JP2020007350A5 - - Google Patents
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Description
リン(+/−SE)の平均1日糞便排泄の平均を図16Bに示す。リンのベースライン糞便排泄を、−1日目から0日目の間、リンの平均1日糞便排泄として成立させた(「前投与」と呼ばれる)。15mgビッドbis−HCl錠剤を伴う治療の際のリンの平均1日糞便排泄を、4日間の処置期間にわたる糞便中リン排泄を平均することにより測定した。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)それを必要とする患者に投与したとき、NHE3と結合して、胃腸管内で、その中のリン酸イオン(Pi)の輸送を阻害する実質的に活性であり、実質的に全身的バイオアベイラブルでない化合物を、前記患者に、経腸的に投与することを含む、リン酸低下を必要とする前記患者の胃腸管内でのリン酸塩摂取の阻害方法。
(2)前記化合物が、式(X)の構造:
(式中、
NHEは、
であり;
Lは、ポリアルキレングリコールリンカーであり;
nは、2であり;および
コアは、
から選択される)
を有するもの、またはその薬剤的に許容可能な塩である、(1)記載の方法。
(3)前記ポリアルキレングリコールリンカーが、ポリエチレングリコールである、(2)記載の方法。
(4)前記化合物が、
またはその薬剤的に許容可能な塩である、(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)前記薬剤的に許容可能な塩が、
である、(4)記載の方法。
(6)前記化合物が、表E3または表E4の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である、(1)記載の方法。
(7)前記化合物が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの持続性阻害剤である、(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(8)持続性阻害が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの生体外阻害アッセイにおいて、前記化合物の時間依存性阻害活性により特徴付けられ、促進条件(pIC 50promp )下の前記化合物のpIC 50 が、持続条件(pIC 50pers )下の前記化合物のpIC 50 と実質的に匹敵する、(7)記載の方法。
(9)下記化合物
またはその薬剤的に許容可能な塩の効果量を、対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象の高リン血症の治療方法。
(10)前記薬剤的に許容可能な塩が、
である、(9)記載の方法。
(11)前記方法が、食後高リン血症でもよい、高リン血症の治療方法;慢性腎疾患(CKD)または末期腎疾患(ESRD)でもよい、腎疾患の治療方法;血清クレアチニン値の低下方法;タンパク尿の治療方法;透析でもよい、腎移植治療(RRT)タイミングの遅延方法;FGF23値の低下方法;活性ビタミンDの高リン血症の影響の低減方法;続発性副甲状腺機能亢進症でもよい、副甲状腺機能亢進症の減弱方法;血清副甲状腺ホルモン(PTH)の減少方法;透析間体重増加(IDWG)の減少方法;食後血清リン酸塩による誘発でもよい、内皮細胞機能不全の改善方法;内膜局在性血管石灰化でもよい、血管石灰化の減少方法;尿中亜リン酸の減少方法;血清リン酸塩値の正常化方法;高齢患者のリン酸塩負荷の減少方法;食事性リン酸塩摂取の減少方法;腎肥大の低減方法;心肥大の低減方法;および閉塞型睡眠時無呼吸の治療方法から選択される、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)前記化合物が、式(I)または(IX):
(式中、
NHEは、(i)ヘテロ原子含有部分、(ii)それに直接的または間接的に結合した環式または複素環式骨格または支持部分を含むNHE結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、置換グアニジニル部分および、前記骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成してもよい、置換複素環式部分から選択され;および、
Zは、NHE結合小分子と結合するためのその少なくとも1つの部位を有する部分であり、得られたNHE−Z分子が、実質的に不透過性であるまたは実質的に全身的バイオアベイラブルでなくする全体の物理化学的特性を有し;および
Eは、1以上の値を有する整数である)
の構造を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(13)前記化合物が、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらに、Zが、連結部分Lにより直接的または間接的のいずれかで、複数のNHE結合小分子と結合するその2つ以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物が、式(X):
(式中、Lは、前記コアとNHE結合小分子とを連結する結合またはリンカーであり、nは、2以上の整数であり、さらに、各NHE結合小分子は、互いに同じでも異なっていてもよい)
の構造を有する、(12)記載の方法。
(14)前記NHE結合小分子が、式(IV):
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
(式中:
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、Hまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
の構造を有する、(13)記載の方法。
(15)前記化合物が、次の構造式(I−H):
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
(式中:
(a)nは、2以上の整数であり;
(b)コアは、2つ以上のNHE結合小分子部分と結合するその2つ以上の部位を有するコア部分であり;
(c)Lは、前記コア部分と2つ以上のNHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーであり;および
(d)NHEは、次の構造式(XI−H):
(式中:
Bは、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
各R 5 は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルコキシ、置換されていてもよいC 1〜4 チオアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR 7 R 8 、−NR 7 C(=O)R 8 、−NR 7 C(=O)OR 8 、−NR 7 C(=O)NR 8 R 9 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 S(O) 2 NR 8 R 9 、−C(=O)OR 7 、−C(=O)R 7 、−C(=O)NR 7 R 8 、−S(O) 1〜2 R 7 、および−SO 2 NR 7 R 8 から成る群から選択され、R 7 、R 8 、およびR 9 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、または前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合であり;
R 3 およびR 4 は、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;または R 3 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクリルを形成し;および
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキルおよび置換されていてもよいC 1〜6 アルコキシから成る群から選択される)
を有するNHE結合小分子部分である)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(16)前記NHE結合小分子部分が、次の構造式(XII−H):
(式中:
各R 3 およびR 4 は、独立して、水素および置換されていてもよいC 1〜4 アルキルから成る群から選択され、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、およびC 1〜6 ハロアルキルから成る群から選択され;および
R 5 は、−SO 2 −NR 7 −および−NHC(=O)NH−から成る群から選択され、R 7 は、水素またはC 1〜4 アルキルである)
を有する、(15)記載の方法。
(17)前記化合物が、次の構造式(I−I):
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
(式中:
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(B−I):
(式中:
Xは、C(X 1 )、NおよびN(C 1〜6 アルキル)から選択され;
X 1 は、水素、置換されていてもよいアルキル、−NX a X b 、−NO 2 、−NX c −C(=O)−NX c −X a 、−C(=O)NX c −X a 、−NX c −C(=O)−X a 、−NX c −SO 2 −X a 、−C(=O)−X a および−OX a から選択され、
各X a およびX b は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは、C 1〜6 アルキレンであり;
Zは、XがCX 1 であるとき、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−C(=O)NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
Zは、XがNまたはN(C 1〜6 アルキル)であるとき、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;および
各X c およびZ a は、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(18)前記化合物が、次の構造式(II):
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容可能な塩
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
(式中:
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(C−I):
(式中:
Wは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−C(=O)−NH−(アルキレン)−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−(ポリアルキレングリコール)−NH−C(=O)−、−C(=O)−(アルキレン)−C(=O)−、−C(=O)−(ポリアルキレングリコール)−C(=O)−およびシクロアルキルから選択され、
Xは、Nであり;
Yは、C 1〜6 アルキレンであり;
Zは、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−C(=O)NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
各Z a は、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1)それを必要とする患者に投与したとき、NHE3と結合して、胃腸管内で、その中のリン酸イオン(Pi)の輸送を阻害する実質的に活性であり、実質的に全身的バイオアベイラブルでない化合物を、前記患者に、経腸的に投与することを含む、リン酸低下を必要とする前記患者の胃腸管内でのリン酸塩摂取の阻害方法。
(2)前記化合物が、式(X)の構造:
NHEは、
Lは、ポリアルキレングリコールリンカーであり;
nは、2であり;および
コアは、
を有するもの、またはその薬剤的に許容可能な塩である、(1)記載の方法。
(3)前記ポリアルキレングリコールリンカーが、ポリエチレングリコールである、(2)記載の方法。
(4)前記化合物が、
(5)前記薬剤的に許容可能な塩が、
(6)前記化合物が、表E3または表E4の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である、(1)記載の方法。
(7)前記化合物が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの持続性阻害剤である、(1)〜(6)のいずれかに記載の方法。
(8)持続性阻害が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの生体外阻害アッセイにおいて、前記化合物の時間依存性阻害活性により特徴付けられ、促進条件(pIC 50promp )下の前記化合物のpIC 50 が、持続条件(pIC 50pers )下の前記化合物のpIC 50 と実質的に匹敵する、(7)記載の方法。
(9)下記化合物
(10)前記薬剤的に許容可能な塩が、
(11)前記方法が、食後高リン血症でもよい、高リン血症の治療方法;慢性腎疾患(CKD)または末期腎疾患(ESRD)でもよい、腎疾患の治療方法;血清クレアチニン値の低下方法;タンパク尿の治療方法;透析でもよい、腎移植治療(RRT)タイミングの遅延方法;FGF23値の低下方法;活性ビタミンDの高リン血症の影響の低減方法;続発性副甲状腺機能亢進症でもよい、副甲状腺機能亢進症の減弱方法;血清副甲状腺ホルモン(PTH)の減少方法;透析間体重増加(IDWG)の減少方法;食後血清リン酸塩による誘発でもよい、内皮細胞機能不全の改善方法;内膜局在性血管石灰化でもよい、血管石灰化の減少方法;尿中亜リン酸の減少方法;血清リン酸塩値の正常化方法;高齢患者のリン酸塩負荷の減少方法;食事性リン酸塩摂取の減少方法;腎肥大の低減方法;心肥大の低減方法;および閉塞型睡眠時無呼吸の治療方法から選択される、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12)前記化合物が、式(I)または(IX):
NHEは、(i)ヘテロ原子含有部分、(ii)それに直接的または間接的に結合した環式または複素環式骨格または支持部分を含むNHE結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、置換グアニジニル部分および、前記骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成してもよい、置換複素環式部分から選択され;および、
Zは、NHE結合小分子と結合するためのその少なくとも1つの部位を有する部分であり、得られたNHE−Z分子が、実質的に不透過性であるまたは実質的に全身的バイオアベイラブルでなくする全体の物理化学的特性を有し;および
Eは、1以上の値を有する整数である)
の構造を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(13)前記化合物が、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらに、Zが、連結部分Lにより直接的または間接的のいずれかで、複数のNHE結合小分子と結合するその2つ以上の部位を有するコア部分であり、前記化合物が、式(X):
の構造を有する、(12)記載の方法。
(14)前記NHE結合小分子が、式(IV):
(式中:
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、Hまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
の構造を有する、(13)記載の方法。
(15)前記化合物が、次の構造式(I−H):
(式中:
(a)nは、2以上の整数であり;
(b)コアは、2つ以上のNHE結合小分子部分と結合するその2つ以上の部位を有するコア部分であり;
(c)Lは、前記コア部分と2つ以上のNHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーであり;および
(d)NHEは、次の構造式(XI−H):
Bは、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
各R 5 は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルコキシ、置換されていてもよいC 1〜4 チオアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR 7 R 8 、−NR 7 C(=O)R 8 、−NR 7 C(=O)OR 8 、−NR 7 C(=O)NR 8 R 9 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 S(O) 2 NR 8 R 9 、−C(=O)OR 7 、−C(=O)R 7 、−C(=O)NR 7 R 8 、−S(O) 1〜2 R 7 、および−SO 2 NR 7 R 8 から成る群から選択され、R 7 、R 8 、およびR 9 は、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、または前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合であり;
R 3 およびR 4 は、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;または R 3 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクリルを形成し;および
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキルおよび置換されていてもよいC 1〜6 アルコキシから成る群から選択される)
を有するNHE結合小分子部分である)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(16)前記NHE結合小分子部分が、次の構造式(XII−H):
各R 3 およびR 4 は、独立して、水素および置換されていてもよいC 1〜4 アルキルから成る群から選択され、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクリルを形成し;
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、およびC 1〜6 ハロアルキルから成る群から選択され;および
R 5 は、−SO 2 −NR 7 −および−NHC(=O)NH−から成る群から選択され、R 7 は、水素またはC 1〜4 アルキルである)
を有する、(15)記載の方法。
(17)前記化合物が、次の構造式(I−I):
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(B−I):
Xは、C(X 1 )、NおよびN(C 1〜6 アルキル)から選択され;
X 1 は、水素、置換されていてもよいアルキル、−NX a X b 、−NO 2 、−NX c −C(=O)−NX c −X a 、−C(=O)NX c −X a 、−NX c −C(=O)−X a 、−NX c −SO 2 −X a 、−C(=O)−X a および−OX a から選択され、
各X a およびX b は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは、C 1〜6 アルキレンであり;
Zは、XがCX 1 であるとき、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−C(=O)NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
Zは、XがNまたはN(C 1〜6 アルキル)であるとき、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;および
各X c およびZ a は、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
(18)前記化合物が、次の構造式(II):
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
各R 1 、R 2 、R 3 、R 5 およびR 9 は、独立して、H、ハロゲン、−NR 7 (CO)R 8 、−(CO)NR 7 R 8 、−SO 2 −NR 7 R 8 、−NR 7 SO 2 R 8 、−NR 7 R 8 、−OR 7 、−SR 7 、−O(CO)NR 7 R 8 、−NR 7 (CO)OR 8 、および−NR 7 SO 2 NR 8 から選択され、R 7 およびR 8 は、独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R 4 は、H、C 1 〜C 7 アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R 6 は、存在しないか、またはHおよびC 1 〜C 7 アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(C−I):
Wは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−C(=O)−NH−(アルキレン)−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−(ポリアルキレングリコール)−NH−C(=O)−、−C(=O)−(アルキレン)−C(=O)−、−C(=O)−(ポリアルキレングリコール)−C(=O)−およびシクロアルキルから選択され、
Xは、Nであり;
Yは、C 1〜6 アルキレンであり;
Zは、−NZ a −C(=O)−NZ a −、−C(=O)NZ a −、−NZ a −C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
各Z a は、独立して、水素およびC 1〜6 アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、(1)、(7)、(8)、または(11)のいずれかに記載の方法。
Claims (18)
- それを必要とする患者に投与したとき、NHE3と結合して、胃腸管内で、その中のリン酸イオン(Pi)の輸送を阻害する実質的に活性であり、実質的に全身的バイオアベイラブルでない化合物を含む、患者に経腸的に投与するための、リン酸塩低下を必要とする患者の胃腸管内でのリン酸塩摂取の阻害剤。
- 前記ポリアルキレングリコールリンカーが、ポリエチレングリコールである、請求項2記載の剤。
- 前記化合物が、表E3または表E4の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項1記載の剤。
- 前記化合物が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの持続性阻害剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の剤。
- 持続性阻害が、ナトリウムイオンおよび水素イオンのNHE3媒介アンチポートの生体外阻害アッセイにおいて、前記化合物の時間依存性阻害活性により特徴付けられ、促進条件(pIC50promp)下の前記化合物のpIC50が、持続条件(pIC50pers)下の前記化合物のpIC50と実質的に匹敵する、請求項7記載の剤。
- 食後高リン血症でもよい、高リン血症の治療;慢性腎疾患(CKD)または末期腎疾患(ESRD)でもよい、腎疾患の治療;血清クレアチニン値の低下;タンパク尿の治療;透析でもよい、腎移植治療(RRT)タイミングの遅延;FGF23値の低下;活性ビタミンDの高リン血症の影響の低減;続発性副甲状腺機能亢進症でもよい、副甲状腺機能亢進症の減弱;血清副甲状腺ホルモン(PTH)の減少;透析間体重増加(IDWG)の減少;食後血清リン酸塩による誘発でもよい、内皮細胞機能不全の改善;内膜局在性血管石灰化でもよい、血管石灰化の減少;尿中亜リン酸の減少;血清リン酸塩値の正常化;高齢患者のリン酸塩負荷の減少;食事性リン酸塩摂取の減少;腎肥大の低減;心肥大の低減;または閉塞型睡眠時無呼吸の治療のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤。
- 前記化合物が、式(I)または(IX):
NHEは、(i)ヘテロ原子含有部分、(ii)それに直接的または間接的に結合した環式または複素環式骨格または支持部分を含むNHE結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分が、置換グアニジニル部分および、前記骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成してもよい、置換複素環式部分から選択され;および、
Zは、NHE結合小分子と結合するためのその少なくとも1つの部位を有する部分であり、得られたNHE−Z分子が、実質的に不透過性であるまたは実質的に全身的バイオアベイラブルでなくする全体の物理化学的特性を有し;および
Eは、1以上の値を有する整数である)
の構造を有する、請求項1、7、8、または11のいずれかに記載の剤。 - 前記NHE結合小分子が、式(IV):
(式中:
各R1、R2、R3、R5およびR9は、独立して、H、ハロゲン、−NR7(CO)R8、−(CO)NR7R8、−SO2−NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7R8、−OR7、−SR7、−O(CO)NR7R8、−NR7(CO)OR8、および−NR7SO2NR8から選択され、R7およびR8は、独立して、Hまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R4は、H、C1〜C7アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R6は、存在しないか、またはHおよびC1〜C7アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
の構造を有する、請求項13記載の剤。 - 前記化合物が、次の構造式(I−H):
(式中:
(a)nは、2以上の整数であり;
(b)コアは、2つ以上のNHE結合小分子部分と結合するその2つ以上の部位を有するコア部分であり;
(c)Lは、前記コア部分と2つ以上のNHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーであり;および
(d)NHEは、次の構造式(XI−H):
Bは、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−NR7R8、−NR7C(=O)R8、−NR7C(=O)OR8、−NR7C(=O)NR8R9、−NR7SO2R8、−NR7S(O)2NR8R9、−C(=O)OR7、−C(=O)R7、−C(=O)NR7R8、−S(O)1〜2R7、および−SO2NR7R8から成る群から選択され、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、C1〜4アルキル、または前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子部分とLとを連結する結合であり;
R3およびR4は、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;または
R3およびR4は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクリルを形成し;および
各R1は、独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキルおよび置換されていてもよいC1〜6アルコキシから成る群から選択される)
を有するNHE結合小分子部分である)
を有する、請求項1、7、8、または11のいずれかに記載の剤。 - 前記化合物が、次の構造式(I−I):
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
各R1、R2、R3、R5およびR9は、独立して、H、ハロゲン、−NR7(CO)R8、−(CO)NR7R8、−SO2−NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7R8、−OR7、−SR7、−O(CO)NR7R8、−NR7(CO)OR8、および−NR7SO2NR8から選択され、R7およびR8は、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から成る群から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R4は、H、C1〜C7アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R6は、存在しないか、またはHおよびC1〜C7アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(B−I):
Xは、C(X1)、NおよびN(C1〜6アルキル)から選択され;
X1は、水素、置換されていてもよいアルキル、−NXaXb、−NO2、−NXc−C(=O)−NXc−Xa、−C(=O)NXc−Xa、−NXc−C(=O)−Xa、−NXc−SO2−Xa、−C(=O)−Xaおよび−OXaから選択され、
各XaおよびXbは、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは、C1〜6アルキレンであり;
Zは、XがCX1であるとき、−NZa−C(=O)−NZa−、−C(=O)NZa−、−NZa−C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
Zは、XがNまたはN(C1〜6アルキル)であるとき、−NZa−C(=O)−NZa−、−NZa−C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;および
各XcおよびZaは、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子部分とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、請求項1、7、8、または11のいずれかに記載の剤。 - 前記化合物が、次の構造式(II):
(式中:
(a)NHEは、次の構造式(A−I):
各R1、R2、R3、R5およびR9は、独立して、H、ハロゲン、−NR7(CO)R8、−(CO)NR7R8、−SO2−NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7R8、−OR7、−SR7、−O(CO)NR7R8、−NR7(CO)OR8、および−NR7SO2NR8から選択され、R7およびR8は、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−OHまたは前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択されるが、但し、少なくとも1つは、前記NHE結合小分子とLとを連結する結合であり;
R4は、H、C1〜C7アルキル、または前記NHE結合小分子とLとを連結する結合から選択され;
R6は、存在しないか、またはHおよびC1〜C7アルキルから選択され;および
Ar1およびAr2は、独立して、芳香族環または複素環式芳香族環である)
を有するNHE結合小分子部分であり;
(b)コアは、次の構造式(C−I):
Wは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−C(=O)−NH−(アルキレン)−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−(ポリアルキレングリコール)−NH−C(=O)−、−C(=O)−(アルキレン)−C(=O)−、−C(=O)−(ポリアルキレングリコール)−C(=O)−およびシクロアルキルから選択され、
Xは、Nであり;
Yは、C1〜6アルキレンであり;
Zは、−NZa−C(=O)−NZa−、−C(=O)NZa−、−NZa−C(=O)−およびヘテロアリールから選択され;
各Zaは、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択される)
を有するコア部分であり;および
(c)Lは、前記コア部分と前記NHE結合小分子とを連結する結合またはリンカーである)
を有する、請求項1、7、8、または11のいずれかに記載の剤。
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