción por fermentación seguida por hidrólisis o transesterificación es un método particularmente preferido para producir GHB que contiene oligómeros con pesos moleculares promedio numéricos (Mn) por encima de 3.000, ya que la síntesis química a partir de gamma-butirolactona es difícil (Lebedev & Yevstropov, Makromol. Chem. 185:1235-53 (1984)).

En las realizaciones preferidas, los oligómeros y polímeros que comprenden GHB pertenecen a una clase de poliésteres naturales conocidos como polihidroxialcanoatos (PHAs). Estos materiales son poliésteres sintetizados por numerosos organismos en respuesta al estrés medioambiental. Como recopilación, véase Byrom, "Miscellaneous Biomaterials", en Byrom, ed., Biomaterials MacMillan Publishers, London, 1991, páginas 333-59; Hocking & Marchessault "Biopolyesters" en Griffin, ed., Chemistry and Technology of Biodegradable Polymers, Chapman and Hall, London, 1994, páginas 48-96; Holmes "Biologically Produced (URU)-3-hydroxyalkanoate Polymers and Copolymers" en Bassett, ed., Developments in Crystalline Polymers, Elsevier, London, vol. 2, 1988, páginas 1-65; Lafferty et al., "Microbial Production of Poly-\beta-hydroxybutyric acid" en Rehm & Reed, eds., Biotechnology, Verlagsgesellschaft, Weinheim, vol. 66, 1988, páginas 135-76; Müller & Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32:477-502 (1993); Steinbüchel, "Polyhydroxyalkanoid Acids" en Byrom, ed., Biomaterials, MacMillan Publishers, London, 1991, páginas 123-213; Williams & Peoples, CHEMTECH, 26:38-44, (1996), y la reciente recopilación por Madison & Huisman, Microbiol. & Mol. Biol. Rev. 63:21-53 (1999).

Las composiciones preferidas pueden contener sólo GHB, como en un homopolímero (u oligómero) de gamma-hidroxibutirato, o puede comprender GHB en un polímero u oligómero junto con otros monómeros. Por ejemplo, se puede copolimerizar GHB con \beta-hidroxibutirato, como en poli-\beta-hidroxibutirato-co-\gamma-hidroxibutirato, o copolimerizarlo con dos o más monómeros diferentes, incluyendo otros hidroxialcanoatos o hidroxiácidos. Ejemplos de monómeros que se pueden incorporar en los polímeros y oligómeros de GHB se identifican en Williams, et al., Int. J. Biol. Macromol., 25:111-21 (1999). Una composición particularmente preferida de los polímeros y oligómeros es poli-gamma-hidroxibutirato (también conocido como poli-gamma-butirolactona). Los métodos representativos para preparar este polímero se describen en los documentos PCT WO 99/32.536 de Martín et al.,; PCT WO 99/14.313 de Huisman, et al., y referencias en él; Song et al., Biotechnol. Lett., 21:193-97 (1999); Saito et al., Polymer Internacional, 39:169-74 (1996); y EP 0.304.293 de Doi. Los polímeros y oligómeros que comprenden GHB también se pueden sintetizar por los métodos descritos por Lebedev & Yevstropov, Makromol. Chem., 185:1235-53 (1984); Agostini, et al., Polym. Sci., Part A-1, 9:2775-87 (1971); Gross, et al., Macromolecules, 21:2657-68 (1988); Dubois, et al., Macromolecules, 26:4407-12 (1993); Le Borgne & Spassky, Polymer, 30:2312-19 (1989); Tanahashi & Doi, Macromolecules, 24:5732-33 (1991); Hori, et al., Macromolecules, 26:1221-29 (1993); Hori, et al., Macromolecules, 26:5533-34 (1993); Hocking & Marchessault, Polym. Bull., 30:163-70 (1993); y la patente de EE.UU. número 5.563.239 de Hubbs, et al., y referencias en ella. Los métodos quimioenzimáticos que se pueden usar para preparar esto polímeros y oligómeros se describen en Xie et al., Macromolecules, 30:6997-98 (1997).

Además de los oligómeros lineales que comprenden GHB, los oligómeros cíclicos que comprenden GHB pueden ser especialmente útiles para la administración de GHB in vivo. Éstos se pueden preparar, por ejemplo, según los procedimientos descritos por Müller & Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32:477-502 (1993).

En una realización adicional, se pueden preparar polímeros y oligómeros que no contienen GHB pero que se descomponen in vivo para dar GHB. Un ejemplo de un polímero tal es el poliortoéster biodegradable descrito por Sendelbeck & Girdis, Drug Metabolism & Disposition, 13:291-95 (1985).

Formulaciones farmacéuticas

Los polímeros y oligómeros que comprenden GHB se pueden fabricar de varias formas físicas diferentes, incluyendo latexes y polvo seco. Los métodos para preparar latexes apropiados se describen por Horowitz, et al., Macromolecules, 32:3347-52 (1999) y en el documento PCT WO 99/35.192 de Horowitz, et al., y referencias en él. Las formas particulada, líquida, oleosa viscosa y las microdispersiones son especialmente preferidas para la administración. Se pueden usar los polímeros y oligómeros en cualquier parte del cuerpo de los animales en una cantidad terapéutica para proporcionar el efecto deseado. Se pueden preparar los polímeros y oligómeros para la administración enteral o parenteral combinándolos con el sistema de administración apropiado. Para la administración enteral, se pueden añadir, por ejemplo, a la comida, bebida, o a un suplemento dietético. También se pueden añadir otros componentes para facilitar su administración, tales como agentes aromatizantes, aromas enmascarantes, y agentes colorantes. También se pueden formular los polímeros y oligómeros en comprimidos o encapsulados.

En una realización, las formulaciones de polímeros y oligómeros que comprenden GHB comprenden adicionalmente monómero de GHB. El monómero de estas formulaciones puede proporcionar una liberación (pico) inicial de GHB, mientras que el polímero u oligómero se metaboliza, proporcionando de esa manera una liberación retardada y/o sostenida.

Para la administración parenteral, se pueden solubilizar los polímeros y oligómeros, si es necesario, o suspenderlos en un vehículo para la inyección. Por ejemplo, los polímeros y oligómeros pueden mezclarse o suspenderse en aceites, disoluciones, disolución salina, disoluciones tampón de fosfato, e incluso oligómeros muy cortos de GHB. Si se desea, el monómero, GHB, u otros agentes activos, también pueden incluirse en una formulación.

Las dosis de los oligómeros variarán con la terapia deseada y dependerán de la inclusión o exclusión del monómero de GHB en la dosis. Las dosis generalmente proporcionarán concentraciones efectivas de GHB in vivo equivalentes a la administración oral de 10 a 100 mg/kg de la sal sódica de GHB. Por ejemplo, las dosis orales de oligómeros de GHB pueden variar de aproximadamente 10 mg/kg a más de 1 g/kg, siendo las dosis típicas de 50 a 500 mg/kg. También se puede controlar la liberación de GHB in vivo preparando oligómeros y polímeros de pesos moleculares diferentes, así como incorporando diferentes unidades monómeras en los oligómeros y polímeros que contienen GHB.

Otros agentes

Las composiciones pueden incluir adicionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos. Ejemplos de tales agentes incluyen compuestos que tienen actividad anti-microbiana, anestésica, adyuvante, compuestos anti-inflamatorios, agentes estimulantes, agentes antidepresivos, agentes tensioactivos, esteroides, lípidos, enzimas, anticuerpos, y hormonas.

II. Aplicaciones de las composiciones de GHB

Se pueden usar los oligómeros y polímeros en la fabricación de medicamentos para la administración en cualquier caso que se considere deseable elevar in vivo los niveles de GHB, particularmente durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, liberación sostenida), tal como varias horas o días. Se pueden usar los medicamentos para uso médico humano y veterinario. Se pueden usar los oligómeros y polímeros terapéuticamente en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de pacientes con narcolepsia, esquizofrenia crónica, esquizofrenia catatónica, psicosis atípica, síndrome cerebral crónico, neurosis, alcoholismo, adicción y abstinencia de drogas, enfermedad de Parkinson, otras enfermedades neurofarmacológicas, e hipertensión, fibromialgia, y síndrome de fatiga crónica. Otros usos del medicamento incluyen la administración de los oligómeros y polímeros para proporcionar GHB como un agente anti-angiogénico para tratar el cáncer, y como fármacos procinéticos para aumentar el vaciado gástrico para tratar los trastornos de malabsorción y aumentar la asimilación de fármacos que se absorben mal. También se pueden usar los oligómeros y polímeros en la fabricación de medicamentos para inducir anestesia, sedación, producción de la hormona del crecimiento, efectos anoréxicos, euforia, relajación muscular suave, producción de masa muscular, aumento del deseo sexual, sueño (incluyendo sueño con movimiento rápido de los ojos) y liberación de prolactina. También se pueden usar los oligómeros y polímeros en la fabricación de medicamentos para producir crisis de ausencia, particularmente en modelos de animales. Se pueden usar los oligómeros y polímeros en la fabricación de medicamentos para tratar o evitar la inflamación y el daño debido a la isquemia o la reperfusión. El medicamento también se puede usar junto con otros tratamientos.

III. Métodos y dispositivos para la administración de las composiciones

Se pueden usar distintos dispositivos para almacenar y administrar los polímeros y oligómeros, así como sus formulaciones. Un método preferido de administración usa una jeringa y aguja. Para ciertos tratamientos, las formulaciones de polímeros y oligómeros se venderán en forma de un kit, que incluye la formulación polímera en un depósito en combinación con medios de administración tales como una jeringa o un catéter, o disolución para disolver o suspender la formulación polímera. Los polímeros u oligómeros se pueden colocar en un sistema de administración para modular o controlar la administración de GHB. Las formulaciones se pueden esterilizar por filtración, irradiación, vapor, o tratamiento con óxido de etileno, el que sea más apropiado.

La presente invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 Preparación de oligómeros de GHB

Se disolvieron ocho gramos y medio (8,5 g) de PHA4400 (ácido poli-4-hidroxibutírico, peso molecular 430.000) en 280 ml de THF anhidro, para producir una disolución al 3% (peso/volumen). Se aplicó calentamiento suave a 60ºC para facilitar la disolución del polímero. Se añadió lentamente un mililitro de etanol absoluto a la disolución, y la disolución se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron alícuotas de metóxido sódico (0,1 M en metanol) para proporcionar el deseado peso molecular del producto, como se muestra en la Tabla 1 más adelante. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se detuvo la reacción con ácido. La mezcla resultante se filtró y se evaporó el THF para dar el producto (7,5 g para 300 \mul de metóxido sódico añadido).

TABLA 1 Peso molecular de los oligómeros de GHB

Cantidad de MeONa (\mul) añadido	Tiempo de retención por GPC (min)	Masa molecular
0 (material de partida)	7,87	430.000
100	8,0	320.000
200	8,6	82.000
300	9,1	25.000
\begin{minipage}[t]{150mm} Log Peso molecular = Tiempo de retención por GPC*(-0,984)+13,376, para determinarlo con relación al poliestireno\end{minipage}

Ejemplo 2 Digestibilidad de los oligómeros de GHB en ratas normales

Se aclimataron treinta y nueve ratas macho Sprangue-dawley a un ambiente controlado durante una semana. Después de ayunar durante la noche, las ratas pesaron 244 \pm21 g. Las ratas se separaron en tres grupos y se trataron como sigue:

(I) 3 ratas de control se alimentaron a la fuerza con 1,5 ml de TWEEN™ y se decapitaron 1 hora después.

(II) 12 ratas se alimentaron a la fuerza con 50 mg/kg de monómero de GHB sódico (=0,4 mmol/kg) en 1,5 ml de TWEEN™ y se decapitaron en grupos de tres 0,5, 1, 2, y 4 horas después.

(III) 24 ratas se alimentaron a la fuerza con 138 mg/kg de oligómero de GHB (1,6 mmoles de GHB equiv./kg, peso molecular 25.000) en 1,5 ml de TWEEN™ y se decapitaron en grupos de tres o cuatro 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, y 10 horas después.

Se recogió la sangre en el momento de la decapitación y se congeló el suero para análisis. Las muestras de suero (0,25 ml) se fortificaron con 200 mmol de [^{2}H_{6}]GHB. Las muestras de suero se desproteneizaron con ácido sulfosalicílico y centrifugación, y la disolución ácida se extrajo con éter (tres veces). Los extractos reunidos se concentraron e hidrolizaron con NaOH (1 ml, 10 mM). Después de la evaporación, el residuo se transformó en el trimetilsilil derivado. Se realizó el análisis por cromatografía de gases-espectrometría de masas usando un equipo Hewlett-Packard MS en el modo de ionización química positiva con amoniaco usando una columna HP-5 (47 m). Se monitorizaron los iones para el GHB sin marcar a m/z 249 y m/z 255 para el [^{2}H_{6}]GHB (patrón interno), ambos como los trimetilsilil derivados.

Se generó una curva patrón de GHB en plasma de perro usando una dilución isotópica del ensayo de GC-MS descrito anteriormente. Esta curva fue lineal en el intervalo de 0 a 100 nmol, con un límite de detección de 1-2 nmol.

Resultados

Como se muestra en la Tabla 2, se encontró que la concentración base de GHB en suero de rata era 9,12\pm1,47 \muM en las ratas alimentadas a la fuerza sólo con TWEEN™. Después de la alimentación a la fuerza con monómero de GHB, la concentración en suero de GHB aumentó transitoriamente a 182\pm158 \muM en 0,5 horas y disminuyó rápidamente a valores base en dos horas. Después de la alimentación forzada con oligómero de GHB, la concentración en suero de GHB aumentó a 86,5\pm21,8 \muM en 0,5 horas y permaneció alta a aproximadamente 3 a 5 veces el valor base durante más de 10 horas.

TABLA 2 Concentración de GHB en el suero de ratas después de alimentación forzada con Tween (control), Tween más GHB, y Tween más oligómero de GHB

1

Estos resultados demostraron que el oligómero de GHB se digiere en las ratas y que proporciona una liberación sustancial del monómero durante al menos 10 horas. La cantidad de GHB en el suero fue entre aproximadamente 3 y 8 veces superior a los valores base durante un periodo de 1 a 10 horas. Estos resultados no se explican por la mera presencia del monómero en la preparación del oligómero, ya que el monómero es absorbido rápidamente (por ejemplo, entre 1-2 horas) y eliminado de la circulación.

Claims

1. Una composición farmacéutica para modular los niveles endógenos de gamma-hidroxibutirato en un paciente, que comprende una formulación de dosificación para la administración enteral o parenteral a un paciente, la formulación comprende como un agente activo:

un polímero u oligómero que comprende un gamma-hidroxibutirato,

en la que el polímero u oligómero, cuando se administra al paciente, se metaboliza para liberar una cantidad efectiva del gamma-hidroxibutirato in vivo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero u oligómero es poli-gamma-hidroxibutirato.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el polímero u oligómero es un copolímero que comprende gamma-hidroxibutirato.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el copolímero comprende adicionalmente un segundo monómero de hidroxialcanoato.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el copolímero es poli-\beta-hidroxibutirato-co-\gamma-hidroxibutirato.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el oligómero es un oligómero cíclico.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente monómero de gamma-hidroxibutirato.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en una formulación apropiada para la administración intravenosa.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en una formulación apropiada para la administración oral.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en una formulación apropiada para la implantación.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que los polímeros y oligómeros derivan de la biomasa.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una formulación de dosificación para el tratamiento de pacientes que tengan una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por narcolepsia, esquizofrenia crónica, esquizofrenia catatónica, psicosis atípica, síndrome cerebral crónico, neurosis, alcoholismo, adición y abstinencia de drogas, infarto, fibromialgia, y síndrome de fatiga crónica, reperfusión, e inflamación.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una formulación de dosificación para inducir un estado seleccionado entre el grupo compuesto por anestesia, sedación, producción de hormona del crecimiento, efectos anoréxicos, euforia, relajación muscular suave, producción de masa muscular, aumento del deseo sexual, y liberación de prolactina.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una formulación de dosificación adecuada para producir crisis de ausencia.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que puede elevar los niveles de gamma-hidroxibutirato in vivo durante más de cuatro horas.

16. El uso de una composición de polímero u oligómero que comprende gamma-hidroxibutirato en la fabricación de un medicamento para modular los niveles de gamma-hidroxibutirato in vivo.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que la composición produce un nivel de gamma-hidroxibutirato efectivo para tratar pacientes con un trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por narcolepsia, esquizofrenia crónica, esquizofrenia catatónica, psicosis atípica, síndrome cerebral crónico, neurosis, alcoholismo, adición y abstinencia de drogas, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurofarmacológicas, hipertensión, isquemia, colapso circulatorio, exposición a la radiación, cáncer, infarto de miocardio, reperfusión, e inflamación.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que el paciente tiene cáncer y la composición proporciona la liberación sustancial de gamma-hidroxibutirato en una cantidad anti-angiogénica efectiva.

19. El uso de la reivindicación 16, en el que la composición produce un nivel de gamma-hidroxibutirato efectivo para inducir un estado seleccionado entre el grupo compuesto por anestesia, sedación, producción de hormona del crecimiento, efectos anoréxicos, euforia, relajación muscular suave, producción de masa muscular, aumento del deseo sexual, y sueño.

20. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que la composición es para la administración oral o por inyección o implantación.

21. El uso de la reivindicación 16, en el que la composición se administra como un hipnótico.

22. El uso de la reivindicación 16, en el que la composición se administra como un neurotransmisor o neuromodulador.

23. El uso de la reivindicación 16, en el que la composición se administra para aumentar el vaciado gástrico o para trata los trastornos de malabsorción.

24. Una composición farmacéutica que comprende como un agente activo un profármaco de gamma-hidroxibutirato en un polímero u oligómero que puede modular niveles endógenos de gamma-hidroxibutirato in vivo,

en la que el profármaco de gamma-hidroxibutirato es una unidad del polímero u oligómero.

25. La composición de la reivindicación 24, en la que el profármaco de gamma-hidroxibutirato es un ortoéster.

26. La composición de la reivindicación 24, en la que los polímeros y oligómeros son derivados de gamma-butirolactona.

27. La composición de la reivindicación 24, en la que los polímeros y oligómeros se usan para la liberación lenta o sostenida de gamma-hidroxibutirato.

28. La composición de la reivindicación 1, en la que los polímeros u oligómeros son útiles para tratar el cáncer o evitar la metástasis.