ES2937282T3 - Composiciones y métodos de uso del beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) para disminuir la masa grasa - Google Patents
Composiciones y métodos de uso del beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) para disminuir la masa grasa Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona una composición que comprende HMB. También se describen métodos para administrar HMB a un animal. El HMB se administra para mejorar o promover la lipólisis, aumentar la oxidación de grasas de los adipocitos, inducir la biogénesis mitocondrial de los adipocitos y los músculos, aumentar el gasto de energía, disminuir el peso corporal total y aumentar la pérdida de grasa corporal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCION
Composiciones y métodos de uso del p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) para disminuir la masa grasa
La presente solicitud reivindica la prioridad con respecto a la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/169334, presentada el 1 de junio de 2015.
Antecedentes de la invención
1. Campo
La presente invención se refiere a una composición que comprende p-hidroxi-p-metilbutirato (HMP) como único agente activo y al uso de la misma para potenciar la lipólisis, aumentar la pérdida de grasa corporal, reducir el tamaño de los adipocitos, aumentar el metabolismo de los ácidos grasos de los adipocitos, reducir el peso corporal total y disminuir la inflamación de los adipocitos.
2. Antecedentes
La elevada prevalencia de la obesidad es una importante carga económica y para la salud pública que impulsa la necesidad urgente de un tratamiento nutricional eficaz de la obesidad y de las comorbilidades asociadas a la obesidad. En fechas recientes, se ha reconocido que la inflamación crónica es un factor que contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades metabólicas y que se origina, en parte, en el tejido adiposo. En concreto, la hipertrofia adipocitaria impulsa un perfil genético inflamatorio asociado a la disfunción metabólica. En la actualidad, existe una prioridad nacional para desarrollar herramientas eficaces para el tratamiento de la obesidad y la inflamación del tejido adiposo, incluidos productos nutricionales para el control del apetito y el mantenimiento de una composición corporal óptima durante la pérdida de peso. Sin embargo, la ciencia que hay detrás de los productos para perder peso se ha basado principalmente hasta la fecha solo en la restricción calórica, y no en el mantenimiento del tejido magro frente a la pérdida de tejido graso. El programa ideal de pérdida de peso impulsaría la pérdida preferente de tejido adiposo sobre el tejido muscular. La mejora del metabolismo de los adipocitos reduce su tamaño, el estrés oxidativo y la inflamación, y favorece la salud cardiometabólica.
El aumento de la prevalencia de la obesidad es una crisis sanitaria de extraordinaria magnitud, y se prevé que en 2030 aproximadamente el 50 % de la población adulta será obesa. La obesidad está relacionada con la diabetes de tipo 2 (DMT2), las enfermedades cardiovasculares (ECV), la hipertensión y muchos tipos de cáncer. Además del devastador impacto en la calidad de vida, la obesidad y las comorbilidades asociadas aumentan los costes médicos anuales medios por persona en 2741 dólares (dólares de 2005) en comparación con los costes de las personas con peso normal, lo que incluye un 46 % más de costes de hospitalización, un 27 % más de costes ambulatorios y un 80 % más de gasto en medicamentos con receta. Además, los costes atribuibles a la pérdida de productividad de los empleados a tiempo completo se calculan en 42800 millones de dólares anuales.
Los aminoácidos de cadena ramificada, y la leucina en particular, son reconocidos como reguladores clave del metabolismo de las proteínas. Varios estudios han demostrado que el p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB), un metabolito natural de la leucina, es más eficaz que la leucina para reducir la degradación de las proteínas musculares y estimular la síntesis de proteínas musculares, lo que se traduce en un aumento de la masa corporal magra y una mejora de la función muscular tanto en adultos jóvenes como mayores, durante la salud y la enfermedad.
Se ha demostrado que una dieta pobre en leucina provoca una reducción drástica de la masa grasa abdominal (Cheng et al., Diabetes, enero de 2010, 59(1):17-25), lo que hace que los hallazgos de la presente invención sean sorprendentes e inesperados.
HMB
El alfa-cetoisocaproato (CIC) es el primer metabolito principal y activo de la leucina. Un producto secundario del metabolismo del CIC es el p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB). El HMB ha demostrado su utilidad en diversas aplicaciones. En concreto, en la patente de EE. UU. n.° 5360613 (Nissen), el HMB se describe como útil para reducir los niveles sanguíneos de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad. En la patente de EE. UU. n.° 5348979 (Nissen et al.), el HMB se describe como útil para fomentar la retención de nitrógeno en los seres humanos. La patente de EE. UU. n.° 5028440 (Nissen) analiza la utilidad del HMB para aumentar el desarrollo de tejido magro en animales. Además, en la patente de EE. UU. n.° 4992470 (Nissen), se describe el HMB como eficaz para potenciar la respuesta inmunitaria de los mamíferos. La patente de EE. UU. n.° 6031 000 (Nissen et al.) describe el uso de HMB y al menos un aminoácido para tratar la emaciación asociada a la enfermedad.
El documento US 2013/017283 A1 (ZEMEL MICHAEL [US] et al.) describe el uso de una composición que comprende resveratrol y HMB para inducir la pérdida de peso.
El uso de HMB para suprimir la proteólisis se origina a partir de las observaciones de que la leucina tiene características ahorradoras de proteínas. El aminoácido esencial leucina puede utilizarse para la síntesis de proteínas o puede transaminarse al a-cetoácido (a-cetoisocaproato, CIC). En una vía, el CIC puede ser oxidado a HMB y esto representa aproximadamente el 5 % de la oxidación de la leucina. El HMB es mejor que la leucina para aumentar la masa muscular y la fuerza. Los efectos óptimos del HMB pueden alcanzarse con 3,0 gramos al día cuando se administra como sal de calcio del HMB, o 0,038 g.kg de peso corporaMdía, mientras que los de la leucina requieren más de 30,0 gramos al día.
Una vez producido o ingerido, el HMB parece tener dos destinos. El primer destino es la simple excreción en la orina. Después de recibir HMB, las concentraciones urinarias aumentan, dando como resultado una pérdida aproximada del 20-50 % de HMB a la orina. Otro destino está relacionado con la activación de HMB a HMB-CoA. Una vez convertido en HMB-CoA, puede producirse un metabolismo posterior, ya sea la deshidratación de HMB-CoA a MC-CoA, o una conversión directa de HMB-CoA a HMG-CoA, que proporciona sustratos para la síntesis intracelular de colesterol. Varios estudios han demostrado que el HMB se incorpora a la vía de síntesis del colesterol y podría ser una fuente de nuevas membranas celulares que se utilizan para la regeneración de las membranas celulares dañadas. Los estudios en seres humanos han demostrado que el daño muscular tras un ejercicio intenso, medido por la elevación de la CPK ("creatine phosphokinase", creatina fosfocinasa) en plasma, se reduce con el aporte suplementario de HMB en las primeras 48 horas. El efecto protector del HMB dura hasta tres semanas con el uso diario continuado. Numerosos estudios han demostrado que una dosis eficaz de HMB es de 3,0 gramos al día en forma de CaHMB (HMB de calcio) (aproximadamente 38 mg-/kg de peso corporaMdía'1). Esta dosis aumenta la masa muscular y las ganancias de fuerza asociadas al entrenamiento de resistencia, al tiempo que minimiza el daño muscular asociado al ejercicio extenuante. Se ha comprobado la seguridad del HMB, que no muestra efectos secundarios en adultos jóvenes o mayores sanos. También se ha demostrado que el HMB en combinación con L-arginina y L-glutamina es seguro cuando se administra como suplemento a pacientes con sida y cáncer.
En fechas recientes, se ha desarrollado el ácido libre del HMB, una nueva forma de administración de HMB. Se ha demostrado que esta nueva forma de administración se absorbe más rápidamente y tiene un mayor aclaramiento tisular que el CaHMB. La nueva forma de administración se describe en la publicación de patente de EE. UU. n.° de serie 20120053240.
Las pruebas actuales sugieren que el HMB actúa acelerando la capacidad regenerativa del músculo esquelético tras un ejercicio de alta intensidad o prolongado. Cuando se controla el entrenamiento y/o la dieta, el HMB puede reducir los índices de daño muscular esquelético y la degradación proteica de una forma dependiente de la dosis. En fechas recientes, se ha desarrollado el HMB en forma de ácido libre ("free acid", HMB-FA) con una biodisponibilidad mejorada. Los estudios iniciales han demostrado que esta forma de administración suplementaria de HMB produce aproximadamente el doble de niveles plasmáticos de HMB en aproximadamente una cuarta parte del tiempo tras su administración en comparación con la forma actualmente disponible, el HMB de calcio. Además, el HMB-FA administrado 30 minutos antes de una sesión aguda de entrenamiento de resistencia de alto volumen fue capaz de atenuar los índices de daño muscular y mejorar la recuperación percibida en atletas entrenados en resistencia. Además, la ingestión aguda de 2,4 gramos de HMB-FA aumenta la síntesis de proteínas del músculo esquelético y disminuye la degradación de proteínas en un 70 % y un -56 %, respectivamente.
Los efectos del HMB en el músculo están bien documentados. Se sabe que el aporte suplementario de HMB produce un aumento de la masa muscular y de la fuerza y puede dar lugar a una mejora aeróbica. Mientras que el aumento de la masa muscular magra modifica la composición corporal general, se ha supuesto que el HMB solo afecta a las células musculares para aumentar la masa muscular que, a su vez, modifica la composición corporal. Antes de los descubrimientos descritos en la presente invención, no se sabía que el HMB tuviera ningún efecto directo sobre los adipocitos y el tejido adiposo.
La mayoría de las pérdidas de peso se inician con dietas hipocalóricas. Esta pérdida de peso comprende pérdidas tanto de masa grasa como de masa corporal magra (es decir, músculo esquelético), en una proporción que se calcula en 2:1. El ejercicio produce una pérdida de peso que se explica principalmente por la pérdida de masa grasa, con un aumento inferior o significativo de la masa muscular. En la actualidad, se cree que un número significativo de los cambios en la masa corporal que se producen durante el ejercicio están mediados por la vía clásica (beneficiosa) de la IL-6. Sorprendentemente, el HMB tiene un efecto similar al del ejercicio, pero sin que el ejercicio sea una variable; la pérdida de masa grasa se observa incluso en ausencia de ejercicio.
La presente invención comprende una composición de HMB como único agente activo y el uso de la misma para potenciar la lipólisis, aumentar la oxidación de grasas adipocitarias, inducir la biogénesis mitocondrial adipocitaria y muscular, aumentar el gasto energético, reducir el peso corporal y aumentar la pérdida de grasa corporal. Así pues, el HMB puede utilizarse para mejorar el contorno corporal, definido por un aumento de la masa corporal magra junto con una disminución de la masa grasa. Esto puede dar lugar a una reducción del peso corporal total. Estos efectos se observan con o sin restricción calórica y sin necesidad de hacer ejercicio.
El uso de HMB para aumentar la lipólisis y/o disminuir la masa grasa también disminuye las morbilidades asociadas a la obesidad, tal como la diabetes de tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, la inflamación crónica, el cáncer y otras comorbilidades asociadas.
Además de administrar HMB a seres humanos para producir los efectos descritos anteriormente sobre los adipocitos, el tejido adiposo y la pérdida de grasa, la presente invención incluye administrar una composición de HMB a animales con los mismos efectos sobre los adipocitos, el tejido adiposo y la pérdida de grasa. Existe un alto índice de obesidad entre los animales de compañía; se calcula que el 54 % de los perros y gatos de Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos. Por lo tanto, existe una necesidad de composiciones y métodos de uso de estas composiciones para obtener una pérdida de grasa en los animales.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.
Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia; o, en su caso, como métodos no terapéuticos para potenciar la pérdida de peso.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para el uso no terapéutico en la pérdida de grasa y/o reducciones del peso corporal.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para su uso para aumentar la oxidación de grasas en adipocitos y/o tejido adiposo.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para inducir la biogénesis mitocondrial en adipocitos y músculos.
Además, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para su uso en la potenciación de la lipólisis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para su uso en la pérdida de grasa.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para aumentar la oxidación de grasa en adipocitos y músculos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para su uso en la inducción de la biogénesis mitocondrial en adipocitos y músculos.
Además, un objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para su uso en la pérdida de grasa.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para su uso en reducciones de peso corporal.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para potenciar la lipólisis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para administrar una composición para su uso en la disminución de las morbilidades asociadas de la obesidad, incluidas la diabetes de tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, la inflamación crónica, el cáncer y otras comorbilidades asociadas.
Estos y otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la materia al consultar la siguiente memoria descriptiva, figuras y reivindicaciones.
La presente invención pretende superar las dificultades encontradas hasta ahora. Para ello, se proporciona una composición que comprende HMB como único agente activo. La composición se administra a un sujeto que lo necesite. Todos los métodos comprenden la administración al animal de HMB. Los sujetos incluidos en esta invención incluyen seres humanos y mamíferos no humanos.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que muestra la lipólisis en adipocitos 3T3-F442A.
La figura 2 es un gráfico que muestra la lipólisis en adipocitos subcutáneos humanos.
La figura 3 muestra la expresión génica.
La figura 4 es un gráfico que muestra la lipólisis en adipocitos OP9.
La figura 5 es un gráfico que muestra la lipólisis basal.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto de forma sorprendente e inesperada que el HMB afecta a los adipocitos y al tejido adiposo. La presente invención comprende una composición de HMB y métodos de uso del HMB para conseguir un aumento de la lipólisis, la oxidación de las grasas de los adipocitos, la biogénesis mitocondrial inducida en adipocitos y músculos, un aumento del gasto energético, la reducción del peso corporal y el aumento de la pérdida de grasa. Estos efectos se observan con o sin restricción calórica y sin necesidad de hacer ejercicio, aunque el ejercicio puede realizarse junto con el aporte suplementario de la composición y los métodos de la presente invención.
Esta composición se puede utilizar en todos los grupos de edad que deseen perder grasa. Esta composición también puede utilizarse en seres humanos y mamíferos no humanos, incluidos, entre otros, los animales de compañía.
HMB
El ácido p-hidroxi-p-metilbutínco, o ácido p-hidroxiisovalérico, puede representarse, en su forma de ácido libre, como (CH3)2(OH)CCH2COOH. El término "HMB" se refiere al compuesto que tiene la fórmula química anterior, tanto en su forma de ácido libre como de sal, y sus derivados. Aunque puede utilizarse cualquier forma de HMB en el contexto de la presente invención, preferentemente el HMB se selecciona del grupo que comprende un ácido libre, una sal, un éster y una lactona. Los ésteres de HMB incluyen los ésteres metílicos y etílicos. Las lactonas de HMB incluyen la isovalaril lactona. Las sales de HMB incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de cromo, sal de calcio, sal de magnesio, sales de metales alcalinos y sales de metales térreos.
Los métodos para producir HMB y sus derivados son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el HMB puede sintetizarse por oxidación del alcohol de diacetona. Un procedimiento adecuado se describe en Coffman et al., J. Am. Chem. Soc., 80: 2882-2887 (1958). Como se describe en esta referencia, el HMB se sintetiza mediante la oxidación alcalina con hipoclorito sódico del alcohol de diacetona. El producto se recupera en forma del ácido libre, que puede convertirse en sal. Por ejemplo, el HMB puede prepararse como su sal de calcio mediante un procedimiento similar al de Coffman et al. (1958), en el que el ácido libre del HMB se neutraliza con hidróxido de calcio y se recupera por cristalización a partir de una solución acuosa de etanol. La sal de calcio y las formas de ácido libre del HMB están disponibles en el mercado en Metabolic Technologies, Ames, Iowa.
Suplemento de p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) de calcio
Hace más de dos décadas, la sal de calcio del HMB fue desarrollada como suplemento nutricional para humanos. Numerosos estudios han demostrado que el aporte suplementario de CaHMB mejora la masa muscular y el aumento de la fuerza junto con el entrenamiento de resistencia, y atenúa la pérdida de masa muscular en enfermedades, tales como el cáncer y el sida. Nissen y Sharp realizaron un metaanálisis de los suplementos utilizados junto con el entrenamiento de resistencia y descubrieron que el HMB era uno de los dos únicos suplementos que se había sometido a estudios clínicos que mostraban aumentos significativos de la fuerza y la masa magra con el entrenamiento de resistencia. Los estudios han demostrado que 38 mg de CaHMB por kg de peso corporal al día parece ser una dosis eficaz para una persona media.
Además de las ganancias de fuerza y masa muscular, el aporte suplementario de CaHMB también disminuye los indicadores de daño muscular y la degradación de las proteínas musculares. Los estudios en seres humanos han demostrado que el daño muscular tras un ejercicio intenso, medido por el aumento de la CPK (creatina fosfocinasa) plasmática, se reduce tras la administración de suplementos de HMB. Se ha demostrado que el efecto protector del HMB se manifiesta durante al menos tres semanas con un uso diario continuado. Estudios in vitro en músculo aislado de rata demuestran que el HMB es un potente inhibidor de la proteólisis muscular, en especial, durante periodos de estrés. Estos hallazgos se han confirmado en seres humanos; por ejemplo, el HMB inhibe la proteólisis muscular en sujetos que realizan entrenamiento de resistencia.
Se han notificado los mecanismos moleculares por los cuales el HMB disminuye la degradación de las proteínas y aumenta la síntesis de proteínas. Eley et al. realizaron estudios in vitro que han demostrado que el HMB estimula la síntesis de proteínas a través de la fosforilación de mTOR. Otros estudios han demostrado que el HMB disminuye la proteólisis a través de la atenuación de la inducción de la vía proteolítica de la ubiquitina-proteosoma cuando el catabolismo de las proteínas musculares es estimulado por el factor inductor de la proteólisis ("proteolysis inducing factor", PIF), el lipopolisacárido (LPS) y la angiotensina II. Otros estudios han demostrado que el HMB también atenúa la activación de las proteasas caspasas-3 y -8. En conjunto, estos estudios indican que el aporte suplementario de HMB produce un aumento de la masa magra y de la fuerza a través de una combinación de disminución de la proteólisis y aumento de la síntesis proteica.
Forma de ácido libre del HMB
En la mayoría de los casos, el HMB utilizado en estudios clínicos y comercializado como adyuvante ergogénico estaba en forma de la sal de calcio. Los últimos avances han permitido fabricar el HMB en forma del ácido libre para su uso
como suplemento nutricional. En fechas recientes, se ha desarrollado una nueva forma de ácido libre del HMB, que se ha demostrado que se absorbe más rápidamente que el CaHMB, lo que se traduce en unos niveles séricos máximos de HMB más rápidos y elevados y en una mejora del aclaramiento sérico hacia los tejidos.
Por lo tanto, el ácido libre del HMB puede ser un método más eficaz de administrar HMB que la forma de sal de calcio, particularmente cuando se administra directamente antes de un ejercicio intenso. El ácido libre del HMB tomado 30 minutos antes de una sesión aguda de ejercicio fue más eficaz para atenuar el daño muscular y mejorar la respuesta inflamatoria que el CaHMB. Sin embargo, un experto en la materia reconocerá que la presente invención abarca el HMB en cualquier forma.
El HMB en cualquier forma puede incorporarse a la forma de transporte y/o administración de manera que se traduzca en un intervalo de dosis típico de aproximadamente 0,5 gramos de HMB a aproximadamente 30 gramos de HMB.
Cuando la composición se administra por vía oral en forma comestible, la composición se presenta preferentemente en forma de suplemento dietético, producto alimentario o medio farmacéutico, más preferentemente en forma de suplemento dietético o producto alimentario. En el contexto de la presente invención puede utilizarse cualquier suplemento dietético o producto alimentario adecuado que comprenda la composición. Un experto en la materia comprenderá que la composición, independientemente de su forma (como suplemento dietético, producto alimentario o medio farmacéutico), puede incluir aminoácidos, proteínas, péptidos, hidratos de carbono, grasas, azúcares, minerales y/u oligoelementos.
Para preparar la composición en forma de suplemento dietético o producto alimentario, normalmente, la composición se combinará o mezclará de forma que la composición se distribuya de manera sustancialmente uniforme en el suplemento dietético o producto alimentario. Como alternativa, la composición puede disolverse en un líquido, tal como el agua.
La composición del suplemento dietético puede ser un polvo, un gel, un líquido o puede estar comprimida o encapsulada.
Aunque cualquier medio farmacéutico adecuado que comprenda la composición puede utilizarse en el contexto de la presente invención, preferentemente, la composición se combina con un vehículo farmacéutico adecuado, tal como dextrosa o sacarosa.
La composición puede administrarse por vía oral en forma de comprimido, cápsula, cápsula blanda, píldora, gel sublingual o como un líquido. La composición puede administrarse con otros componentes, tales como proteínas, aminoácidos en forma libre, hidratos de carbono, azúcares, vitaminas (tales como vitamina D, vitamina C, vitamina B12, vitamina B6, vitamina E y/o vitamina K) y/o minerales.
Además, la composición del medio farmacéutico puede administrarse por vía intravenosa de cualquier manera adecuada. Para la administración por infusión intravenosa, la composición se presenta preferentemente en una forma hidrosoluble no tóxica. La administración intravenosa está especialmente indicada para pacientes hospitalizados que reciben tratamiento intravenoso (IV). Por ejemplo, la composición puede disolverse en una solución intravenosa (por ejemplo, una solución salina o de glucosa) que se administre al paciente. Asimismo, la composición puede añadirse a soluciones nutricionales intravenosas, que pueden incluir aminoácidos, péptidos, proteínas y/o lípidos. Las cantidades de la composición a administrar por vía intravenosa pueden ser similares a los niveles utilizados en la administración oral. La infusión intravenosa puede controlarse mejor y ser más precisa que la administración oral.
Los métodos para calcular la frecuencia con la que se administra la composición son bien conocidos en la técnica y puede utilizarse cualquier frecuencia de administración adecuada dentro del contexto de la presente invención (por ejemplo, una dosis de 6 g al día o dos dosis de 3 g al día) y durante cualquier periodo de tiempo adecuado (por ejemplo, puede administrarse una dosis única durante un periodo de tiempo de cinco minutos o durante un periodo de tiempo de una hora o, como alternativa, pueden administrarse dosis múltiples durante un periodo de tiempo prolongado). El HMB puede administrarse durante un periodo de tiempo prolongado, tal como semanas, meses o años.
Cualquier dosis adecuada de HMB puede ser utilizada dentro del contexto de la presente invención. Los métodos para calcular las dosis adecuadas son bien conocidos en la técnica.
En general, una cantidad de HMB se administrará en los niveles suficientes para dar lugar a la lipólisis potenciada, el aumento de la oxidación de las grasas de los adipocitos, la biogénesis mitocondrial inducida en adipocitos y músculos, el aumento del gasto energético y el aumento de la pérdida de grasa. Estos efectos se observan con o sin restricción calórica y sin necesidad de hacer ejercicio.
Ejemplos experimentales
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención con más detalle. Se entenderá con facilidad que la composición de la presente invención, tal como se describe e ilustra en general en los ejemplos del presente documento, podría sintetizarse en una diversidad de formulaciones y formas farmacéuticas. Así pues, la siguiente descripción más
detallada de las presentes realizaciones preferidas de los métodos, formulaciones y composiciones de la presente invención no pretende limitar el alcance de la invención, tal como se reivindica, sino que es meramente representativa de las presentes realizaciones preferidas de la invención.
Lipólisis en adipocitos 3T3-F442A
Métodos. Se cultivaron preadipocitos murinos 3T3-F442A hasta la confluencia. Tras la confluencia, se dejó que las células 3T3-F442A se diferenciaran en adipocitos y se llenaran de triglicéridos. La lipólisis se evaluó como la liberación de glicerol desde los adipocitos 3T3-F442A en placas de pocillos. Las monocapas de adipocitos se incubaron con tampón Krebs-Ringer que contenía Hepes (KRH), suplementado con un 2 % de BSA sin ácidos grasos, 5 mM de glucosa, ADA y PIA. Además, las células se trataron con p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) en concentraciones de 0 (control), 0,1,1 o 6 mM. Las células se incubaron en ausencia (basal) o en presencia de 0,1 pM de isoproterenol durante 1 hora. Se extrajeron partes alícuotas del medio de incubación y se congelaron hasta la determinación del glicerol. El glicerol se midió mediante un método enzimático del mercado. Los datos se presentaron como el incremento en número de veces con respecto al control.
Resultados. El efecto del HMB sobre la lipólisis en adipocitos 3T3-F442A diferenciados se muestra en la figura 1. En condiciones basales, el HMB en concentraciones de 0,1 y 1 mM aumentó la lipólisis por encima del control, pero el HMB disminuyó la lipólisis en el nivel incluido de 6,0 mM. En respuesta a la estimulación con isoproterenol, el HMB 0,1 mM aumentó la lipólisis, pero el HMB disminuyó la lipólisis en el nivel incluido de 6,0 mM. Estos datos indican que el HMB puede regular el contenido de triglicéridos de los adipocitos mediante el aumento de la actividad lipolítica de una manera sensible a la dosis tanto en una condición basal como cuando se estimulan.
Lipólisis en adipocitos subcutáneos humanos
Métodos. Se obtuvieron adipocitos subcutáneos humanos de donantes y se incubaron in vitro. La lipólisis se evaluó como liberación de glicerol en placas de pocillos. Los adipocitos se incubaron con tampón Krebs-Ringer que contenía Hepes (KRH), suplementado con un 4 % de BSA sin ácidos grasos, glucosa 5 mM, ADA y PIA. Además, las células se trataron con p-hidroxi-p-metilbutirato (HMB) en concentraciones de 0 (control), 0,1 o 1 mM en presencia de 1,0 pM de isoproterenol durante 2 horas. Se extrajeron partes alícuotas del medio de incubación y se congelaron hasta la determinación del glicerol. El glicerol se midió mediante un método enzimático del mercado. Los datos se presentaron como el incremento en número de veces con respecto al control.
Resultados. El efecto del HMB sobre la lipólisis en adipocitos subcutáneos humanos se muestra en la figura 2. En respuesta a la estimulación con isoproterenol, el HMB 0,1 y 1 mM aumentó la lipólisis por encima de la de los adipocitos suplementados con control. Estos datos indican que el HMB puede regular el contenido de triglicéridos de los adipocitos aumentando la actividad lipolítica. Estos resultados demuestran que el HMB puede utilizarse para reducir el contenido de grasa en seres humanos y puede acelerar la pérdida de peso en seres humanos obesos.
Efecto del HMB sobre la expresión génica en adipocitos diferenciados
Preadipocitos humanos SGBS fueron diferenciados en adipocitos y tratados con HMB 1 mM durante 4 días. Las células de la cepa de preadipocitos humanos del síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) proceden de una muestra de tejido adiposo de un paciente con SGBS. Se realizaron micromatrices (ARNm). Los datos muestran un aumento significativo (en 2,53 veces) de la vía de transducción de señales canónica (clásica) de la IL6, que recientemente ha demostrado ser antiinflamatoria y protectora. Del mismo modo, la interacción de los receptores de citocinas y las vías de transducción de señales del calcio también se aumentan según las mediciones de ARNm. La tabla 1 describe los resultados.
Tabla 1
Expresión génica
Se incubaron adipocitos diferenciados durante 4 días con HBM 1 mM. Se extrajo el ARN y se determinó la expresión génica mediante qPCR. Se analizó la expresión génica de ATGL, ACOX, PGC1a, ATG7 y BNIP3. La ATGL es una lipasa de triglicéridos del tejido adiposo ("adipose triglyceride lipase", ATGL) y se descubrió que desempeña un papel
importante en la catalización de la etapa inicial de la hidrólisis de triglicéridos. La ATGL se expresa en gran medida en el tejido adiposo de seres humanos y ratones. La ACOX1, o acil-CoA oxidasa 1, es la primera enzima implicada en la oxidación peroxisomal de los ácidos grasos. Esto sucede cuando las cadenas de ácidos grasos son demasiado largas para que las mitocondrias puedan gestionarlas. Los electrones de alto potencial generados se transfieren a O2 ^ H2O2 (+calor) que en presencia de catalasa ^ H2O and O2. El PGC1a es un regulador clave del metabolismo energético y se ha descubierto que es muy importante en el desarrollo del tejido adiposo marrón, que es el tejido adiposo de alto rendimiento energético. La proteína 7 relacionada con la autofagia ("autophagy-related protein 7", ATG7) regula la masa grasa. Si se elimina la ATG7, se producirá un tejido adiposo anómalo no funcional. Los niveles elevados aumentan el reciclaje tisular. La BNIP3 es otra proteína relacionada con la autofagia como ATG7 que parece ser significativa. Los resultados de la expresión génica aparecen en la figura 3.
Matriz de proteínas fosfocinasas de adipocitos SGBS tratados con HMB
Este enfoque se utilizó para determinar de forma no sesgada los cambios en la fosforilación de proteínas que se sabe que influyen en la actividad de importantes proteínas de transducción de señales. Se trataron adipocitos humanos diferenciados durante 4 días con o sin HMB (1 mM).
Se muestran solo los aumentos significativos por encima de las células no tratadas en la fosforilación de la proteína listada en el sitio o sitios de fosforilación indicados. Se realizaron matrices de proteínas, y la tabla 2 muestra las proteínas fosforiladas que fueron reguladas al alza tras la incubación de adipocitos diferenciados con HMB y la tabla 3 muestra las proteínas que fueron reguladas a la baja.
Tabla 2
Tabla 3
Un hallazgo notable es el de una disminución de Stat 3, que está implicada en la vía beneficiosa de la IL-6. Además, se observó una disminución del transcrito de AKT 1/2/3, una proteína que se fosforila en la serina 473 y está íntimamente implicada en la vía de mTOR. Esto contrasta con la ausencia de cambios en AKT 1/2/3, que está en la treonina 308 y participa en la vía de transducción de señales de la insulina. Las cinasas SRC, Fyn, yes y lyn están implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos.
Estos estudios se llevaron a cabo en ausencia de estímulos eléctricos que simulan el ejercicio, lo que demuestra que el aporte suplementario de HMB es eficaz para la pérdida de grasa, incluso en ausencia de ejercicio.
Regulación por HMB de la lipólisis basal y estimulada por isoproterenol en adipocitos diferenciados
Como se señaló anteriormente, se observó un aumento en la expresión de ATGL en las células tratadas con HMB, por lo que el efecto del tratamiento con HMB sobre la lipólisis basal y estimulada por isoproterenol se determinó directamente en adipocitos cultivados. Se utilizó el protocolo de Viswanadha y Londos para optimizar las condiciones de medición de la lipólisis en adipocitos primarios murinos (J. Lipid Res., 2006, 47: 1859-1864^ que incluye el tratamiento con adenosina desaminasa (ADA) para eliminar la adenosina endógena y, a continuación, la adición de PIA (fenilisopropiladenosina) resistente a la ADA.
Se ensayaron las siguientes estrategias de tratamiento: Dosis de HMB de 0,1, 1 y 6 mM; 2 concentraciones del agonista beta-adrenérgico isoproterenol de 0,1 y 1 uM, y tratamiento a corto plazo (inmediatamente antes del ensayo de lipólisis) frente a tratamiento a largo plazo (48 h) con HMB (n = 4 por tratamiento). Se utilizaron adipocitos Op9, ya que las células SGBS tardan mucho tiempo (varias semanas) en diferenciarse, por lo que no resulta conveniente utilizarlas.
Las células se pretrataron con concentraciones variables de HMB en medio de crecimiento OP9 durante 48 horas. Tras el pretratamiento, se lavaron las células y se incubaron con isoproterenol (0,1 o 1,0 uM) en tampón de lipólisis: Bicarbonato de Krebs Ringer (KRB) con un 4 % de BSA. El medio también contenía adenosina desaminasa (ADA) y fenilisopropiladenosina (PIA) durante 2 h a 37 °C. La ADA se añadió para eliminar la adenosina endógena y la PIA, que es resistente a la ADA, se utilizó para conseguir una lipólisis basal normalizada baja. Tras el tratamiento, se analizó el contenido de glicerol de los medios y las células se lisaron con tampón RIPA para determinar la concentración de proteínas, *p < 0,05, **p < 0,01. N = 4.
Los resultados se muestran en las figuras 4 y 5:
a) El pretratamiento con HMB durante 48 horas aumentó drásticamente (en 2-4 veces) la lipólisis estimulada por isoproterenol en adipocitos OP9 diferenciados (figura 4)
b) A HMB 0,1 mM, la lipólisis se incrementó en 2 veces en respuesta a isoproterenol 0,1 uM (figura 4 y 5).
c) Con HMB 1 mM, se observó un aumento en 4 veces con respecto a la ausencia de HMB con isoproterenol 0,1 uM (figuras 4 y 5).
d) A 6 mM, la respuesta a isoproterenol 0,1 uM aumentó en 3 veces, por lo que la dosis de HMB 1 mM parece óptima (figura 4).
e) Concentraciones más elevadas de isoproterenol redujeron la lipólisis máxima, como cabría predecir por la desensibilización de los receptores adrenérgicos (figura 5).
f) Bajo las condiciones anteriores utilizadas para el ensayo de lipólisis, es decir, la adición de ADA seguido de PIA para fijar la lipólisis basal a un nivel bajo, el pretratamiento con HMB también aumentó la lipólisis basal aproximadamente en 2 veces (figura 4).
Estos ejemplos experimentales demuestran que el HMB tiene un efecto directo sobre los adipocitos y el tejido adiposo y muestran que el aporte suplementario de HMB puede ser utilizada para la pérdida de grasa.
La descripción anterior y las figuras comprenden realizaciones ilustrativas de las presentes invenciones. Las realizaciones anteriores y los métodos descritos en el presente documento pueden variar en función de la capacidad, la experiencia y las preferencias de los expertos en la materia.
La descripción anterior y las figuras se limitan a explicar e ilustrar la invención, y la invención no está limitada por los mismos, excepto en la medida en que las reivindicaciones lo estén.
Claims (13)
1. - Una composición que comprende de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 30 g de ácido p-hidroxi-pmetilbutírico (HMB) como único ingrediente activo para su uso en el tratamiento de la obesidad mediante la estimulación de la lipólisis en el cuerpo de un animal.
2. - Una composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la administración de HMB aumenta la lipólisis en el tejido adiposo del animal.
3. - Una composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el animal no participa en un programa de ejercicios.
4. - Una composición que comprende de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 30 g de ácido p-hidroxi-pmetilbutírico (HMB) para su uso en el tratamiento o la prevención de al menos una de las comorbilidades asociadas con la obesidad, seleccionada del grupo que consiste en la diabetes de tipo 2 y la inflamación crónica.
5. - Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho HMB se selecciona del grupo que consiste en su forma de ácido libre, su sal, su éster y su lactona.
6. - Una composición para su uso según la reivindicación 5, en la que dicha sal se selecciona del grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio, una sal de cromo y una sal de calcio.
7. - Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el animal es un mamífero humano o no humano.
8. - Un método no terapéutico para reducir la cantidad de grasa en el cuerpo de un animal o inducir la pérdida de grasa en un animal que lo necesite, mediante la administración al animal de una composición que comprende de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 30 g de ácido p-hidroxi-p-metilbutírico (HMB) como único ingrediente activo.
9. - Un método no terapéutico según la reivindicación 8, en el que la administración de HMB aumenta la masa muscular en el cuerpo de dicho animal.
10. - Un método no terapéutico según la reivindicación 8, en el que el animal no participa en un programa de ejercicios.
11. - Un método no terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que dicho HMB se selecciona del grupo que consiste en su forma de ácido libre, su sal, su éster y su lactona.
12. - Un método no terapéutico según la reivindicación 11, en el que dicha sal se selecciona del grupo que consiste en una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de magnesio, una sal de cromo y una sal de calcio.
13. - Un método no terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el animal es un mamífero humano o no humano.
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