JP7200100B2 - 心臓血管系疾患の処置のためのアペリンの新規ペグ化リポソーム製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月19日に出願された米国仮出願番号第62/410,160号および2017年2月28日に出願された米国仮出願番号第62/464,594号からの優先権を主張しており、これらの仮出願は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
本開示は、アペリンの組成物、例えば、アペリンのペグ化リポソーム製剤、ならびに心血管系の疾患および障害を処置する方法を提供する。
アペリンは、Gタンパク質共役APJ受容体に対する内因性リガンドであり、体液恒常性、血圧、心臓の発生および機能、ならびに多血管リモデリングを含む種々の生物学的機能を調整する。in vivoで生理活性ペプチドが急速に代謝されてから血漿半減期が顕著に短いため、アペリンペプチドの治療的使用は制限されてきた。
一部の態様では、所定量の少なくとも1つのポロキサマー、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含むリポソームに少なくとも部分的に封入された、有効量の治療剤を含む組成物を本明細書において提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
所定量の少なくとも1つのポロキサマー、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含むリポソームに少なくとも部分的に封入された、有効量の治療剤を含む組成物。
(項目2)
前記治療剤が、アペリンペプチドである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記少なくとも1つのポロキサマーが、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー184、ポロキサマー188、ポロキサマー331、およびポロキサマー407、またはこれらの任意の組合せである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記PEGが、約200~約20000ダルトンの平均分子量を有する(PEG200~PEG20000)、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記PEGが、約8000ダルトンの平均分子量を有する(PEG8000)、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記アペリンペプチドが、約15重量%~約60重量%を構成する、項目2に記載の組成物。
(項目7)
前記ポロキサマーが、約1重量%~約20重量%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記DSPCが、約5重量%~約30重量%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目9)
前記DPPCが、約5重量%~約30重量%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記PEGが、約10重量%~約20重量%を構成する、項目1に記載の組成物。
(項目11)
コレステロールをさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記コレステロールが、約1重量%~約10重量%を構成する、項目11に記載の組成物。
(項目13)
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
薬学的に許容される賦形剤に可溶性である、項目13に記載の組成物。
(項目15)
少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、リラキシン、ナトリウム利尿ペプチド、グレリン、または他の生理活性ペプチドからなる群から選択される、項目15に記載の組成物。
(項目17)
約25重量%のアペリンペプチド、約17重量%のポロキサマー188、約25重量%のDSPC、約25重量%のDPPC、および約8重量%のPEG8000を含む、組成物。
(項目18)
約45重量%のアペリンペプチド、約15重量%のポロキサマー188、約10重量%のDSPC、約10重量%のDPPC、約15重量%のPEG8000、および約5重量%のコレステロールを含む、組成物。
(項目19)
心血管系疾患を治療または予防することを必要とする対象における心血管系疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の先行する項目のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
(項目20)
前記心血管系疾患が、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、急性腎疾患、勃起不全、糖尿病、または代謝系障害である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が、静脈内、皮下、経口、または吸入により投与される、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記DSPCおよび前記DPPCをエタノールに溶解し、溶解するまで超音波処理して第1の組成物を形成するステップと、
前記PEGおよび前記ポロキサマーをメタノールに溶解し、溶解するまで超音波処理して第2の組成物を形成するステップと、
前記第1の組成物および前記第2の組成物から脂質膜を形成するステップと、
前記治療剤を前記脂質膜と混合して、リポソームを形成するステップと
を含む、項目1から18のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
(項目23)
前記リポソームが、凍結乾燥されている、項目22に記載の方法。
(項目24)
心血管系の疾患または障害を処置または予防するための、項目1に記載の組成物および説明書を含む、キット。
本開示は、心血管系疾患を治療する方法、およびこのような方法における使用のための組成物を対象とする。
リポソームに少なくとも部分的に封入された、治療剤の少なくとも1つを含む、組成物および製剤を本明細書において提供する。
心血管系疾患を治療または予防することを必要とする対象における心血管系疾患を治療または予防する方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の本明細書に開示または記載する組成物を対象に投与するステップを含む。
心筋肥大および心不全のマウスモデルにおけるアペリン製剤の薬力学
動物。6~8週齢および8~10週齢の間のC57BL/6Jマウスを横行大動脈狭窄(TAC)誘発心肥大および心不全の薬力学的動物モデルとして使用した。以下の表3に定めるように、マウスを処置群に適切にグループ分けした。100μLのPBS(シャム群)、賦形剤(リポソーム)単独(対照群)、アペリン単独(製剤B群)、またはアペリンリポソーム(製剤C群)のいずれかをマウスに腹腔内注射により投与した。
心筋梗塞の処置におけるアペリン製剤
動物実験プロトコール。180~220gの体重の雄のSprague-Dawleyラット(年齢、8歳)を標準的供給元から入手した。温度管理された(20~22℃)環境において12時間の明暗サイクル下でマウスを維持する。ラットを次のように3つの群(n=6匹/群)に分ける。シャム群、左前下行枝(LAD)結紮群、およびLAD+アペリン群である。以下の表4に記載の配合によるアペリンリポソームをアペリン群に投与する。
肺高血圧症(PAH)の処置におけるアペリン製剤
PAHを患う20人の患者が、右心カテーテル処置(Vestbo 2013年、Vestbo 2015年)の間、アペリンリポソームおよび対応する生理食塩水プラセボを注入する無作為化二重盲検プラセボ対照試験に参加する。アペリン群は、上記の表4に記載の同一の配合によるアペリンリポソームを受ける。
糖尿病の処置におけるアペリン製剤
健常な過体重の男性を無作為化二重盲検プラセボ対照交差試験に登録し、これにより2つの用量のアペリンリポソームについて有効性および耐性を連続的に検討する。対象の第1の群はアペリンリポソーム投薬を受け、安全データ試験の後、第2の群はより高用量を受ける(n=8匹)。アペリン群は、表4に記載の配合によるアペリンリポソームを受ける。
糖尿病性腎症の処置におけるアペリン製剤
C57BL/6に由来するAkita(インスリン2+/-)マウスのつがいを入手する。
慢性腎疾患の処置におけるアペリン製剤
7週齢の雄のC57B1/6jマウス(体重約20~22g)を入手する。動物を無作為に4つの群に割り当てる(n=5匹)。(1)シャム+ビヒクル、(2)UUO(一側尿管閉塞)+ビヒクル、(3)UUO+アペリンリポソーム、および(4)シャム+アペリンリポソームである。確立されたプロトコール(Jones 2009年)を使用してUUOを行う。
急性腎疾患の処置におけるアペリン製剤
動物および腎虚血/再灌流(I/R)モデルの雄のWistarラットを入手し、水および食餌を自由に摂取可能とした換気型マイクロアイソレーターケージ中に飼育する。180±20gの体重のラットを使用し、次の群のうちの1つに割り当てる:ビヒクル投与の未損傷ラットのCT群;ビヒクル投与のI/R損傷を受けたラットのI/R群;アペリンリポソーム投与のI/R損傷を受けたラットのI/R+Ap群。アペリン群は、上記の表4に記載の配合によるアペリンリポソームを受ける。
勃起不全(ED)の処置におけるアペリン製剤
雄のC57BL/6Jマウスを本試験において使用する。2つの異なる血管性EDモデルを使用して、海綿体組織におけるアペリンおよびAPJの差次的遺伝子発現を調査することができる。1つのモデルは、内腸骨動脈の両側閉塞により誘発された急性海綿体虚血モデルである。他のモデルは、慢性血管性EDモデルであり、これは、高コレステロール血症または糖尿病のいずれかを高コレステロール食餌の給餌により、またはSTZの腹腔内注射によりそれぞれ誘発した。
参照文献
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Claims (26)
- 所定量の1つのポロキサマー、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含むリポソームに少なくとも部分的に封入された、有効量のアペリンペプチドを含む組成物。
- 前記アペリンペプチドが配列番号1から7のいずれか一つと少なくとも約90%の配列同一性を有する配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー184、ポロキサマー188、ポロキサマー331、およびポロキサマー407、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記PEGが、約200~約20000ダルトンの平均分子量を有する(PEG200~PEG20000)、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記PEGが、約8000ダルトンの平均分子量を有する(PEG8000)、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アペリンペプチドが、約15重量%~約60重量%を構成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、約1重量%~約20重量%を構成する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DSPCが、約5重量%~約30重量%を構成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記DPPCが、約5重量%~約30重量%を構成する、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記PEGが、約10重量%~約20重量%を構成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- コレステロールをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コレステロールが、約1重量%~約10重量%を構成する、請求項11に記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1から12のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤に可溶性である、請求項13に記載の組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの追加の治療剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、リラキシン、ナトリウム利尿ペプチド、グレリン、または他の生理活性ペプチドからなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 約25重量%のアペリンペプチド、約8重量%のポロキサマー188、約25重量%のDSPC、約25重量%のDPPC、および約17重量%のPEG8000を含む、組成物。
- 約45重量%のアペリンペプチド、約15重量%のポロキサマー188、約10重量%のDSPC、約10重量%のDPPC、約15重量%のPEG8000、および約5重量%のコレステロールを含む、組成物。
- 心血管系疾患を治療または予防することを必要とする対象における心血管系疾患を治療または予防するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記心血管系疾患が、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、急性腎疾患、勃起不全、糖尿病、または代謝系障害である、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内、皮下、経口、または吸入により投与されることを特徴とする、請求項19または20に記載の組成物。
- 前記DSPCおよび前記DPPCをエタノールに溶解し、溶解するまで超音波処理して第1の組成物を形成するステップと、
前記PEGおよび前記ポロキサマーをエタノールに溶解し、溶解するまで超音波処理して第2の組成物を形成するステップと、
前記第1の組成物および前記第2の組成物から脂質膜を形成するステップと、
前記アペリンペプチドを前記脂質膜と混合して、リポソームを形成するステップと
を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。 - 前記リポソームが、凍結乾燥されている、請求項22に記載の方法。
- 心血管系の疾患または障害を処置または予防するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物および説明書を含む、キット。
- 所定量のポロキサマー、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含むリポソームに少なくとも部分的に封入された、有効量のアペリンペプチドを含む組成物であって、
前記アペリンペプチドの前記有効量が約5wt%と約30wt%の間であり、
前記ポロキサマーの量が約1wt%と約14wt%の間であり、
前記DSPCの量が約20wt%と約30wt%の間であり、
前記DPPCの量が約20wt%と約30wt%の間であり、
前記PEGの量が約10wt%と約20wt%の間である、
組成物。 - 所定量のポロキサマー、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、およびポリエチレングリコール(PEG)を含むリポソームに少なくとも部分的に封入された、有効量のアペリンペプチドを含む組成物であって、
前記アペリンペプチドの前記有効量が約35wt%と約60wt%の間であり、
前記ポロキサマーの量が約12wt%と約20wt%の間であり、
前記DSPCの量が約5wt%と約15wt%の間であり、
前記DPPCの量が約5wt%と約15wt%の間であり、
前記PEGの量が約10wt%と約20wt%の間である、
組成物。
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