WO2006120915A1 - 循環障害改善剤 - Google Patents

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Ichiro Hirotsu
Yuki Ohkawa
Masanori Nozako
Saori Suzuki
Yukiko Kuwata
Makoto Sato
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Definitions

  • the present invention relates to a drug for improving blood circulation disorder in a living body in the medical field. More specifically, it is caused by decreased cardiac function, generalized high blood pressure, hypotension, circulatory shock, and local hyperemia, depression, ischemia or ischemia, infarction, hemorrhage, etc. It relates to drugs that increase [] blood flow and prevent or improve tissue damage against circulatory disorders.
  • Blood circulation disorders are broadly classified into central and peripheral, and peripheral is further divided into systemic and local.
  • Central blood circulation disorders are primarily caused by impaired heart function and include acute and chronic left and right heart dysfunction.
  • Systemic peripheral blood circulatory disturbance refers to peripheral circulatory disturbance of the entire blood circulatory system that has no primary cause in the heart, and is caused by persistent hypertension, hypotension, and circulatory shock.
  • Local peripheral blood circulation disorder is a disorder associated with local hyperemia, depression, ischemia or ischemia, infarction, hemorrhage and the like.
  • vasodilators and thrombolytic agents have been used as therapeutic agents for the pathological conditions that cause them, and as direct remedies for circulatory disorders. After the decrease and thrombolysis, reperfusion tissue damage due to active oxygen, etc. occurs. Therefore, there is still no drug that can effectively improve blood circulation at the site where circulatory disturbance occurs and can sufficiently prevent or improve tissue damage. Developed!
  • the present invention provides, as a preventive or therapeutic agent for the above general circulatory disorders, a drug capable of efficiently improving blood circulation at a site where circulatory disorders occur and sufficiently preventing or improving tissue damage. It is something to try.
  • the inventors of the present invention have investigated a compound in which a borphyrin iron complex is included in albumin using a plurality of blood flow reduction models or ischemia model animals. It was confirmed that the blood flow was improved and the tissue damage was suppressed.
  • the present invention provides:
  • a circulatory disorder improving agent comprising a compound in which a porphyrin metal complex is included in albumin,
  • the polymer compound is at least one polymer compound selected from polyethylene glycol, dextran, and a group strength that is polyamino acid.
  • the circulatory disorder improving agent of the present invention is used when blood flow is reduced due to bleeding, vascular stenosis, or occlusion. This has the effect of increasing the blood flow at the site where the circulatory disturbance has occurred. It also has the effect of improving tissue damage due to its blood flow increase effect.
  • Fig. 1 is a laser Doppler blood flow image comparing the effects on lower limb blood flow in blood-removed rats treated with (l) 5% rHSA and (2) rHSA-FecycP. It is an image by the computer.
  • Figure 2 shows (1) normal control, (2) ischemic control by slow perfusion, (3) ischemia + 5% rHSA administration, (4) ischemia + rHSA—FecycP administration It is a figure which compared the improvement effect with respect to the ischemic cardiac dysfunction in a rat isolated heart.
  • the porphyrin metal complex used in the present invention is a tetraphenylporphyrin metal complex having a two-position side chain in which a central metal is coordinated to a porphyrin derivative.
  • Porphyrin is a macrocyclic compound in which four pyrrole rings are alternately bonded to four methine groups at the ⁇ -position and its derivatives.
  • the porphyrin metal complex used in the present invention is preferably a complex represented by the following general formula (1).
  • R represents an optionally substituted chain or alicyclic hydrocarbon group
  • R is cyclohexane
  • a substituent containing a neutral group is preferred.
  • a porphyrin metal complex represented by the following general formula (2) is preferred.
  • R is a substituent represented by the following general formula (3), M is a transition of Groups 6 to 10 of the periodic table
  • a metal atom or metal ion, X— represents a halogen ion, and the number of X— represents the number obtained by subtracting the valence force 2 of the metal ion.
  • R is an alkyl group of 1 to C, or one represented by the following general formula (4).
  • R is a group that does not inhibit the coordination of the imidazole to which it is attached to the central metal
  • R represents an alkylene group.
  • R represents hydrogen, a methyl group, an ethyl group, or
  • R is a C to C alkylene group.
  • a complex in which a base is coordinated to the central metal (M) is preferable.
  • the substituent at the 2-position itself is an imidazole derivative coordinated to the central metal as an axial base, for example, a porphyrin metal complex represented by the following general formula (5).
  • General formula (5) a porphyrin metal complex represented by the following general formula (5).
  • R is a chain or alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and R is a lower group.
  • R represents an alkylene group of ⁇ C.
  • M is iron, cobalt or chromium or
  • the central metal (for example, M in the above general formula (1)) in the porphyrin metal complex of the present invention is a transition metal atom in Group 6 to L0 of the periodic table, and is in the form of a metal ion. May be.
  • iron, cobalt, chromium, etc. are preferred, more preferably divalent iron (iron (II)), trivalent iron (iron (m)) or divalent conoleto (conoleto ( ⁇ )). More preferably, it is divalent iron.
  • albumin and borphyrin iron complex used in the present invention 2- [8- (2-methyl-1-imidazolyl) otatanoxymethyl] represented by the above general formula (6) 5, 10, 15, 20-Tetrakis ⁇ [a, a, a, ⁇ - o- (1-Methylcyclohexanoyl)] phenol ⁇ Polfinato Iron (II) Complex (FecycP)
  • a device that has been devised to reduce the use of harmful substances and increase the yield that is, 5, 10, 15 tris (a, a, ⁇ -o cyclohexaneamide phenol represented by the following general formula (7): No.) 20 Mono [ ⁇ - ⁇ -6- ⁇ - (2-Methyl-1 imidazolyl) ⁇ hexanamidophenol] borfylline complex (rHSA—Fecyc3P).
  • the compound in which the porphyrin metal complex of the present invention is included in albumin is a compound in which the porphyrin metal complex is embedded (fixed) in the internal hydrophobic region formed by albumin. is there.
  • the number of porphyrin metal complexes bound to 1 mole of albumin is usually about 1-8.
  • the Scatchard plot see, for example, the Scatchard plot (see CJ Halftnan, T. Nishida, Biochemistry, 11 ⁇ , page 3493 (1972)). It can be determined by creating.
  • Albumin used in the present invention is not limited in its origin, such as human serum albumin, recombinant human serum albumin, ushi serum albumin and the like.
  • human serum albumin or human serum albumin produced by gene recombination technology (hereinafter referred to as recombinant human serum albumin) is preferred, particularly recombinant human serum albumin. Is preferred.
  • albumin is a plasma protein, it is excellent in application to living bodies.
  • the albumin used in the present invention is preferably modified with a polymer compound.
  • a polymer compound As a high molecular compound, it can be used for medical purposes and it modifies albumin.
  • the polymer compound is not particularly limited as long as it can be polymerized, and examples thereof include polyethylene glycol, dextran, and polyamino acid, and polyethylene glycol is preferable.
  • Polyethylene glycols include, for example, Abuchowski et al. (A. Abuchows ki et al., Journal of Biological Chemistry, 252 ,, 3578- 3581 (1977) and Journal of Biological Chemistry, 252 ⁇ , 3582-3586. (See page 1977)), a polymer that has been widely used for molecular modification of peptide drugs, and has been used for the purpose of reducing antigenicity in addition to extending the half-life in vivo. (Y. Kawasaki et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 216 ⁇ , 410-414 (1981), N. Katre et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84 ⁇ , 1487. — See page 1491 (1987) and MJ. Knauf et al., Journal of Biological Chemistry, 263 ⁇ , 15064—page 15070 (1988).
  • the therapeutic agent for circulatory disorder of the present invention is a drug containing a compound in which a porphyrin metal complex is included in albumin, and various pharmaceutical compositions to which a stabilizer and the like are added are also within the scope of the present invention. include.
  • the dosage form of the therapeutic agent for circulatory disorder of the present invention can be various medical dosage forms, but an injection is preferred.
  • an appropriate solvent and if necessary, a pH adjuster, buffer, stabilizer, suspending agent, solubilizing agent, carrier, etc. are added, and injection is carried out by a conventional method. It can be made into an agent.
  • the therapeutic agent for circulatory disorders of the present invention is used for the treatment and prevention of circulatory disorders associated with various diseases' symptoms.
  • Various diseases ⁇ Symptoms include diseases such as hypertension, hyperlipidemia and diabetes, vascular occlusion due to blood clots, ischemic symptoms associated with acute or chronic bleeding, reperfusion injury after ischemia, and other organ transplantation Is mentioned.
  • Examples of circulatory disturbances associated with these include, for example, ischemic brain disease (I infarction, transient ischemic attack, cerebral thrombosis, cerebral embolism), sequelae of cerebral infarction, cerebral vasospasm, ischemic heart disease (myocardial infarction) , Angina pectoris, obstructive thrombovascularitis (Burger's disease), obstructive arteriosclerosis, thrombophlebitis, Reino's disease and Reino's syndrome, extremity purpura, frostbite, frostbite, abnormal extremity perception Intermittent claudication, idiopathic prolapse, Examples include Nielre's disease, Meniere syndrome and dizziness, chronic arterial occlusion, ischemic splenitis, ischemic optic neuropathy, ischemic colitis and the like.
  • I infarction I infarction
  • transient ischemic attack cerebral thrombosis, cerebral embolism
  • the therapeutic agent for circulatory disorder of the present invention can be used as a target organ, for example, in brain, heart, lung, liver, kidney, spleen, spleen, intestine, skeletal muscle, bone marrow, nerve, retina, blood vessel and the like. it can.
  • Examples of the administration method when the circulatory disorder improving agent of the present invention is administered as an injection include intravenous administration, intraarterial administration, intraportal administration, and direct intralesional administration.
  • the dosage of the circulatory disorder improving agent of the present invention varies depending on the age, weight, sex, administration method, and symptoms of the patient, it is usually administered parenterally (for example, injection or continuous infusion) per day for each adult.
  • parenterally for example, injection or continuous infusion
  • rHSA-FecycP an iron inclusion complex of albumin and albumin inclusion complex
  • rHSA—FecycP was used for Experimental Examples 1 and 2 after light irradiation for 20 minutes using a 500 W neurogen lamp under oxygen gas (100%) ventilation.
  • Wistar male rats (10 weeks old) were used to ligate the bilateral common carotid artery under pentobarbital sodium (50 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia to reduce cerebral blood flow.
  • rHSA-FecycP was administered 10 mLZkg into the tail vein 10 minutes after bilateral common carotid artery ligation.
  • Cerebral cortical blood flow was measured before and after bilateral common carotid artery ligation and 5 minutes after rHSA-FecycP administration using a laser Doppler blood flow imaging device (MoorLDI-L ⁇ , manufactured by Monte System Co., Ltd.). Measurements were made non-invasively. The obtained results are digitized images and the values before ligation are It is shown in Table 1 as 100%.
  • ischemic stroke was 80% with 5% rHSA administered 3mLZkg, but rHSA -FecycP 1 or 3 mLZkg administration showed 33%, and the incidence decreased.
  • the mortality rate was 100% when rHSA was administered at 3 mL / kg, and rHSA-FecycP administered at 1 or 3 mLZkg showed 87 or 67%, respectively, and the mortality rate decreased. Therefore, rHSA-FecycP was found to have an improving effect on ischemic brain dysfunction.
  • the hearts of Wistar male rats (8-10 weeks old) were excised under sodium pentobarbital anesthesia, force-yure was inserted into the aorta according to the method of Langendorff, and perfused with nutrient solution.
  • a balloon infused with physiological saline was inserted into the left ventricle, and the resulting pressure waveform was analyzed to determine the end-tidal pressure and the maximum rate of increase in left ventricular pressure. Measured.
  • the nutrient solution is 95% 0-5% CO mixed gas
  • the flow rate was returned to 20 mLZ again and the perfusion was continued for 60 minutes.
  • the heart was based with an electrical stimulator (heart rate 330 beats Z minutes).
  • the left ventricular end-diastolic pressure and the maximum rate of increase in the left ventricle were measured at each time point from the start of low-speed perfusion to 120 minutes.
  • the maximum rate of increase in left ventricular pressure was expressed as 100% at the start of slow perfusion.
  • the left ventricular end-diastolic pressure and the maximum rate of increase in left ventricular pressure for each group are expressed as mean standard error.
  • the significant difference test was Dunnett's test and Steel's test (, the deviation is also 5% significance level). The results obtained are shown in the graph of FIG.
  • the left ventricular pressure end-diastolic pressure increased with a decrease in systolic force, but the normal control group showed a substantially constant value (7.0 to: L I. 9 mmHg) during the experiment.
  • L I. 9 mmHg the substantially constant value during the experiment.
  • the ischemic control group it gradually increased after the start of low-speed perfusion ischemia, and when the flow was returned to the pre-ischemic flow 60 minutes after ischemia, it was further increased, resulting in ischemia-reperfusion injury.
  • the 5% rHSA group showed almost the same transition as the ischemic control group.
  • the rHSA-FecycP group maintained a low value compared to the ischemic control group during the low-flow ischemia period, and increased slightly when returned to the pre-ischemic control group, but significant compared to the ischemic control group. Declined.
  • the maximum rate of increase in left ventricular pressure decreases with a decrease in systolic force, but gradually decreases with time in the normal control group, and remains at a maximum of approximately 30%.
  • the ischemic control group it decreased markedly after the onset of low-rate perfusion ischemia, and increased when the flow was returned to the pre-ischemic flow 60 minutes after ischemia, but recovered only to about 60%.
  • the 5% rHSA group showed almost the same transition as the ischemic control group.
  • the rHSA-FecycP group showed almost the same transition as the ischemic control group during the period of low-rate perfusion ischemia. Recovered.
  • rHSA-FecycP was found to suppress cardiac dysfunction induced by cardiac ischemia and ischemia reperfusion.
  • rHSA-FecycP increases blood flow decreased due to bleeding, vascular occlusion, or vascular stenosis in various yarns and weaving, and improves dysfunction. It is clear that it is useful.
  • the inclusion compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for circulatory disorders for various medical uses, and can be applied to circulatory disorders associated with various diseases and symptoms.

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Abstract

　上記の循環障害全般に対する予防または治療薬として、循環障害が生じている部位の血液循環を効率的に改善させ、組織障害を十分に防止または改善できる薬物を提供する。 　ポルフィリン金属錯体をアルブミンに包接させた化合物について、薬理効果の研究を行った結果、本化合物が循環障害時の血流低下を効率的に改善し、組織障害を十分に防止または改善することを見出し本発明に到達した。すなわち、本発明は、ポルフィリン金属錯体をアルブミンに包接させた化合物を含む循環障害改善剤である。

Description

明 細 書
循環障害改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、医療分野において、生体における血液の循環障害を改善する薬剤に 関する。さらに詳細には、心機能低下、全身性の持続する高血圧、低血圧、循環ショ ック、および局所の充血、うつ血、乏血あるいは虚血、梗塞、出血等の血流低下に起 因する循環障害に対して、血流を増力 []させ、組織障害を防止または改善する薬剤に 関する。
背景技術
[0002] 血液の循環障害は、中枢性および末梢性に大別され、末梢性はさらに全身性およ び局所性に分けられる。中枢性血液循環障害とは心臓の機能低下が一次的原因と なるもので急性および慢性の左心機能不全および右心機能不全が含まれる。全身 性末梢血液循環障害とは血液循環系全体の末梢循環障害で心臓に一次的原因の ないものをいい、持続する高血圧、低血圧および循環ショックなどが起因する。局所 性末梢血液循環障害は局所の充血、うつ血、乏血あるいは虚血、梗塞、出血等など に伴う障害である。
[0003] これら循環障害に対する予防または治療薬には、その起因となる病態の治療薬、 循環障害の直接的な改善薬として血管拡張剤および血栓溶解剤等が使用されてき たが、全身の血圧低下および血栓溶解後、活性酸素による再灌流組織障害等が生 じるため、循環障害が生じている部位の血液循環を効率的に改善させ、組織障害を 十分に防止または改善できる薬物は 、まだ開発されて 、な!/、。
[0004] 一方で、出血性ショックの蘇生液 (赤血球代替物）、心筋梗塞等における虚血部位 への酸素供給液、移植臓器の灌流液や保存液、人工心肺等の体外循環回路の補 填液、再生組織の培養細胞への酸素供給液、癌治療用増感剤等の利用を期待して 、種々の人工酸素輸液が研究されている。人工酸素輸液の一例として、ポルフィリン 金属錯体をアルブミンに包接させたィ匕合物が研究されてきた (例えば、特許文献 1参 照)。 [0005] 特許文献 1 :特開 2004— 10495号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、上記の循環障害全般に対する予防または治療薬として、循環障害が生 じて 、る部位の血液循環を効率的に改善させ、組織障害を十分に防止または改善 できる薬物を提供しょうとするものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、ポルフィリン金属錯体をアルブミンに包接させた化合物について、 薬理効果の研究を行った結果、本化合物が循環障害時の血流低下を効率的に改善 し、組織障害を十分に防止または改善することを見出し本発明に到達した。
本発明者らは、ボルフイリン鉄錯体をアルブミンに包接させた化合物について、複 数の血流低下モデルある 、は虚血モデル動物を用いて検討した結果、 、ずれのモ デルに対しても充分な血流改善効果および組織障害抑制効果を示すことが確認さ れた。
[0008] すなわち、本発明は、
(1)ポルフィリン金属錯体をアルブミンに包接させた化合物を含む循環障害改善剤、
(2)ポルフィリン金属錯体が鉄錯体である、上記（1)記載の循環障害改善剤、
(3)鉄が 2価の状態にある、上記（1)記載の循環障害改善剤、
(4)アルブミンがヒト血清アルブミンあるいは遺伝子組換え型ヒト血清アルブミンであ る、上記（1)記載の循環障害改善剤、
(5)アルブミンが高分子化合物により修飾されて 、る、上記（1)記載の循環障害改善 剤、および
(6)高分子化合物が、ポリエチレングリコール、デキストランおよびポリアミノ酸力 な る群力も選ばれる少なくとも 1種の高分子化合物である、上記（1)記載の循環障害改 善剤に関する。
発明の効果
[0009] 本発明の循環障害改善剤は、出血や血管狭窄及び閉塞等による血流量低下時に 、循環障害が生じた部位の血流量を増加させる効果を有する。またその血流量増加 効果により、組織障害を改善する効果を有する。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は（l) 5%rHSA投与、（2)rHSA— FecycP投与の場合の脱血ラットにお ける下肢血流低下への作用を比較したレーザードップラー式血流画像化装置による 画像である。
[0011] [図 2]図 2は（1)正常対照、（2)低速灌流による虚血対照、（3)虚血 + 5%rHSA投与 、（4)虚血 +rHSA— FecycP投与の場合のラット摘出心臓における虚血性心機能 障害に対する改善作用を比較した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明において用いられるポルフィリン金属錯体とは、ポルフィリン誘導体に中心 金属が配位した、 2位置側鎖を有するテトラフエ-ルポルフィリン金属錯体である。ポ ルフィリンとは、 4つのピロール環が α位置で 4つのメチン基と交互に結合した大環状 化合物とその誘導体である。
[0013] 本発明で用いるポルフィリン金属錯体としては、下記一般式（1)に示すような錯体 が好ましい。
一般式 (1)
[0014] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは置換基を有していてもよい鎖式もしくは脂環式炭化水素基、 R は下記
1 2 一 般式 (3)で示される置換基、 Μは元素周期表第 6〜10族の遷移金属原子または金 属イオン、 X—はハロゲンイオンを表わし、 X"の個数は金属イオンの価数から 2を差し 引いた数を示す。）
[0015] 本発明のポルフィリン金属錯体では、上記一般式（1)において、 Rがシクロへキサ
1
ノィル基を含む置換基であるものが好ましぐ例えば下記一般式（2)に示すようなポ ルフィリン金属錯体が好まし 、。
一般式 (2)
[0016] [化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R は下記一般式 (3)で示される置換基、 Mは元素周期表第 6〜10族の遷移
2
金属原子または金属イオン、 X—はハロゲンイオンを表わし、 X—の個数は金属イオン の価数力 2を差し引いた数を示す。 )
[0017] また、上記一般式（1)または（2)において、 2位置の置換基 (R )としては、下記
2 一 般式 (3)で示されるものが挙げられる。
一般式 (3)
[0018] [化 3]
~ C H 2 0 C R 3
(式中、 R はじ 〜C のアルキル基、または下記一般式 (4)で示されるものである。）
3 1 18
一般式 (4)
[0019] [化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R はこれが結合しているイミダゾールの中心金属への配位を阻害しない基、
4
R はアルキレン基を示す。）
5
[0020] 前記一般式 (4)において、 R としては水素、あるいはメチル基、ェチル基、または
4
プロピル基などの低級アルキル基が好ましぐ R としては C 〜C のアルキレン基が
5 1 10
好ましい。
[0021] 本発明の前記一般式（1)で示されるテトラフエ-ルポルフィリン金属錯体において は、中心金属（M)に塩基が配位した錯体が好ましい。
また、 2位の置換基自体が軸塩基として中心金属に配位したイミダゾール誘導体で あることが好ましぐ例えば、下記一般式（5)のポルフィリン金属錯体が挙げられる。 一般式 (5)
[0022] [化 5]
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rは置換基を有していてもよい鎖式若しくは脂環式炭化水素基、 Rは低級ァ
1 4 ルキル基、 Rはじ 〜C のアルキレン基を示す。 Mは鉄、コバルトまたはクロムまたは
5 1 10
これらのイオンを示す。 )
[0023] 本発明のポルフィリン金属錯体における中心金属（例えば、上記一般式（1)におけ る M)は、元素周期表第 6〜： L0族の遷移金属原子であり、金属イオンの形態であつ てもよい。そのうち、鉄、コバルト、クロムなどが好ましぐさらに好ましくは 2価の鉄 (鉄 (II)), 3価の鉄 (鉄 (m))または 2価のコノ レト（コノ レト（Π))である。より好ましくは 2 価の鉄である。
[0024] これらポルフィリン金属錯体の中でも特に、下記一般式 (6)で示す、 2— [8—（2— メチルー 1 イミダゾリル)オタタノィルォキシメチル ] 5, 10, 15, 20—テトラキス {[ a, a, a, α—o— (1—メチルシクロへキサノィル）]フエ-ル}ボルフイナト鉄（Π)錯 体が好ましい。
一般式 (6)
[0025] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0026] さらに、本発明に用いるアルブミンとボルフイリン鉄錯体としては、上記一般式 (6)で 示す 2— [8—（2—メチルー 1 イミダゾリル）オタタノィルォキシメチル] 5, 10, 15 , 20—テトラキス {[a, a, a, α— o— (1—メチルシクロへキサノィル）]フエ-ル}ポ ルフイナト鉄 (II)錯体 (FecycP)の合成過程を短縮することで、合成操作での有害物 質の使用を省き、収率を上げる工夫がなされたもの、すなわち、下記一般式 (7)で示 す、 5, 10, 15 トリス（a, a, α—o シクロへキサンアミドフエ二ノレ）一 20 モノ [ β -ο-6-{Ν- (2—メチルー 1 イミダゾリル） }へキサンアミドフエ-ル]ボルフイリ ンの中心に鉄が配位した錯体 (rHSA— Fecyc3P)が挙げられる。
一般式 (7)
[0027] [化 7]
Figure imgf000009_0001
[0028] 本発明のポルフィリン金属錯体がアルブミンに包接されたィ匕合物とは、アルブミンに よって形成される内部疎水領域内にポルフィリン金属錯体が包埋'固定 (包接)され たものである。
アルブミン (例えば、ヒト血清アルブミン） 1モルに対するポルフィリン金属錯体の結 合数は、通常約 1〜8である。アルブミン 1モルに包接 '結合されたポルフィリン金属錯 体の数は、例えば、スカチャード 'プロット（Scatchard plot) (C.J. Halftnan, T.Nishida , Biochemistry, 11卷， 3493頁（1972)を参照）等を作成することにより決定できる。
[0029] 本発明に用いるアルブミンは、ヒト血清アルブミン、組換えヒト血清アルブミン、ゥシ 血清アルブミン等その由来に制限はない。ヒトへの適用を考えた場合、ヒト血清アル ブミンまたは遺伝子組換え技術により製造されたヒト血清アルブミン (以下、組換えヒト 血清アルブミン)であることが好ましぐ特に組換えヒト血清アルブミンであることが好ま しい。
[0030] 近年、遺伝子組換え技術の発展により、構造，組成および物理化学的特徴がヒト血 清アルブミンと全く同一である高純度の組換えヒト血清アルブミンが開発されてきてお り（K.Kobayashi et al, Therapeutic Apheresis, 2卷， 257— 262頁（1998)参照）、こ の組換えヒト血清アルブミンに置換ポルフィリン金属錯体を包接させてなる、ポルフィ リン金属錯体 -組換えヒト血清アルブミン包接ィ匕合物は、全合成系として提供できる ので、工業的規模での製造も比較的容易である。
また、アルブミンは、血漿タンパク質であるから、生体への適用に優れている。
[0031] さらに、本発明で用いるアルブミンは、高分子化合物で修飾されていることが好まし い。高分子化合物としては、医療用に用いることができアルブミンを修飾することので きる高分子化合物であれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール、 デキストランおよびポリアミノ酸等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコールであ る。
ポリエチレングリコールとしては、例えば、は 1977年に Abuchowskiら（A. Abuchows ki et al., Journal of Biological Chemistry, 252卷， 3578— 3581頁（1977)および Jo urnal of Biological Chemistry, 252卷， 3582— 3586頁（1977)を参照）により用いら れて以来、ペプチド性医薬品の分子修飾に汎用されている高分子であり、生体内半 減期の延長に加え、抗原性の低下を目的とした研究例（Y. Kawasaki et al, Journal o f Pharmacology and Experimental Therapeutics, 216卷， 410— 414頁（1981)、 N. Katre et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84卷， 1487— 1491頁（1987)および MJ. Knauf et al., Journal of Biolo gical Chemistry, 263卷， 15064— 15070頁（1988)を参照）力 ^数多く報告されて!/、 る。
[0032] 本発明の循環障害治療剤は、ポルフィリン金属錯体がアルブミンに包接された化合 物を含有する薬剤であり、さらに安定化剤等の添加された種々の医薬組成物も本願 発明の範囲に含まれる。
本発明の循環障害治療剤の剤形は、医療用の種々の剤形とすることができるが、 注射剤が好ましい。本発明を注射剤として製造する場合は、適当な溶剤、必要に応 じて、 pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、懸濁剤、溶解補助剤、担体等を添加し、常法 により注射剤にすることができる。
[0033] 本発明の循環障害治療剤は、種々の疾患'症状に伴う循環障害の治療および予 防の為に使用される。種々の疾患 ·症状としては、高血圧、高脂血症および糖尿病な どの疾患、血栓等による血管閉塞および急性出血あるいは慢性出血に伴う虚血症状 、虚血後の再灌流障害等、その他に臓器移植が挙げられる。これらに伴う循環障害 の例としては、例えば、虚血性脳疾患 (I 梗塞、一過性脳虚血発作、脳血栓、脳塞栓 )、脳梗塞後遺症、脳血管攣縮、虚血性心疾患 (心筋梗塞)、狭心症、閉塞性血栓血 管炎 (バージャ一病）、閉塞性動脈硬化症、血栓性静脈炎、レイノ一病およびレイノ 一症候群、肢端紫藍症、凍瘡，凍傷、肢端知覚異常、間欠性跛行、特発性脱疽、メ 二エール病、メニエール症候群および眩暈症、慢性動脈閉塞症、虚血性脾炎、虚血 性視神経症、虚血性大腸炎等が挙げられる。
[0034] 本発明の循環障害治療剤は、対象臓器として、例えば、脳、心臓、肺、肝臓、腎臓 、脾臓、脾臓、腸、骨格筋、骨髄、神経、網膜、血管等に使用することができる。
[0035] 本発明の循環障害改善剤を注射剤として投与する場合の投与方法としては、例え ば静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、病巣内直接投与が挙げられる。
[0036] 本発明の循環障害改善剤の投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与方法、症状 によって異なるが、通常成人 1人 1日あたり、非経口投与 (例えば、注射あるいは持続 点滴）で約 l〜2500mL (例えば、 FecycPとして、 4mg〜： L lg)、好ましくは約 1〜10 OOmL (例えば、 FecycPとして、 4mg〜4g)の範囲で投与する。
[0037] 以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではない。
実施例 1
[0038] 以下の実施例で用いる、 2— [8— (2—メチルー 1 イミダゾリル)オタタノィルォキシ メチル ] 5, 10, 15, 20 テトラキス { [ a , a , a , α— o— (1 メチルシクロへキサ ノィルァミノ）]フエ-ル}ボルフイナト鉄錯体（II)は、 T. Komatsu et al.， Bioconjugate Chemistry, 13卷， 397— 402頁（2002)【こ記載の方法【こより製造した。
[0039] (製造例 1) ボルフイリン鉄錯体のアルブミン包接体の製造
一酸化炭素雰囲気下で、 2— [8—（2—メチルー 1 イミダゾリル)オタタノィルォキ シメチノレ]— 5, 10, 15, 20 テトラキス { [ a , a , a , α— o— (1 メチノレシクロへキ サノィルァミノ）]フエ-ル}ボルフイナト鉄錯体 1. 07mmoLのエタノール溶液 1. 5L に 0. 6Mの Lーァスコルビン酸水溶液 1. 5Lを添カ卩して還元し、この液を遺伝子組換 ぇヒト血清アルブミン（以下、 rHSAと略す) 0. 27mmoLを含有するリン酸緩衝水溶 液 (pH7. 4、 l/30mM) 6. 5Lにカ卩え、撹拌した。その混合液にリン酸緩衝水溶液 (pH7. 4、 lZ30mM) 60Lを加えながら、限外ろ過装置 (ミリポア製限外濾過膜:限 外分子量 30, 000)を用いて定容量限外ろ過透析を行い、混合液中に含まれるエタ ノールを除去した。この混合液を 300mLに濃縮後、 rHSA濃度が終濃度 0. 75mM (5w/v%)となるようリン酸緩衝水溶液 (pH7. 4、 l/30mM)を用いて調製し、所望 のボルフイリン鉄錯体—アルブミン包接ィ匕合物の分散液（以下、 rHSA— FecycPと 略す)を得た。
rHSA— FecycPは酸素ガス（100%)通気下に、 500Wノヽロゲンランプを用いて 2 0分間光照射した後、実験例 1および 2に使用した。
なお、 rHSAは、（株)バイファ製のもの（25w/v%製剤）を用いた。
[0040] (実験例 1) ラット出血性血流低下モデルに対する作用
Wistar系雄性ラット（8週齢)を用い、セボフルラン吸入麻酔下 (導入 2. 0%、維持 1 . 5%)に脱血し、血流量を低下させた。右総頸動脈より 2mLの脱血、右大腿静脈よ り 2mLの 5%rHSAの投与を 9回繰り返し、総血液量の約 70%量を 5%rHSAで交 換し、 10分後に右総頸動脈より総血液量の 30%量を脱血した。脱血終了後、速や 力に、 rHSA -FecycP,あるいは対照として 5%rHSAの総血液量の 30%量を右大 腿静脈内に投与した。なお、脱血および投与は lmLZ分の速度で行った。脱血前、 脱血終了直後および投与終了 25分後に、下肢の血流量をレーザードップラー式血 流画像化装置 ((株)モンテシステム製、 MoorLDI— LKII)を用いて非侵襲下に測定 した。得られた結果を画像ィ匕し、図 1に示す。
[0041] ラットの下肢血流量は、脱血終了後には低下し、 5%rHSAを投与しても、血流量 の回復は認められず、むしろさらに低下した。一方、 rHSA— FecycPは、脱血により 低下した血流量を、脱血前とほぼ同程度までに回復した。従って、 rHSA— FecycP は出血性の血流量低下に対して血流量を増カロさせ改善させることが明らカとなった。
[0042] (実験例 2) ラット虚血性脳血流低下モデルに対する作用
rHSA— FecycPを投与した場合の両側総頸動脈閉塞ラットの脳血流改善低下に 対する改善作用につ 、て実験を行った。
Wistar系雄性ラット（10週齢）を用い、ペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg, 腹腔内投与）麻酔下に両側総頸動脈を結紮し、脳血流量を低下させた。 rHSA— F ecycPは 10 mLZkgを両側総頸動脈結紮 10分後に尾静脈内に投与した。大脳皮 質血流量を両側総頸動脈結紮前、結紮直後および rHSA— FecycP投与終了 5分 後に、レーザードップラー式血流画像ィ匕装置（(株)モンテシステム製、 MoorLDI— L ΚΠ)を用いて非侵襲下に測定した。得られた結果は画像を数値化し、結紮前の値を 100%として表 1に示す。
[0043] [表 1]
Figure imgf000013_0001
[0044] 表 1の結果から、大脳皮質血流量は、両側総頸動脈結紮前（100%)に比べ、結紮 直後には 55. 4%および 73. 7%に低下し、 rHSA— FecycPの lOmLZkgを静脈 内投与すると、それぞれ 63. 7%および 82. 8%に上昇した。従って、 rHSA— Fecy cPは虚血性脳血流量の低下に対して血流量を増加させ改善させることが明ら力とな つた o
[0045] (実験例 3) 脳血流低下による虚血性脳機能障害に対する作用
rHSA— FecycPを投与した場合の両側総頸動脈閉塞ラットの脳血流低下による 虚血性脳機能障害に対する改善作用につ 、て実験を行った。
Fischer系雄性ラット（8週齢)を用い、エーテル軽麻酔下に両側総頸動脈を結紮 により閉塞し、脳虚血を惹起させた。 rHSA -FecycPの 1および 3mLZkg、あるい は対照として 5%rHSAの 3mLZkgを両側総頸動脈閉塞直後に尾静脈内に投与し 、覚醒下に閉塞終了後 3. 5時間までの虚血性発作 (発作性跳躍および痙攣)発現 の有無および 24時間後までの生死を観察した。虚血性発作の発現率 (発現例数/使 用例数 X 100 (%) )および死亡率 (死亡例数/使用例数 X 100 (%) )を指標に薬物 の効果を調べた。得られた結果を表 2に示す。
[0046] [表 2]
Figure imgf000013_0002
虚血性発作の発現率は 5%rHSAの 3mLZkg投与では 80%であったが、 rHSA -FecycPの 1あるいは 3 mLZkg投与ではともに 33%を示し、発現率は低下した 。また、死亡率は rHSAの 3 mL/kg投与では 100%であった力 rHSA— FecycP を 1あるいは 3 mLZkg投与で、それぞれ 87あるいは 67%を示し、死亡率は低下し た。従って、 rHSA— FecycPは虚血性脳機能障害に対して改善作用を有することが 明らかとなった。
(実験例 4) 低速灌流による虚血性心機能障害の改善作用
Wistar系雄性ラット（8〜10週齢）の心臓をペントバルビタールナトリウム麻酔下に 摘出し、ランゲンドルフ（Langendorff)の方法に従って大動脈内に力-ユーレを揷 入し、栄養液で灌流した。心機能として心収縮力を測定するために、左心室内に生 理食塩液を注入したバルーンを挿入し、得られた圧波形を解析し、左心室内圧の拡 張終期圧および最大上昇速度を計測した。栄養液は 95%0 - 5%CO混合ガスを
2 2 通気し、 37°Cに保温したクレプス一ヘンゼライト（Krebs— Henseleit)液（NaCl 11 8mM、 KC1 4. 7mM、 KH PO 1. 2mM、 MgSO 1. 2mM、 CaCl 2. 5m
2 4 4 2
M、 NaHCO 25mM、グルコース l lmM、 pH7. 4)を用い、 20mLZ分の流量
3
で 20分間灌流し安定ィ匕させた。心筋虚血は、流量を lZlO(2mLZ分）に下げ、 60 分間低速灌流することによって惹起させた。 5%rHSA群 (虚血 + 5%rHSA群、 n= 7)および rHSA— FecycP群（虚血 +rHSA- FecycP群、 n= 7)については、低速 流量へ切り換えると同時に、 5%rHSAおよび rHSA— FecycPをそれぞれ大動脈内 に挿入した力ニューレの側管より 0. 2mLZ分の速度で 60分間、灌流液中に持続適 用した。虚血対照群 (n= 7)については側管力も薬液を適用しな力つた。
低速灌流終了後、流量を再度 20mLZ分に戻し、 60分間灌流を継続した。心臓は 電気刺激装置を用いてベーシング (心拍数 330拍 Z分)を行った。
各々の実験群について、低速灌流開始時から 120分経過時までの各時点で、左 心室内圧拡張終期圧および左心室内最大上昇速度の測定を行った。
なお比較のため、実験期間中終始 20mLZ分で灌流した正常対照群 (n=7)につ いても、左心室内圧拡張終期圧および左心室内最大上昇速度を同様に測定した。 左心室内圧最大上昇速度は低速灌流開始時を 100%として表した。また各群の左 心室内圧拡張終期圧および左心室内圧最大上昇速度は平均値士標準誤差で表し 、有意差検定はそれぞれ Dunnettの検定および Steelの検定 ( 、ずれも有意水準 5 %)を実施した。得られた結果を図 2のグラフに示す。
[0049] 左心室内圧拡張終期圧は、心収縮力の低下とともに上昇するが、正常対照群では 実験中ほぼ一定の値（7. 0〜： L I. 9mmHg)を示した。虚血対照群では低速灌流虚 血開始後徐々に上昇し、虚血 60分後に虚血前の流量に戻すとさらに著しい上昇が みられ、虚血再灌流障害を来した。 5%rHSA群は虚血対照群とほぼ同じ推移を示 した。一方、 rHSA— FecycP群は低速流量虚血期間中、虚血対照群と比較し低値 を維持し、虚血前の流量に戻すとわずかに上昇したものの、虚血対照群に比べて有 意に低下した。
[0050] 左心室内圧最大上昇速度は、心収縮力の低下とともに低下するが、正常対照群で は時間経過とともに徐々に低下し、最大でも約 30%の低下に留まった。虚血対照群 では低速灌流虚血開始後著しく低下し、虚血 60分後に虚血前の流量に戻すと上昇 するものの、約 60%までしか回復しな力つた。 5%rHSA群は虚血対照群とほぼ同じ 推移を示した。一方、 rHSA— FecycP群では低速灌流虚血期間中は虚血対照群と ほぼ同じ推移を示したが、虚血前の流量に戻すと、 5分後には正常対照群とほぼ同 じ値にまで回復した。低速灌流終了後 5分、 20分および 30分には、虚血対照群と比 較して有意に高値を示した。従って、 rHSA— FecycPは、心臓の虚血および虚血再 灌流によって惹起される心機能障害を抑制することが明らかとなった。
[0051] 以上、 rHSA— FecycPは、各種糸且織において、出血、血管閉塞または血管狭窄 などによって低下した血流量を増加させ、機能障害を改善させることから、本剤は循 環障害改善剤として有用であることは明らかである。
[0052] 本願発明の包接化合物は、循環障害治療剤として種々の医療用用途に使用する ことができ、種々の疾患 ·症状に伴う循環障害に適用することができる。

Claims

請求の範囲
[1] ポルフィリン金属錯体をアルブミンに包接させた化合物を含む循環障害改善剤。
[2] ポルフィリン金属錯体が鉄錯体である、請求項 1記載の循環障害改善剤。
[3] 鉄が 2価の状態にある、請求項 1記載の循環障害改善剤。
[4] アルブミンがヒト血清アルブミンあるいは遺伝子組換え型ヒト血清アルブミンである、 請求項 1記載の循環障害改善剤。
[5] アルブミンが高分子化合物により修飾されている、請求項 1記載の循環障害改善剤
[6] 高分子化合物が、ポリエチレングリコール、デキストランおよびポリアミノ酸力 なる 群から選ばれる少なくとも 1種の高分子化合物である、請求項 1記載の循環障害改善 剤。
[7] ポルフィリン金属錯体が、一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
[式中、 R は置換基を有していてもよい鎖式もしくは脂環式炭化水素基、 Rは下記
1 2 一般式 (3)で示される基を示す。
一般式 (3)
[化 2]
0
C O 八 "D
2 リ し K 3
(式中、 R はじ 〜C のアルキル基、または一般式 (4)で示される基を示す。）
3 1 18
一般式 (4) [化 3]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R は低級アルキル基、 R はじ 〜C のアルキレン基を示す。）
4 5 1 10
Mは元素周期表第 6〜 10族の遷移金属原子または金属イオン、 X—はハロゲンィォ ンを表わし、 X"の個数は金属イオンの価数から 2を差し引いた数を示す。 ]で示され る化合物である、請求項 1記載の循環障害改善剤。
[8] ポルフィリン金属錯体が、一般式 (2)
[化 4]
Figure imgf000017_0002
[式中、 R は下記一般式 (3)で示される基を示す。
2
一般式 (3)
[化 5]
0
II
~ C Η 2 0 C R 3
(式中、 R はじ 〜C のアルキル基、または一般式 (4)で示される基である。）
3 1 18
一般式 (4)
[化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R は低級アルキル基、 R はじ 〜C のアルキレン基を示す。）
4 5 1 10
Mは元素周期表第 6〜 10族の遷移金属原子または金属イオン、 X—はハロゲンィォ ンを表わし、 X"の個数は金属イオンの価数から 2を差し引いた数を示す。 ]で示され る化合物である、請求項 1記載の循環障害改善剤。
ポルフィリン金属錯体が、一般式 (5)
[化 7]
Figure imgf000018_0002
[式中、 Rは置換基を有していてもよい鎖式若しくは脂環式炭化水素基、 Rは低級ァ
1 4 ルキル基、 Rは C 〜C のアルキレン基を示す。 Mは鉄、コバルトまたはクロムあるい
5 1 10
はこれらのイオンを表す。 ]
前記金属原子または金属イオン力 鉄、コバルトまたはクロムまたはこれらのイオン である、請求項 7または 8の 、ずれかに記載の循環障害改善剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
US8703878B2 (en) 2007-09-28 2014-04-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005285953B2 (en) 2004-09-22 2011-01-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8920788B2 (en) * 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
EP2284209B1 (en) 2008-05-08 2016-08-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
KR20140024833A (ko) 2010-11-17 2014-03-03 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
CN110090211B (zh) * 2018-01-29 2021-09-28 武汉联合药业有限责任公司 叶绿素衍生物改善微循环障碍的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074399A1 (fr) * 2000-03-30 2001-10-11 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments a long temps de conservation dans un tissu
JP2004010495A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Nipro Corp 腫瘍組織の酸素濃度を上昇させるためのポルフィリン酸素輸液製剤
JP2006045173A (ja) * 2004-08-09 2006-02-16 Hidetoshi Tsuchida 表面修飾血清アルブミン−金属ポルフィリン複合体、およびそれを含有する酸素輸液

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10503489A (ja) * 1994-07-22 1998-03-31 デューク ユニバーシティー 酸素結合能を有するヒト血清アルブミン−ポルフィリン複合体およびその治療上の使用
US7285379B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-23 Nipro Corporation Artificial oxygen carrier and production method thereof
JP2006008622A (ja) * 2004-06-28 2006-01-12 Hidetoshi Tsuchida α３β置換構造のポルフィリン化合物もしくはその金属錯体、およびそれを含有する酸素輸液

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074399A1 (fr) * 2000-03-30 2001-10-11 Ajinomoto Co., Inc. Medicaments a long temps de conservation dans un tissu
JP2004010495A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Nipro Corp 腫瘍組織の酸素濃度を上昇させるためのポルフィリン酸素輸液製剤
JP2006045173A (ja) * 2004-08-09 2006-02-16 Hidetoshi Tsuchida 表面修飾血清アルブミン−金属ポルフィリン複合体、およびそれを含有する酸素輸液

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 141, no. 4, 2004, Columbus, Ohio, US; abstract no. 141:59309R, HONG M. ET AL.: "PEG and DBBF modified porcine hemoglobin and their oxygen-carrying capacity" page 1505; XP008072181 *
See also references of EP1880721A4 *
SHENGWU HUAXUE YU SHENGWU WULI XUEBAO, vol. 34, no. 4, 2002, pages 452 - 456 *
TSUCHIDA E. ET AL.: "Exchange Transfusion with Albumin-Heme as an Artificial 02-Infusion into Anesthetized Rats: Physiological Responses, 02-Delivery, and Reduction of the Oxidized Hemin Sites by Red Blood Cells", BIOCONJ. CHEM., vol. 11, no. 1, January 2000 (2000-01-01), pages 46 - 50, XP002971523 *
TSUCHIDA E.: "Oxygen-Carrying Plasma Hemoprotein "Albumin-Heme": Nitric Oxide Binding and Physiological Responses after Administration in vivo", MACROMOL. SYMP., vol. 204, no. 1, November 2003 (2003-11-01), pages 13 - 18, XP003003590 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
US8703878B2 (en) 2007-09-28 2014-04-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids

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