JP6858714B2 - 脂肪量を低減するためのβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)の組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
分野
本発明は、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)を含む組成物、およびHMBを用いて脂肪分解を増強し、体脂肪減少を増大させ、脂肪細胞サイズを低減し、脂肪細胞の脂肪酸代謝を増大させ、総体重を低減し、脂肪細胞炎症を低減する方法に関する。
アルファ−ケトイソカプロエート(Alpha-ketoisocaproate)(KIC)は、ロイシンの主要な第1活性代謝産物である。KIC代謝の少量産物がβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)である。HMBは多様な用途に関して有用であることが見出されている。具体的には、U.S. Patent No. 5,360,613 (Nissen)に、HMBは総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロールの血中レベルを低減するのに有用であると記載されている。U.S. Patent No. 5,348,979 (Nissen et al.)には、HMBがヒトにおいて窒素保持を促進するのに有用であると記載されている。U.S. Patent No. 5,028,440 (Nissen)は、動物において除脂肪組織の発達を増大させるためのHMBの有用性について考察している。同様にU.S. Patent No. 4,992,470 (Nissen)には、HMBが哺乳類の免疫応答を増強させるのに有効であると記載されている。U.S. Patent No. 6,031,000 (Nissen et al.)には、疾患関連の衰弱を治療するためのHMBおよび少なくとも1種類のアミノ酸の使用が記載されている。
筋肉量増加を伴う。運動に際して起きる著しい数の身体量変化は、現在では古典的な(有益な)IL−6経路により仲介されると考えられている。意外にも、HMBは運動の効果と類似の効果をもつ(ただし運動を変量とせずに);脂肪量減少は運動しなくてもみられる。
本発明のさらなる目的は、脂肪細胞および/または脂肪組織の脂肪酸化を増大させるのに使用するための組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、エネルギー消費を増大させる組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、脂肪を減少させるのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、脂肪細胞および筋肉ミトコンドリアの生物発生を誘導するのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
さらに、本発明の他の目的は、脂肪を減少させるのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、脂肪分解を増強させるのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明は、これまで遭遇してきた困難を克服することを意図する。そのために、HMBを含む組成物を提供する。この組成物をその必要がある対象に投与する。すべての方法が、動物にHMBを投与することを含む。本発明に含まれる対象には、ヒトおよび非ヒト哺乳類が含まれる。
β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、またはβ−ヒドロキシ−イソ吉草酸は、それの遊離酸型で(CH3)2(OH)CCH2COOHとして表わすことができる。用語“HMB”は、上記の化学式をもつ化合物(それの遊離酸型および塩型の両方)、およびその誘導体を表わす。いかなる形態のHMBも本発明の状況で使用できるが、好ましくはHMBは遊離酸、塩、エステル、およびラクトンからなる群から選択される。HMBエステルには、メチルおよびエチルエステルが含まれる。HMBラクトンには、イソバレリルラクトンが含まれる。HMB塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、クロム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルカリ金属塩、および土類金属塩が含まれる。
20年以上前、HMBのカルシウム塩がヒト用の栄養補助剤(nutritional supplement)(サプリメント)として開発された。多数の研究により、CaHMB補給は、レジスタンス運動(resistance-exercise)トレーニングとの併用で筋肉の量および強度の増加を改善し、癌およびエイズなどの状態における筋肉量の減少を減弱化することが示された。NissenおよびSharpはレジスタンストレーニングと併用したサプリメントのメタ解析を実施し、HMBがレジスタンストレーニングで強度および除脂肪量の著しい増大を示した臨床試験のわずか2つのサプリメントのうちの1つであることを見出した。試験は、38mgのCaHMB/kg体重/日が平均的な者に有効な投与量であると思われることを示した。
大部分の場合、臨床試験に用いられ、エルゴジェニックエイド(強壮剤)(ergogenic aid)として市販されているHMBは、カルシウム塩型であった。最近の進歩によりHMBを栄養補助剤として使用するために遊離酸型として製造できるようになった。最近、新たな遊離酸型のHMBが開発され、それはCaHMBより速やかに吸収されて、より急速かつより高いピーク血清HMBレベルおよび組織に対する改善された血清クリアランスをもたらすことが示された。
組成物を食用形態で経口投与する場合、組成物は好ましくは栄養補助食品(dietary supplement)、食品または医薬(pharmaceutical medium)の形態、より好ましくは栄養補助食品または食品の形態である。組成物を含むいずれか適切な栄養補助食品または食品を本発明の状況で使用できる。組成物が形態(たとえば、栄養補助食品、食品または医薬)に関係なくアミノ酸、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂肪、糖類、無機質および/または微量元素を含有できることは、当業者には理解されるであろう。
組成物を含むいずれか適切な医薬を本発明の状況で使用できるが、好ましくは組成物を適切な医薬用キャリヤー、たとえばデキストロースまたはスクロースと混和する。
一般に、HMBの量は、脂肪分解の増強、脂肪細胞の脂肪酸化の増大、脂肪細胞および筋肉ミトコンドリアの生物発生の誘導、エネルギー消費の増大、および脂肪減少の増大をもたらすのに十分なレベルである。これらの効果は、カロリー制限を伴う場合および伴わない場合に、ならびに運動を必要とせずにみられる。
方法. ネズミ3T3−F442A前駆脂肪細胞をコンフルエンスまで増殖させた。コンフルエンス後、3T3−F442A細胞を脂肪細胞に分化させ、トリグリセリドで満たされた状態にした。脂肪分解をウェルプレート内で3T3−F442A脂肪細胞からのグリセロール放出として査定した。Hepes含有クレブス−リンガー(Krebs-Ringer)緩衝液(KRH)に2%の無脂肪酸BSA、5mMのグルコース、ADAおよびPIAを補給したものと共に、脂肪細胞単層をインキュベートした。さらに、細胞を0(対照)、0.1、1、または6mMのいずれかの濃度のβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)で処理した。細胞を0.1μMイソプロテレノールの非存在下(基礎)または存在下で1時間インキュベートした。アリコートのインキュベーション培地を取り出してグリセロール測定まで凍結しておいた。グリセロールを市販の酵素法により測定した。データを対照より増加した倍率として提示した。
方法. ヒト皮下脂肪細胞をドナーから入手し、インビトロでインキュベートした。脂肪分解をウェルプレート内でグリセロール放出として査定した。Hepes含有クレブス−リンガー緩衝液(KRH)に4%の無脂肪酸BSA、5mMのグルコース、ADAおよびPIAを補給したものと共に、脂肪細胞をインキュベートした。さらに、細胞を0(対照)、0.1、または1mMのいずれかの濃度のβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート(HMB)で、1.0μMイソプロテレノールの存在下に2時間処理した。アリコートのインキュベーション培地を取り出してグリセロール測定まで凍結しておいた。グリセロールを市販の酵素法により測定した。データを対照より増加した倍率として提示した。
SGBSヒト前駆脂肪細胞を脂肪細胞に分化させ、1mM HMBで4日間処理した。ヒトのシンプソン−ゴラビ−ベーメル症候群(Simpson-Golabi-Behmel syndrome)(SGBS)前駆脂肪細胞の細胞株細胞は、GSBSを伴う患者の脂肪組織検体に由来する。マイクロアレイ(mRNA)を実施した。データは、抗炎症性かつ防御性であることが最近示された標準的(canonical)(古典的)IL6シグナル伝達経路における有意の増大(2.53倍)を示す。同様に、サイトカイン受容体相互作用およびカルシウムシグナル伝達経路も、mRNAにより測定して増大した。表1に結果を記載する。
分化した脂肪細胞を1mMのHMBと共に4日間インキュベートした。RNAを抽出し、遺伝子発現をqPCRにより測定した。ATGL、ACOX、PGC1a、ATG7およびBNIP3の遺伝子発現を分析した。ATGLは脂肪組織トリグリセリドリパーゼ(adipose triglyceride lipase)(ATGL)であり、トリグリセリド加水分解の最初の工程を触媒する主要な役割を果たすことが見出された。ATGLはヒトおよびマウスの脂肪組織に高度に発現する。ACOX1、すなわちアシル−CoAオキシダーゼ1はペルオキシソーム脂肪酸酸化に関与する最初の酵素である。これはミトコンドリアが扱うのに脂肪酸鎖が長すぎる場合に起きる。発生した高ポテンシャル電子はO2→H2O2(+熱)に伝達され、それはカタラーゼの存在下で→H2OおよびO2になる。PGC1αはエネルギー代謝の鍵となる調節物質であり、高エネルギー産生脂肪組織である褐色脂肪組織の発達においてきわめて重要であることが見出された。オートファジー関連タンパク質7(Autophagy-related protein 7)(ATG7)は脂肪量を調節する。ATG7ノックダウンは機能しない異常な脂肪組織を生じるであろう。レベル上昇は組織再循環を増大させる。BNIP3はATG7と同様に重要と思われるもうひとつのオートファジー関連タンパク質である。遺伝子発現結果を図3に示す。
重要なシグナル伝達タンパク質の活性に影響を及ぼすことが知られているタンパク質リン酸化における変化をバイアスのかからない方法で判定するためにこのアプローチを用いた。分化したヒト脂肪細胞をHMB(1mM)で4日間処理し、または処理しなかった。
種々の脂肪細胞における、基礎状態およびイソプロテレノール刺激状態での脂肪分解のHMB調節
前記のように、HMBで処理した細胞におけるATGLの発現の増大を観察し、それによりHMB処理が基礎状態およびイソプロテレノール刺激状態の脂肪分解に及ぼす作用を培養脂肪細胞において直接判定した。マウス初代脂肪細胞において脂肪分解を測定するための条件の最適化にViswanadhaおよびLondosのプロトコルを用いた(J. Lipid Res. 2006. 47: 1859-1864);それは、内因性アデノシンを除去するためのアデノシンデアミナーゼ(adenosine deaminase)(ADA)による処理、次いでADA抵抗性PIA(phenylisopropyl-adenosine)(フェニルイソプロピル−アデノシン)の添加を含む。
a)HMBで48時間の前処理は、分化したOP9脂肪細胞において劇的にイソプロテレノール−刺激による脂肪分解を増強した(2〜4倍)(図4)
b)0.1mM HMBでは、脂肪分解は0.1μMイソプロテレノールに応答して2倍増強された(図4および5)
c)1mM HMBでは、0.1μMイソプロテレノールで、HMBが無い場合より4倍の増大がみられた(図4および5)
d)6mMでは、0.1μMイソプロテレノールに対する応答は3倍増強された;したがって、用量1mMのHMBが最適と思われる(図4)
e)アドレナリン受容体の脱感作により推測されるように、高い方の濃度のイソプロテレノールは最大脂肪分解を低減した(図5)
f)脂肪分解アッセイに用いた前記条件下で、すなわちADAに続いて基礎脂肪分解を低レベルに留めるためのPIAの添加により、HMB前処理は基礎脂肪分解も増大させた:約2倍(図4)
これらの実験例は、HMBが脂肪細胞および脂肪組織に対して直接作用をもつことを立証し、HMBの補給が脂肪を減少させるために使用できることを示す。
よび方法は、当業者の能力、経験および好みに基づいて変更できる。本方法の工程を特定
の順序で単に列記したものは、本方法の工程の順序に対する限定となるものではない。以
上の記述および図面は本発明を説明および図示するにすぎず、特許請求の範囲でそのよう
に限定しない限り、本発明はそれらに限定されない。開示内容を見た当業者は、本発明の
範囲から逸脱することなくそれらを改変および変更できるであろう。
(1) 約0.5gから約30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を含む組成物であって、その必要がある動物への組成物の投与が脂肪分解の増強、脂肪細胞の脂肪酸化の増大、脂肪細胞の生物発生の誘導、エネルギー消費の増大、脂肪量の低減、総体重の低減、および脂肪減少の増大を含む群から選択される少なくとも1つの効果を有する組成物。
(2) HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、(1)に記載の組成物。
(3) 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、(2)に記載の組成物。
(4) 動物の身体における脂肪の量を低減するための組成物であって、約0.5gから約30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を含み、動物の身体における脂肪分解を促進する組成物。
(5) HMBの投与が動物の身体における筋肉量を増大させる、(4)に記載の組成物。
(6) その必要がある動物の脂肪組織における脂肪分解を増大させる方法であって、約0.5gから約30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)の組成物を動物に投与し、それによって動物の脂肪分解を増大させることを含む方法。
(7) HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、(6)に記載の方法。
(8) 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、(7)に記載の方法。
(9) 動物が運動プログラムに参加していない、(6)に記載の方法。
(10) その必要がある動物において脂肪減少を誘導する方法であって、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を含む有効量の組成物を動物に投与することを含む方法。
(11) HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、(10)に記載の方法。
(12) 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、(11)に記載の方法。
(13) HMBの組成物の投与が筋肉量を増大させる、(10)に記載の方法。
(14) その必要がある動物において脂肪細胞からのグリセロール搬出を促進する方法であって、β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を含む有効量の組成物を動物に投与することを含む方法。
(15) HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、(14)に記載の方法。
(16) 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、(15)に記載の方法。
(17) その必要がある動物において肥満症に関連する併存症のうち少なくとも1つを治療または予防する方法であって、約0.5gから約30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)の組成物を動物に投与することを含む方法。
(18) 併存症が、2型糖尿病、心血管疾患、慢性炎症、および癌からなる群から選択される、(17)に記載の方法。
Claims (16)
- 動物の脂肪組織における細胞内の脂肪分解を増大させるために用いる、0.5gから30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を唯一の有効成分として含む組成物であって、該組成物はその必要がある動物へ投与され、それにより該動物の脂肪組織での脂肪分解が増大される、前記組成物。
- 前記HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記動物が運動プログラムに参加していない、請求項1に記載の組成物。
- 肥満又は過体重の動物に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 低カロリー食で投与される、請求項1に記載の組成物。
- カロリー制限なしに投与される、請求項1に記載の組成物。
- 動物において、細胞内の脂肪分解を増大することによる脂肪減少を誘導するために用いる、0.5gから30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を唯一の有効成分として含む組成物であって、該組成物はその必要がある動物へ投与され、それにより脂肪分解を増大することによる脂肪減少が誘導される、前記組成物。
- 前記HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 筋肉量を増大させるための、請求項8に記載の組成物。
- 動物において、細胞内の脂肪分解を増大することによる脂肪細胞からのグリセロール搬出を促進するために用いる、0.5gから30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を唯一の有効成分として含む組成物であって、該組成物はその必要がある動物へ投与され、それにより脂肪分解を増大することによる脂肪細胞からのグリセロール搬出が促進される、前記組成物。
- 前記HMBが、それの遊離酸型、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 動物において、細胞内の脂肪分解を増大することによる肥満症に関連する併存症のうち少なくとも1つを治療または予防するために用いる、0.5gから30gまでのβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸(HMB)を唯一の有効成分として含む組成物であって、該組成物はその必要がある動物へ投与され、それにより脂肪分解を増大することによる肥満症に関連する併存症のうち少なくとも1つが治療または予防される、前記組成物。
- 前記併存症が、2型糖尿病、心血管疾患、慢性炎症、および癌からなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
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