KR20180115297A - Pik3ca-관련된 과성장 스펙트럼(pros-cloves 증후군)의 치료시 사용하기 위한 byl719(알펠리시브) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼(PROS), 보다 특히, 선천성의, 지방종인, 과성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증(CLOVES) 10 증후군의 치료 방법에 관한 것이다. 지금까지, 환자에 대한 구체적인 치료는 존재하지 않고 있으며 상기 장애의 생리병리학을 보다 잘 이해하기 위한 PROS의 동물 모델은 없었다. 본 발명자들은 사람 질환을 재현하는 PROS의 유전적 마우스 모델을 개발하였으며 BYL719의 효능을 입증하였다. 이들 결과를 기반으로 하여, 본 발명자들은 BYL719를 사용하여 중증 COLVES 증후군을 지닌 1명의 성인 및 1명의 어린이인 2명의 환자를 치료하였다. 약물은 15에서 질환에 대한 풍부한 효능을 가졌으며 2명의 환자에서 모든 영향받은 기관의 급속한 회복을 유도하였다. 따라서, 본 발명은 치료학적 유효량의 BYL719를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 대상체에서 PROS를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 선천성 지방종 과성장, 혈관 기형 및 표피 모반(CLOVES)과 같은, PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼(PROS)의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼"을 나타내는 용어 "PROS"는, 거대지(macrodactyly), FAO, HHML, CLOVES, 및 관련된 거뇌증(megalencephaly) 상태를 포함하는 체세포(somatic) PIK3CA 돌연변이와 관련된 공지되고 증가하는 임상 실체(entity) 둘 다를 포함하는 것으로 합의되었다(Keppler-Noreuil et al 2014). 워크숍(workshop)이 국립보건원(National Institutes of Health: NIH)에서 PIK3CA-관련 체세포 과성장 장애를 지닌 환자의 진단 및 치료에 관한 합의 서류를 논의하고 개발하기 위해 소집되었다.
CLOVES는 선천성의, 지방종인, 과성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증을 나타낸다. 당해 증후군은 희귀 질환으로 고려되며 점진적이고, 복잡하며, 혼합된 동맥간 혈관 기형, 조절되지 않는 지방세포 조직, 다양한 정도의 척추측만증, 및 점진적인 골 과성장 없이 확대된 골 구조에 의해 특징화된다(Sapp et al 2007; Alomari et al 2009). 이러한 증후군은 암과는 상이하다. 실제로, CLOVES 증후군에서, 종양은 양성이며, 조직은 바로 과성장하며 대상체(subject)는 변형된다. CLOVES 증후군은 희귀하며 출생시 명백하다. 이는 이들의 인종 또는 민족성과는 상관없이 남성 및 여성에게 동일하게 영향을 미친다. 당해 증후군을 지닌 환자의 대부분은 오진된다.
CLOVES 증후군은 PIK3CA 유전자내 체세포 모자이크 돌연변이(somatic mosaic mutation)에 의해 유발된다. PIK3CA는 PI3K의 110-kD 촉매적 알파 소단위를 암호화하며, 이는 타이로신 키나제 수용체 리간드 결합에 대한 반응시 활성화되어 포스파티딜이노시톨(3,4)-비스포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PIP3)로 전환시킨다. PIK3CA에서의 활성화 돌연변이는 여러 유형의 암에서 기술되어 왔으나 CLOVES 증후군에서는 기술되지 않았다. 2012년도에, Kurek 등은 DNA 또는 RNA를 서열분석함으로써 PIK3CA내 활성화 돌연변이를 확인하였다. 그러나, 오늘날, CLOVES 증후군에 대한 치유는 존재하지 않는다.
문헌 'Limaye et al 2015'에서는 PIK3CA 내 체세포 돌연변이가 암, 과성장 증후군, 및 림프 기형(LM)에 관여되어 있음을 개시하고 있다. 보다 특히, 저자는 사람 제대 정맥 내피 세포(human umbilical venous endothelial cells: HUVEC)로 불리는 건강한 공여자(PROS에 의해 영향받지 않은)로부터 기원하며 이후 돌연변이체 PIK3CA로 레트로바이러스적으로 형질감염된 배양된 세포주가 AKT/mTORC 경로를 활성화시킴을 입증하였다. 약물 BYL719는, 예측된 바와 같이, 이러한 인공 모델에서 PIK3C A-변이체 유도된 AKT 포스포릴화를 파괴하였으며, 이는 이들 단백질이 동일한 시그날링 경로에 관여함을 나타낸다. 하지만, 이러한 시험관내(in vitro) 모델은 PROS 환자와 관련된 어떠한 증상 또는 질환 표현형도 재현하지 않으며, 보다 특히 당해 약물이 RPOS로 고생하는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다는 어떠한 증거도 제시하지 않는다. 따라서, PROS를 지닌, 보다 특히 CLOVES 증후군 또는 클리펠-트레노네이 증후군(Klippel-Trenaunay syndrome)을 지닌 환자에서 BYL719의 용도를 이해할 필요성이 존재한다.
발명의 요약:
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 BYL719를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 RPOS를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된다.
발명의 상세한 설명:
노바티스(Novartis)에 의해 합성된 BYL719는 진전된 고형 종양에 대한 II/III 상에서 임상 시험 중에 있다. 본 발명자들은 사람 질환을 재현하는 PROS의 최초의 유전적 마우스 모델을 개발하였으며 PROS 마우스에서 모든 기관 기능장애를 예방하고 개선시키는데 있어서, PIK3CA의 약리학적 억제제인 BYL719의 효능을 입증하였다. 이들 결과를 기반으로 하여, 이들은 중증의 CLOVES 증후군을 지닌, 1명의 성인과 1명의 어린이인 2명의 환자를 BYL719를 사용하여 치료하였다. 이러한 약물은 모든 영향받은 기관의 신속한 회복을 유도하는 2명의 환자의 질환에 있어 강력한 효능을 가졌다. 기존의 다루기 힘든 혈관 종양이 수축하였고, 울혈성 심부전이 완전히 회복되었으며, 편층성 비대가 감소하고, 척추 측만증이 약화되었다. 약물은 어떠한 유의적인 부작용과 관련되어 있지 않았다. 결론적으로, 본 연구는 PROS 환자에서 유망한 치료제로서 PIK3CA 억제를 뒷받침하는 최초의 직접적인 증거를 제공한다.
따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 BYL719를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 PROS를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 BYL719를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 CLOVES 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환에 걸릴 위험이 있거나 질환에 걸린 것으로 예측되는 대상체 및 아프거나 질환 또는 의학 상태로 고생하는 것으로 진단된 대상체의 치료를 포함하는, 예방학적 또는 방지 치료 및 치유 또는 질환 개질 치료 모두를 말하며, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 치료는 의학적 장애를 가지거나 궁극적으로 장애를 획득할 수 있는 대상체에게 투여되어, 질환의 발병을 방지하거나, 치료하거나 지연시커거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 질환의 하나 이상의 증상 또는 재발하는 질환을 완화시키거나, 이러한 치료의 부재하에서 예측된 것 이상으로 대상체의 생존을 연장시키는 것을 의미한다. "치료 요법"이라는 용어는 질병의 치료 패턴, 예를 들면 요법 동안에 사용된 투여 패턴을 의미한다. 치료 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. 어구 "유도 요법" 또는 "유도 기간"은 질환의 초기 치료에 사용되는 치료학적 요법(또는 치료 요법의 일부)을 말한다. 유도 요법의 일반적인 목표는 치료 요법의 초기 기간 동안 대상체에게 고 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은 "로딩 요법(loading regimen)"을 사용(부분적으로 또는 전체적으로)할 수 있으며, 이는 주치의가 유지 요법 동안 사용할 수 있는 것보다 더 많은 용량의 약물을 투여하거나, 주치의가 유지 요법 동안 약물을 투여할 수 있는 것보다 더 자주 약물을 투여하거나, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 어구 "유지 요법" 또는 "유지 기간"은 질병의 치료 동안 대상체의 유지에 사용되는, 예컨대, 긴 치료 기간(수개월 또는 수년) 동안 대상체를 완화된 상태로 유지하는 치료 요법(또는 치료 요법의 일부)을 말한다. 유지 요법은 지속적인 치료요법(예컨대, 일정 간격, 예컨대, 매주, 매달, 매년 약물의 투여 등) 또는 간헐적인 치료요법(예컨대, 중단된 치료, 간헐적 치료, 재발시 치료, 또는 특수한 예정된 기준[예컨대, 통증, 질환 징후 등]의 달성시 치료)을 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "PROS"는 PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼을 말한다. 이는 섬유지방 과성장(FAO), 거대뇌증-모세혈관 형성이상(MCAP) 증후군, 몸통의 선천성 지방종 비대칭 과성장, 림프성, 모세관, 정맥내, 및 조합형 혈관 기형, 표피 모반, 골격 및 척추 이상(CLOVES) 증후군 및 편층성 다발 지방종증(Hemihyperplasia Multiple Lipomatosis: HHML) 및 클리펠-트레노네이 증후군(Klippel-Trenaunay syndrome)과 같은 장애의 그룹이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "섬유지방 과성장(FAO)"은 골격 과성장과 함께 피하, 근육, 및 내장 섬유지방 조직의 분절형의 점진적인 과성장의 주요 발견을 특징으로 하는, 증후군을 말한다(Lindhurst et al 2012).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "거대뇌증-모세혈관 기형(MCAP) 증후군"은 (1) 저압(hypotonia), 발작, 및 경증 내지 중증 지적 불능의 신경학적 발견과 관련된 거대뇌증(MEG) 또는 편측거대뇌증(HMEG); 및 (2) 중심 또는 일반화된 체세포 과성장을 지닌 피부 모세혈관 기형(Mirzaa et al 2013)의 주요 발견을 특징으로 하는 증후군을 지칭한다.
특수한 구현예에서, PROS 장애는 CLOVES이다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "CLOVES"는 선천성의, 지방종성, 과성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추 측만증을 지칭한다. 이러한 증후군은 복잡한 선천성 과성장(전형적으로 몸통 지방종 덩어리로 여겨짐) 및 혈관 기형과 림프구 기형의 조합을 나타내는 지방종 조직을 특징으로 한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "편측거대뇌증 다발성 지방침착증(Hemihyperplasia Multiple Lipomatosis: HHML)"은 비대칭의 비진행성 과성장, 다발 지방종, 및 표피상의 혈관 기형을 특징으로 하는 상태를 말한다(BG et al 2013).
특수한 구현예에서, PROS 장애는 클리펠-트레노네이 증후군이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "클리펠-트레노네이 증후군"은 혈관 및/또는 림프관이 적절하게 형성되지 못한 선천성 희귀 의학 상태를 지칭한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 PROS에서 상기 장애들 중 하나를 나타내는 것으로 진단된, 대상체에 적용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 설치류, 고양이, 개, 및 영장류와 같은 어떠한 포유동물을 지칭한다. 특히, 본 발명에서, 대상체는 PROS 장애로 피해를 입거나 피해입기 쉬운 사람이다. 특수한 구현예에서, 대상체는 CLOVES 증후군으로 피해입거나 피해입기 쉬운 사람이다. 특수한 구현예에서, 대상체는 클리펠-트레노네이 증후군으로 피해입거나 피해입기 쉬운 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "BYL719"는 돌연변이체 PIK3CA에 의해 활성화되는 p110α 동형에 대해 선택적인 ATP-경쟁적인 경구 PI3K 억제제이다(Furet P., et al. 2013; Fritsch C, et al 2014). 이러한 분자는 또한 알펠리시브(Alpelisib)로 불리며 당해 분야에서 다음 식을 갖는다:
"치료학적 유효량"은 대상체에게 치료학적 이점을 부여하는데 필수적인 활성제의 최소량으로 의도된다. 예를 들면, 대상체에 대한 "치료학적 유효량"은 장애와 관련된 병리학적 증상, 질환 진행 또는 생리학적 상태에 있어서의 개선 또는 장애에 대한 굴복에 대한 내성을 유도하거나, 완화시키거나 또는 다르게 유발하는 양이다. 이는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량이 타당한 의학적 판단 영역 내에서 담당 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 어떠한 특수한 대상체에 대한 특정의 치료학적 유효량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들면, 목적한 치료학적 효과를 달성하고 목적한 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는데 요구되는 수준보다 더 낮은 수준의 화합물의 용량으로 출발하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 그러나, 생성물의 1일 투여량은 1일당 성인당 0.01 내지 1,000 mg의 광범위한 범위에 걸쳐서 변할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 치료될 대상체에 대한 용량의 증상 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게는 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 약물의 유효량은 1일당 0.0002 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 체중, 특히 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 7 mg/kg의 체중의 투여량 수준에서 통상적으로 공급된다.
위에 기술된 바와 같은 PIK3CA 억제제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 임의로 생분해성 중합체와 같은 지연된-방출 매트릭스(sustained-release matrix)와 합해져서 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. "약제학적으로" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 분자 실체를 지칭하며 적절하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여되는 경우 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 원치않는 반응을 생성하지 않는 조성물을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 무독성 고체, 반-고형 또는 액체 충전제, 희석제, 봉입 물질(encapsulating material) 또는 어떠한 유형의 제형 보조제를 지칭한다. 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여용의 본 발명의 약제학적 조성물, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 단위 투여형으로, 통상의 약제학적 지지체와의 혼합물로서, 동물 및 사람에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여형은 정제, 겔 캅셀제, 산제(powder), 입제(granule) 및 경구 현탁제 또는 액제와 같은 경구-경로 형태, 설하 및 볼 투여 형태, 에어로졸, 임플란트(implant), 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피하, 경피, 척추강내 및 비강내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 주사될 수 있는 제형에 대해 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle)을 함유한다. 이들은 특히 경우에 따라 멸균수 또는 생리학적 염수의 첨가시 주사가능한 용액의 구성을 허용하는 등장성, 멸균, 염수 용액(인산일나트륨, 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 무수, 특히 동결-건조된 조성물일 수 있다. 주사가능한 사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참께 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석(extemporaneous) 제조용 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에, 상기 제형은 멸균되어야 하며 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 용액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조될 수 있다. 분산제가 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물 속에서 및 오일 속에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다. 폴리펩타이드(또는 이를 암호화하는 핵산)은 천연 또는 염 형태로 조성물내로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염(단백질의 유리 아미노 그룹과 함께 형성됨)을 포함하며 이는 예를 들면, 염산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 유리 카복실 그룹과 함께 형성된 염은 또한 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 기원할 수 있다. 담체는 또한 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기를 유지함에 의해 및 표면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 발생할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테라레이트 및 젤라틴의 조성물 속에서 사용함으로써 발생시킬 수 있다. 멸균 주사가능한 액제는 필요한 경우 필요량의 활성 폴리펩타이드를 상기 나열한 수개의 다른 성분과 함께 혼입한 후, 여과된 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 나열한 것들로부터의 요구되는 다른 성분들을 함유한 멸균 비히클내로 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 액제의 제조를 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 기존의 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분 및 어떠한 추가의 요구되는 성분의 분말을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 제형화 시, 액제는 투여량 제형과 혼화성인 방식으로 및 치료학적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 위에서 기술된 주사가능한 액제의 형태와 같은, 다양한 투여량 형태로 투여되지만, 약물 방출 캅셀 등이 또한 사용될 수 있다. 수용액 속의 비경구 투여를 위해, 예를 들면, 액제는 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하며 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈를 사용하여 등장성이 되도록 한다. 이들 특수한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용의 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 공지될 것이다. 예를 들면, 1회 투여량은 1 ml의 등장성 NaCl 용액 속에 용해되어 1000 ml의 대량피하주입 액에 첨가되거나 적절한 주입 부위에 주사된다. 투여량에 있어서 일부 변화는 치료되는 대상체의 상태에 의존하여 필수적으로 일어날 것이다. 투여에 관여하는 사람은 어떠한 상황에서도, 개인 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다.
본 발명은 다음의 도면 및 실시예에 의해 추가로 나열될 것이다. 그러나, 이들 실시예 및 도면은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도면:
도 1: PROS의 마우스 모델의 특성화 및 BYL719의 효능. A) 타목시펜 투여 후 PIK3CA WT 및 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선(Kaplan-Meier survival curve). B) 타목시펜 투여 후 BYL719로 치료되거나 치료되지 않은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선. 치료 40일 후 BYL719를 제거한다. C) 타목시펜 투여 10일 후 BYL719를 사용하여 치료되거나 치료되지 않은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선, 스케일 바아(scale bar) 10μm.
도 2: 중증 CLOVES 증후군을 지닌 성인 환자에서의 BYL719의 효능. A) BYL719의 개시 전 및 후의 환자 1의 임상 매개변수(체중, 가슴 둘레 및 허리둘레). B) BYL719 개시 전 및 후의 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(Brain Natriuretic Peptide: BNP) 및 혈청 크레아티닌 수준.
도 3: 중증 CLOVES 증후군을 지닌 어린이 환자에서의 BYL719의 효능. BYL719 개시 전 및 후의 환자 2의 임상 매개변수(넙적다리 및 허리둘레).
도 1: PROS의 마우스 모델의 특성화 및 BYL719의 효능. A) 타목시펜 투여 후 PIK3CA WT 및 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선(Kaplan-Meier survival curve). B) 타목시펜 투여 후 BYL719로 치료되거나 치료되지 않은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선. 치료 40일 후 BYL719를 제거한다. C) 타목시펜 투여 10일 후 BYL719를 사용하여 치료되거나 치료되지 않은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 카플란-마이어 생존 곡선, 스케일 바아(scale bar) 10μm.
도 2: 중증 CLOVES 증후군을 지닌 성인 환자에서의 BYL719의 효능. A) BYL719의 개시 전 및 후의 환자 1의 임상 매개변수(체중, 가슴 둘레 및 허리둘레). B) BYL719 개시 전 및 후의 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(Brain Natriuretic Peptide: BNP) 및 혈청 크레아티닌 수준.
도 3: 중증 CLOVES 증후군을 지닌 어린이 환자에서의 BYL719의 효능. BYL719 개시 전 및 후의 환자 2의 임상 매개변수(넙적다리 및 허리둘레).
실시예:
물질 및 방법
동물
당해 연구를 위해, 본 발명자들은 더 잭슨 래보러토리즈(The Jackson Laboratories)로부터 입수한 C57BL/6 배경에서 동형접합성 R26Stop FL P110 * (스톡 번호 012343) 및 이질접합성 CAGGC re -ER™ (스톡 번호 004682)을 교배하였다. 본 발명자들은 R26Stop FL P110 *+/- x CAGGC re -ER ™+ (본원에서 PIK3CA CAGG-CreER 로 언급) 및 R26Stop FL P110 *+/+ x CAGGCre-ER™ - (본원에서 PIK3CA WT 로 언급)를 수득하였다. 동물에게 먹이를 무제한 공급하고 12시간의 광 주기 속에서 일정한 주위 온도에서 우리에 가두었다. 동물 과정은 "Services Veterinaires de la Prefecture de Police de Paris"의 부서 관리자 및 Paris Descartes University의 윤리 위원회가 승인하였다. 단일 용량의 타목시펜(40mg x kg-1)을 21일령에서 경구 위관영양법을 통해 투여하였다. 생존 연구를 위해, 마우스를 타목시펜 위관영양법 후 매일 수행하였다(PIK3CA WT n=16 및 PIK3CA CAGG-CreER n=16). 치료학적 연구를 위해, 마우스를 PI3KCA 억제제 BYL719 (Chem Express; 0.5% 카복시메틸셀룰로즈(Sigma) 중 50 mg x kg-1, 매일 경구) 또는 비히클(0.5% 카복시메틸셀룰로즈(Sigma), 매일 경구)로 치료하였다. 치료는 예방 연구(PIK3CA CAGG-CreER n=18)를 위해 타목시펜 위관영양법의 중간에 또는 치료학적 연구(PIK3CA CAGG-CreER n=6)를 위해 10일 후에 시작하였다. 총 6마리의 마우스를 PIK3CA CAGG-CreER 의 비히클 그룹에서 타목시펜 위관영양법 후 51일째에, 6마리의 마우스를 예방적 BYL719 그룹에서 타목시펜 위관영양법 후 51일째에 및 6마리의 마우스를 조직 실험을 위해 PIK3CA CAGG-CreER 의 치료학적 연구에서 타목시펜 위관영양법 후 70일째에 희생시켰다.
세포 배양
유방암 세포주 T-47D를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 세포를 DMEM + 2mM 글루타민 + 10% 태아 송아지 혈청(FBS)이 들어있는 배지 속에서 배양하였다. BYL719 실험(Chem Express)을 위해, 세포를 증가하는 농도의 BYL719(0, 0.5, 1 및 5 μmol/L)로 2, 4 및 6 시간 동안 처리한 후 웨스턴 블롯(western blot)을 수행하였다. 각각의 실험을 2회 수행하고 적어도 3회 반복하였다.
형태학적 분석
마우스 조직을 4% 파라포름알데하이드 속에 고정시키고, 파리핀 봉매(embedding)시켰다. 4-μm 의 간 단면을 과요오드산 쉬프(periodic acid Schiff: PAS)로 염색하고, 4-μm의 비장의 간 단면을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고 4-μm의 신장 단면을 메종 트리크롬(Masson's trichrome)으로 염색하였다.
면역조직화학 및 면역형광성
파라핀-봉매된 신장의 4-μm 단면을 항-P-AKT(Ser473) 항체(Cell Signaling Technology, 참고 번호: 4060), 항-P-S6RP 항체(Cell Signaling Technology, 참고 번호: 5364) 및 항-CD34 항체(eBioscience, 참고 번호: 14-0341)와 함께 항온처리하였다. 면역형광성 연구를 공초점 현미경 Zeiss LSM 700을 사용하여 분석하였다.
웨스턴 블롯
웨스턴 블롯을 앞서 기술한 바와 같이 수행하였다21. 요약하면, 간, 근육, 심장, 신장 및 T-47D 세포로부터의 단백질 추출물을 적절한 막 위에 이전시키기 전에 SDS-PAGE로 분해하고 항-P-AKT (Ser473) 항체(Cell Signaling Technology, 참고 번호: 4060), 항-P-AKT (Thr308) 항체 (Cell Signaling Technology, 참고 번호: 13038), 항-P-S6PvP 항체 (Cell Signaling Technology, 참고 번호: 5364), 항-GAPDH (Merck Millipore, 참고 번호:374) 및 항-β 액틴 항체 (Sigma-Aldrich, 참고 번호:A2228)에 이어서 적절한 퍼옥시다제-접합된 2차 항체와 함께 항온처리하였다. 화학발광성을 Fusion FX7 카메라(Vilbert Lourmat)를 사용하여 획득하고 밀도측정을 Bio ID 소프트웨어(Certain Tech)를 사용하여 수행하였다.
환자
본 연구는 2015년 9월에 시작하여 Necker 병원의 신장 부서에서 수행하였다. CLOVES 증후군을 지닌 환자는 치료 회복 전에 임상 실험, 종양 측정, 모반 측정을 하였다. BYL719 치료는 1일당 250mg의 용량으로 경구적으로 수행하였다. 본 연구는 성인 및 어린이의 2명의 환자에 대해 Necker 병원에서 개시하였다. 이러한 프로토콜은 ANSM (허가증 n°553984-986 및 n°584018)에 의해 승인되었으며; 통지된 서면동의서는 각각의 환자 및 이들의 법률 대표로부터 입수하였다. BYL719는 Novartis가 호의로 제공하였다. 첫번째 환자에게는 250 mg/일을 제공하였고 두번째 환자에게는 50 mg/일을 제공하였다. BYL719를 매일 아침 식사 전에 경구로 전달하였다. 혈당증을 2개월 동안 어떠한 식사 후에도 모니터한 후 점진적으로 줄였다.
데이타 분석 및 통계
데이타는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 생존 곡선은 칸텔-콕스(Mantel-Cox (로그-순위: log-rank) 시험으로 분석하였다. 실험 그룹들 사이의 차이를 ANOVA를 사용하여 평가한 후, 유의적인 경우(P < 0.05) 터키-크라머 시험(Tukey-Kramer test)으로 평가하였다. 2개 그룹만을 비교한 경우, 만-휘트니 시험(Mann-Whitney test)을 사용하였다. 통계적 분석은 Graph Prism Software를 사용하여 수행하였다.
신장 기능
혈청 크레아티닌 수준은 처음 년도 동안 매주 측정하고 이후 3개월마다 Synchron Cx4 자동분석기(Beckman Coulter, 프랑스 빌레핑떼 소재)를 사용하여 측정하였다. 사구체 여과 속도를 MDRD 식(eGFR)을 사용하여 평가하였다.
생검 샘플 및 형태학적 분석
신장 생검 표본을 알코올-포르말린-아세트산 용액 속에 고정하고 파라핀 속에 봉매하였다. 4-마이크로미터 단면을 과요오드산 쉬프(PAS) 염색, 매종스 트리크롬 및 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 전자 현미경 분석을 수행하였다.
면역조직화학 및 면역형광성
파라핀-봉매된 신장의 4개의 단면을 항-네프린 항체(Progen), 항-WTl 항체 (Dako), 항-포도신 항체 (Sigma) 및 항-시냅토포딘 항체 (Novus Biologicals)와 함께 항온처리하였다. 총 사구체 영역에서, 각각의 생검에 대해, 모든 사구체 단면을 정량화하였다. 1차 항체는 적절한 Alexa 488- 또는 555-접합된 2차 항체(Molecular Probes)와 함께 나타내었다. 면역형광성 염색은 Zeiss LSM 700 공초점 현미경을 사용하여 가시화하였다. 족세포(podocyte)-염색된 부위를 Nikon 디지탈 카메라 Dx/m/1200 및 Image J 소프트웨어를 사용하여 자동적으로 정량화하고 족세포-염색된 부위의 퍼센트로 나타내었다.
반응계내 하이브리드화
알코올-포르말린-아세트산 용액-고정된, 파라핀-봉매된 조직을 PBKCa RNA 발현에 대해 앞서 기술한 디곡시게닌-항-디곡시게닌 기술을 사용하여 검정하였다. 니트로불루 테트라졸륨-5-브로모-4-클로로-3-인돌린 포스페이트 톨루이디늄(NBT-BCIP)을 사용하여 조직 속에서 감염된 세포를 가시화하였다. 하이브리드화 시그날의 특이성을 평행한 단면을 사용하여 하이브리드화 센스 프로브(sense probe)에 의해 및 감염되지 않은 신장 조직을 사용하여 항-센프 프로브에 의해 전신계적으로 점검하였다. ISH-염색된 조직을 가시화하고 Olympus Praxis 현미경 및 Zeiss Axio Cam ICc1을 사용하여 사진을 촬영하였다.
세포 배양
사람 섬유아세포를 15% FBS, 페니실린(50 IU/ml)/스트렙토마이신(50 μg/ml), 및 비필수 아미노산(Invitrogen)이 보충된 DMEM 속에서 성장시켰다.
웨스턴 블롯(Western blot)
웨스턴 블롯을 앞서 기술한 바와 같이 1:1000에서 토끼 항체 대 사람 포스포-p70 S6 키나제(Thr389)(Cell Signaling Technologies)를 사용한 후 1:10,000에서 서양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 항토끼 2차 항체(Dako)를 사용하여 수행하였다. Thr389 부위에서 p70 S6 키나제의 포스포릴화 상태는 mTOR 포스포릴화에 대해 특이적이다. 마우스 모노클로날 항-b-액틴 항체(Sigma-Aldrich, 프랑스 레옹 소재)를 대조군으로서 사용하였다. 단백질 포스포릴화 수준을 b-액틴의 일치하는 밀도측정 값에 대해 표준화하였다.
DNA 서열분석
DNA를 환자 및 종양 부위의 피부 생검에서 취한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 표준 기술을 사용하여 추출하였다. 돌연변이 스크리닝(screening)을 모든 PBKCa 엑손 및 플랭킹 인트론 영역의 직접적인 서열분석으로 수행하였다.
용적 측정
자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 각각의 종양의 용적을 측정하였다. MRI를 BYL719 개신 전 0일째에 및 이후에 매달 수행하였다. 요약하면, 용적은 면적 측정 및 슬라이스 두께의 곱(product)들을 합하여 계산하였다.
데이타 분석 및 통계
데이타는 평균 ± SD로 나타내었다. 실험 그룹들 사이의 차이는 ANOVA에 의해서, 이어 유의적인 경우 터키-크래머 시험에 의해 평가하였다. 2개 그룹만을 비교한 경우, 만-휘트니 시험을 사용하였다. 확률 값(probability value) <0.05는 통계적으로 유의적인 것으로 고려하였다. 분석은 GraphPad Prism 5 (GraphPad software, 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 수행하였다.
결과
본 발명자들은 BYL719를 투여한 대상체에서 과성장된 조직의 크기의 유의적인 감소를 관찰하였다. 치료 1개월 후, 환자는 체중이 83.5 kg에서 73.5 kg으로 감소하였다. 이러한 체중 감소는 부종의 현저한 감소 및 전체적인 심장 기능 속도(심박출량은 치료 전 2015년 12월에 22 l/min이었고 2월 8일에는 81/min에서 측정되었다)과 관련되었다. 혈장 뇌 나트륨이뇨 펩타이드 수준은 30일째에 2500pg/ml로부터 240pg/ml로 감소하였으며, 이는 심부전의 개선을 입증한다. 피하 종양 크기는 CT 스캔 및 자기 공명 영상(MRI)으로 검정하는 경우 치료 30일 후 10%의 전반적인 감소를 나타내었다. 환자의 카르노프스키 수행 상태 규모(Karnofsky performance status scale)는 30일째에 40%로부터 60%로 개선되었다. 해모글로빈 수준은 8g/dl로부터 11.8 g/dl로 증가하였다.
일부 피부 부위(좌측 귀)는 치료 전 가속화된 노화 표현형을 나타내었고, 이는 BYL719 투여 1개월 후 개선되었다. 또한, 수개의 큰 모반(naevi)은 치료 시작 후 탈색되었다.
PROS의 마우스 모델
본 발명자들은 PROS의 마우스 모델을 개발함으로써 본 연구를 개시하였다. 이러한 목적을 위해, 본 발명자들은 형질도입 마우스 계통 R26StopFLP110 * 의 장점을 취하였다. 이들 마우스는 활성화된 PI3KCA 이종이량체의 유도성 발현을 조직-특이적인 방식으로 허용한다. R26StopFLP110 * 마우스를 CAGG-CreER 마우스와 교배하여 타목시펜 투여시 PIK3CA를 편재하여 과발현하는 PIK3CA CAGG-CreER 동물을 생성하였다. 3주령의 마우스를 단일 용량의 40mg.kg-1의 타목시펜으로 치료하여 Cre 재조합을 유도하였다16. 본 발명자들은 대조군 PIK3CA WT 마우스과 비교하여, PIK3CA CAGG-CreER 마우스를 Cre 유도 후 3일째에 Cre 재조합 후 평균 6일째에 죽기 시작하였음을 관찰하였다(도 1a). 사망은 대부분의 경우에 갑자기 발생하였으며, 부검은 복부내 및 간 출혈을 나타내었다(데이타는 나타내지 않음). 일부 마우스는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 평가된 비대칭성 요근 근육으로 걷는데 어려움을 나타내었다(데이타는 나타내지 않음). 또한, 전신 MRI는 척추 측만증, 혈관 이상, 신장 낭포, 및 근위축의 급격한 발생을 나타내었다(도 1c). 조직학적 실험은 혈관 해체(데이타는 나타내지 않음)를 지닌 중증 간 지방증, 비장 미세구조의 통합성의 손실(데이타는 나타내지 않음), 자발적 출혈, 및 비정상적인 혈관을 지닌 신장의 섬유증을 포함하는 다수의 기관 이상을 나타내었다. 혈관 이상을 추가로 특성화하기 위하여, 본 발명자들은 심각한 혈관 확장의 존재를 입증한 CD34 면역염색을 수행하였다. 예측된 바와 같이, 웨스턴 블롯 및 면역형광성 연구는 모든 실험한 기관에서 AKT/mTORC 경로 활성화를 나타내었다. 따라서, 본 발명자들은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스가 사람 PROS 표현형을 재현한다고 결론지었다.
BYL719는 마우스에서 PROS를 예방하며 이에 대한 효과적인 치료요법이다.
본 발명자들은 PIK3CA CAGG-CreER 마우스에서 BYL719의 영향을 시험하기로 결정하였다. 이러한 목적을 위해, 본 발명자들은 먼저 예방 연구를 수행하였는데, 여기서 BYL719를 Cre 유도 직후 개시하여 경구 투여하였다(데이타는 나타내지 않음). 본 발명자들은 BYL719의 매일 투여가 동물 생존을 현저히 개선시킴을 관찰하였다.(도 1c). 실제로, 위약 그룹에서 모든 PIK3CA CAGG-CreER 마우스가 21일내에 죽었지만, BYL719로 치료한 PIK3CA CAGG-CreER 마우스는 명백한 정상 외관과 함께 40일 후에도 생존하였다. 중요하게도, Cre 재조합 후 40일째에서의 치료 중단은 모든 PIK3CA CAGG-CreER 동물의 사망을 초래한다. 본 발명자들은 Cre 유도 후 40일째에 BYL719를 제공받은 몇마리 PIK3CA CAGG-CreER 마우스를 희생시켰다. 조직학적 실험은 BYL719로 치료한 마우스가 조직(데이타는 나타내지 않음) 및 정상 혈관(데이타는 나타내지 않음)을 보존하였음을 나타내었다. 웨스턴 블롯 및 면역형광성은 PI3KCA 활성화를 억제하는데 있어서 BYL719의 효능을 입증하였다(데이타는 나타내지 않음).
다음에, 본 발명자들은 마우스가 죽기 시작한 때에 Cre 유도 후 10일째에 PIK3CA CAGG-CreER 마우스에게 위약 또는 BYL719를 제공함으로써 치료학적 연구를 수행하였다(도 1c). Cre 유도 후 10일 째에, MRI는 앞서 기술된 바와 같은 조직 이상의 존재를 입증하였다(데이타는 나타내지 않음). 위약 그룹 마우스는 다음날 내에 죽었지만 , BYL719는 PIK3CA CAGG-CreER 마우스의 생존을 현저히 개선시켰다(도 1j). 치료 개시 후 12일째(Cre 유도 후 22일째)에 수행된 MRI는 척추측만증, 근육 위축, 및 혈관 이상의 매우 신속한 개선을 입증하였다(데이타는 나타내지 않음). 조직학적 분석은 BYL719 치료된 마우스가 조직 변화를 나타내지 않거나 단지 약간의 조직 변화를 나타내었다(데이타는 나타내지 않음). 예방 연구에서와 같이, 웨스턴 블롯 및 면역형광성은 PIK3CA 억제를 입증하였다(데이타는 나타내지 않음).
본 발명자들은, BYL719이 PROS 마우스를 현저히 개선시킬 수 있었다고 결론지었으며, 이는 이것이 이에 대한 의약이 현재 존재하지 않는 PROS 환자에 대한 효과적인 치료학적 선택일 수 있음을 시사한다.
PIK3CA 돌연변이를 지닌 사람 세포에서 BYL719의 효과
다음에, 본 발명자들은 사람 세포에서 PIK3CA 경로를 억제하는데 있어서 BYL719의 효능을 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 본 발명자들은 유방암으로부터 기원한 T-47D 사람 세포를 사용하였다. 이들 세포는 PIK3CA c.3140A>G (H1047R)의 이질접합성 돌연변이를 지닌다. 기능 돌연변이의 이러한 획득은 또한 PROS 환자에서 관찰된 가장 흔한 돌연변이이다6.
본 발명자는 우선 이들 세포에서, 잔기 Thr308 및 Ser473에서 AKT의 포스포릴화 상태, 그러나 또한 S6RP 단백질의 포스포릴화에 의해 평가된 바와 같은 AKT/mTORC 경로의 자발적인 활성화를 확인하였다(데이타는 나타내지 않음). 이후에, 세포를 증가하는 농도의 BYL719에 노출시켰다. 본 발명자들은, 1μmol/L의 농도에서 BYL 노출 2시간 후, AKT/mTORC 경로가 완전히 억제되었음을 관찰하였다(데이타는 나타내지 않음). 상기 효과는 세포를 BYL719에 4 및 6시간 노출시킨 경우와 유사하였다.
이들 데이타는 BYL719가 PIK3CA c.3140A>G (H1047R) 돌연변이를 지닌 사람 세포에서 PI3KCA 활성화를 억제할 수 있음을 시사하였다.
PROS를 지닌 환자에서 BYL719의 현저한 영향
이들 결과를 기반으로 하여, 본 발명자들은 CLOVES 증후군의 극도의 심각한 임상 징후로 고생하였으며, 치료학적 실패 및 생명을 위협하는 합병증을 경험한 1명의 성인 및 1명의 어린이의, 2명의 환자에 대한 특별 용도로서 BYL719를 투여하기로 결정하였다. 환자 1은 모자이크현상(mosaicism) 및 기능 돌연변이 PIK3CA c.3140A>G (H1047R)의 생검 입증된 획득을 지닌 29세 남성이었다. 그는 좌측 다리 비대증, 척추 측만증, 다수의 모반 및 극도로 중증인 혈관 이상에 의해 특징화되는 과성장 증후군을 가졌다(데이타는 나타내지 않음). 그는 다수의 공격적인 감량 수술(aggressive debulking surgery)을 하여 비정상적인 및 등쪽 종양을 제거하였고, 또한 색전술로 다수의 혈관촬영을 하여 종양 성장을 제한하였다. 그는 척수 압박으로 인하여 20세에 하반신 마비되었으며 그의 뇨를 배출하기 위하여 방광 스텐팅(bladder stenting)을 필요로 하였다. 그는 측정된 심박출량이 181/min이고 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 수준이 일정하게 2500 pg/mL (N<100 pg/mL) 이상이며, 모든 일반적인 약물에 대해 내성인 것으로 측정된 전진적으로 악화되는 중증 수축기 심장 기능 상실로 발전하였다. 심 부전이 심장 관류기의 존재, 심장 세포내 PIK3CA 돌연변이, 또는 둘 다에 기인하였는지는 명백하지 않다. 5년 동안, 환자는 라파마이신을 제공받아 종양 성장 진행을 제한시켰으나 어떠한 효능도 없었다. 마지막으로, 환자는 중증의 단백뇨를 지닌 신 부전으로 발달하였다. 신장 생검은 강력한 섬유증을 지닌 사구체 병변을 나타내었다. 신장 병변은 심 부전, 라파마이신의 사용11, 및/또는 신장 상피 세포에서 PIK3CA 돌연변이의 결과일 수 있다. CT 스캔(데이타는 나타내지 않음) 및 MRI(데이타는 나타내지 않음)는 중증의 혈관 이상을 나타내었지만, PET-스캔은 음성이었다. 불량한 예후를 지닌 경우의 중증도로 인하여, 주치의, 외과의 및 방사선전문의는 어떠한 중재적 치료도 중지하고 그에게 보조적이고 고통 완화적인 처치만을 제공하기로 결정하였다. 그의 활력 예후는 수개월로 예측된 생존과 맞물려 있었다.
본 발명자들의 실험적 발견에 이은 윤리적 고려 후에, 본 발명자들은 본 발명자들의 환자에게 BYL719를 제공하기로 결정하였다. 본 발명자들은 Novartis 및 프랑스 규제 기관(French regulatory agency)(Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante, ANSM)으로부터 허락을 받아 호의적 사용으로서 BYl719를 전달하였다. 본 발명자들은 라파마이신을 중단하였고 1개월 후에 BY719를 개시하였다. 이 약물은 매일 경구로 전달되었다. 본 발명자들은 출발 투여량으로서 1일당 250 mg을 선택하였으며, 최저 용량은 임상 시험에서 사용하였고 본 발명자들의 시험관내 데이타를 기반으로 하였다. 처음 수일 내에 본 발명자들은 환자의 일반적인 상태에 있어서 현저한 개선을 관찰하였다. 환자는 보다 좋아지고 보다 편안함을 느끼기 시작하였다. 수 주 동안 본 발명자들은 종양 크기, 혈관 확장 및 피부 국면에서 약물의 현저한 효과를 관찰할 수 있었다(데이타는 나타내지 않음). 그는 부종 제거로 인하여 그러나 또한 모든 혈관 종양 이상의 주요 감소로 인하여 12개월내 23 kg이 빠졌다(데이타는 나타내지 않음). 흉부 및 복부의 둘레는 12개월내에 각각 Δ-20% 및 Δ-35%로 현저히 감소하였다(도 2a). CT-스캔 및 MRI는 12개월째에 63% 용적 감소, 및 피하 침윤 소실와 함께 전반적인 혈관 종양 수축을 입증하였다(데이타는 나타내지 않음). 심장 기능에 대한 약물의 효과는 4주 과정 동안에 BNP 수준의 완전한 교정과 함께 현저하였다(도 2b). 심 박출량은 3 l/min으로 강하하였고, 심장의 크기는 CT 스캔으로 측정하는 경우 25% 감소하였다(데이타는 나타내지 않음). 체 표면적에 대해 지수화된 좌심실 질량은 250 g/m2 로부터 148 g/m2로 감소하였다. 신장 기능 또한 33으로부터 52 ml/min/1.75m2로 증가하는 평가된 사구체 여과율로 신속하게 개선되었다(도 3d). 비대성 좌측 다리의 용적 또한 감소하였다(데이타는 나타내지 않음). 본 발명자들은 신경 착색에 있어서의 변화 및 귀 크기의 감소와 함께 피부 비대성의 현저한 개선을 관찰하였다(데이타는 나타내지 않음). 마지막으로, BYL719 개시 후 6개월째에 환자는 새들 마취(saddle anesthesia)의 개선과 함께 부분적인 방광 기능 획득을 가지기 시작하였다. MRI는 척추를 압박하고 있던 정맥 기형의 크기에 있어서 60% 감소를 나타내었다. 12개월 후, 환자는 요법에 의해 잘 조절된 고혈당을 제외하고는 부작용이 없었다. 환자는 여전히 BYL719를 제공받고 있다.
환자 2는 본 연구 전에 2세때 진단된 CLOVES 증후군을 지닌 9세 소녀였으며 생검은 PIK3CA c.3140A>G (H1047R)에 있어서 기능 모자이크 돌연변이의 획득을 입증하였다. 그녀는 척추 측만증, 좌측 다리 비대증, 혈관 기형 및 등의 위축성 근육을 가졌다(데이타는 나타내지 않음). 중요하게도, 그녀는 좌측 신장 및 위장 관을 포함하는 방대한 낭성 림프관 종을 가졌다. PET-스캔은 흉선, 등 및 좌측 다리로부터의 근육의 대사성 고정을 나타내었다(데이타는 나타내지 않음). 복부내 종양은 급속도로 성장하고 있었으며 외과적 또는 인터벤션 영상의학(interventional radiology)은 불가능한 것으로 여겨졌다. 윤리적 고려 후, 본 발명자들은 Novartis 및 French regulatory agency (ANSM)로부터 승인받아 BYL719를 제공하였다.약물은 어린이에서 시험된 적이 없으므로, 본 발명자들은 최저의 이용가능한 투여량인, 50 mg/일에서 개시하기로 결정하였다. 처음 환자에서와 같이, 본 발명자들은 개시 치료 후 급속하게 현저한 임상적 개선을 관찰하였다(데이타는 나타내지 않음). 환자는 개선된 편안함을 보고하였으며 본 발명자들은 120일째에 좌측 다리, 좌측 발(1개 발 크기 감소)에 있어서 15% 감소, 및 그녀의 복부 둘레의 8% 감소를 관찰하였다(데이타는 나타내지 않음). 등의 비대성 근육은 급속하게 수축하였으며, 예상치않게도, 그녀의 척추 측만증은 어떠한 다른 개입없이 120일째에 역전되었다(도 3). 보다 중요하게도, MRI는 단지 4개월 만에 복부내 종양의 용적의 60% 감소를 나타내었다. 치료 개시 후 4개월째에 수행된 PET-스캔은 거의 모든 조직에서 질환의 감소를 입증하였다. 후속 기간 동안, 본 발명자들은 당해 환자의 정상적인 성장이 BYL719에 의해 영향받지 않음을 발견하였고, 그녀는 부작용이 없음을 보고하였다. 환자는 여전히 치료를 받고 있다.
논의
여기서, 본 발명자들은 사람 표현형을 재현하는 PROS의 첫번째 마우스 모델, PI3CA 억제제 BYL719, 및 해독 시도(translational approach)를 사용한 치료에 의한 마우스 모델에서 PROS의 구제가 PROS 환자에서 BYL719의 효능을 입증하였다고 보고하고 있다. 본 연구는 기존의 치료불가능한 PROS에서 풍부하고 효과적인 치료학적 전략으로서 PIK3CA 억제를 뒷받침하는 첫번째 직접적인 증거를 제공한다.
BYL719 치료는 치료 개시 후 신속하게 관찰가능한 긍정적인 임상적 영향과 함께, 성인 및 어린이의 2명 환자의 회복을 촉진하였다. 마우스 모델에서와 같이, 상기 약물은 PROS와 관련된 모든 기관 기능장애를 개선시켰다. 중요하게도, 약물은 전체 치료 기간 동안 기형을 개선시키는데 있어서 효능을 유지하였다. 약물은 mTOR 억제제와는 대조적으로, 어떠한 유의적인 부작용없이 잘 견디어졌다. 예상한 바와 같이, PI3KCA는 인슐린 수용체의 하부(downstream)에 존재함을 고려할 때, 첫번째 환자에서 발생한 저혈당증은 성장, 생산력, 및 사춘기가 영향받을 수 있는 특히 어린이에서 장기간 부작용에 대한 가능성에 대해 주의를 기울여야 함을 나타낸다. 그러나, 치료 기간 동안 어린이의 성장은 영향받지 않았고, 어떠한 유해한 효과도 이러한 단점 및 기존의 다루기 힘든 질환에 있어서의 이점에 대해 비교 검토되어야만 한다. 가장 우수한 기간이 치료를 시작하는 것인 경우 및 치료요법이 중단될 수 있는 경우 또는 중단될 수 있는지 여부를 포함하는 몇가지 의문이 남는다. 마우스 데이타를 고려할 때 약물의 포기는 결절성 경화증을 지닌 환자에서 또한 관찰된 바와 같이, 질환의 재개시와 관련될 수 있음이 크게 가능한 것으로 여겨진다17.
PIK3CA는 사람 암에서 가장 일반적으로 돌연변이된 종양유전자중 하나이며, 유사한 돌연변이가 PROS 환자에서 발견되었다6. 암에서와 같이, PIK3CA 돌연변이는 유전자의 전체 암호화 서열을 따라 검출될 수 있지만, 대부분의 돌연변이는 나선 (E542K, E545K) 및 키나제 도메인(H1047R)에서 3개의 주요 핫스폿 군집(hotspot cluster)에서 발견된다. 이들 돌연변이 각각은 PIK3CA 경로의 기능 획득 활성화(gain-of-function activation)을 초래한다. 중요하게도, 암 모델에서, BYL719는 돌연변이의 유형과 상관없이 경로의 활성을 완전히 차단할 수 있다14. 또한, PIK3CA 유전자의 증가된 카피 수를 기반으로 하여, PROS의 본 발명자들의 마우스 모델은 BYL719에 의해 구제된다. 이들 데이타를 함께 고려하는 것은 약물이 모든 형태의 PROS에서 분명히 효율적이며 H1047R 돌연변이에서만 작용하지 않음을 시사한다.
이러한 발견은 광범위한 임상적 영향을 가질 수 있다. 중요하게도, PROS가 드믄 경우, 이들은 예외적이지 않다. PROS 환자의 수는 오진을 초래하는 표현형 이질성으로 인하여 크게는 과소평가되는 것으로 여겨진다. 모자이크 현상은 종종 PIK3CA 체세포 변경을 검출하기 위해 고도의 민감한 기술을 사용하는 것을 필요로 한다6. 1/100,000의 발생 빈도로, 클리펠-트레노네이 증후군을 지닌 환자를 PROS 내에 포함시키는 최근의 제안은 BYL7199로부터의 유리할 수 있는 다수의 환자를 강조한다. 중요하게도, PROS는 분리된 정맥 기형과 같은 점점 더 많은 질환이 PIK3CA 돌연변이에 또한 연결될 수 있으므로 발전되는 실체이다8,18,19.
본 발명자들의 마우스 모델은 RPOS의 생리병리학을 보다 잘 이해하기 위한 유일한 기회를 제공한다. 이 모델은 혈관계 이상, 근육 위축, 신장 기능부전, 간 지방증, 비장 분열 및 척추 측만증을 지닌 PROS를 재현한다. 중증은 타목시펜 치료에 의해 유발된 Cre 재조합 현상의 높은 퍼센트와 관련되었다. 마우스는 특히 장간막 및 간 혈관으로부터 심각한 출혈로 인하여 죽었다. 출혈 및 누출은 CLOVES 증후군을 지닌 환자에서 관찰된 중증 합병증들 중에 있다6. 본 발명자들은 또한 간에서 PIK3CA 유전자의 과발현이 AKT/mTORC20의 유전적 과활성화에서와 같은 지방증을 초래함을 발견하였다. 놀랍게도, 마우스는 Cre 재조합 후 척추 측만증으로 신속하게 발달하였다. BYL719는 이상을 급격하게 역전시킬 수 있었으므로 이러한 병변은 분명하게는 비대성 척추주변-몸통 연조직 덩어리의 발달에 기인한다. 척추 측만증의 개선은 또한 근육 덩어리 및 대사항진 시그날에 있어서 감소된 2명의 환자에서 가시적이었다. BYL719는 질환이 발생한 동안 어떠한 조직 이상의 발달도 방지하거나 모든 결함도 구제할 수 있었다.
결론적으로, 본 연구의 결과는 PIK3CA 억제가 PROS 환자에서 건강 및 삶의 질을 개선시키는 안전하고 효율적인 수단일 수 있음을 나타낸다. 명백하게, 이들 결과는 보다 큰 환자 집단에서 확인되어야 할 것이지만, 이들은 PROS를 지닌 환자에 대한 가장 촉망되는 이용가능한 치료요법을 나타낸다.
본 명세서 전체에서, 다양한 참고문헌은 본 발명이 속한 종래 기술을 설명한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 본원에서 본 개시내용에 참고로 포함된다.
Claims (3)
- 치료학적 유효량의 BYL719를 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼 (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum: PROS)을 치료하는 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 PROS 질환이 선천성의, 지방종인, 과성장, 혈관 기형, 표피 모반 및 척추/골격 이상 및/또는 척추측만증(CLOVES) 증후군인 치료 방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 PROS 질환이 클리펠-트레노내이 증후군(Klippel- Trenaunay syndrome)인 방법.
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