KR20210124310A - 국소 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 - Google Patents

국소 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 Download PDF

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KR20210124310A
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아흐메드 에프. 압델-마지드
아기스 키도니어스
토마스 로시
혹 에스. 탄
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벤테라, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 혈관 기형의 치료를 위한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 국소 제형을 제공하며, 상기 화합물은 하기 화학식 (I)에 따른다:
Figure pct00093

상기 식에서, 아래첨자 m, L1, R1 및 L1-R1은 본원에 기재된 바와 같다.

Description

국소 포스포이노시티드 3-키나제 억제제
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 각각이 모든 목적을 위해 전체내용이 본원에 포함되는 2019년 2월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/802,093호 및 2020년 1월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 62/958,049호에 대한 우선권을 주장한다.
연방 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크에 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당사항 없음
혈관 이상은 크게 혈관 종양 및 기형으로 나뉜다. 이들 병변은 다양한 유형의 비정상적인 혈관 요소로 구성되며, 주로 영유아, 소아 및 젊은 성인에서 발현 및 악화되고, 성인기까지 지속된다. 혈관 이상은 통증이 있을 수 있고, 출혈, 감염 또는 기관 기능장애로 복잡해질 수 있으며, 다른 조직에 이차적인 영향을 미칠 수 있다. 현재의 치료 전략은 외과적 절제, 펄스화된 레이저 및 경화요법을 포함하며, 이는 침습적이고 재발 위험이 있다. 이들 혈관 이상에 대한 약리학적 옵션이 증가하고 있지만, 현재까지 특정 표적화된 요법이 개발되지 않았다.
현재의 분류는 환자 결과 및 조직학적 특성규명만을 고려하기 때문에 혈관 기형은 임상적으로 난제이다. 사실, 이들 병변을 혈관 종양과 구별하기 위해 많은 노력이 집중되고 있다. 영유아 혈관종과 같은 혈관 양성 종양은 자연적으로 퇴행하고 프로프라놀롤로 치료될 수 있는 반면, 혈관 기형은 수년간 계속하여 성장한다. 정맥 기형은 현재 치료 및 예후 부족으로 인해 큰 관심을 받고 있다. 더욱이, 이들 병변의 발병기전은 불분명하게 남아 있다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 경로는 세포 성장 및 증식을 촉진하는데 있어서의 이의 역할로 인해 종양에서 광범위하게 연구되었다. 가장 흔한 PI3K 돌연변이는 경로의 항시적 신호전달을 유발할 수 있는 "핫스팟(hotspot)" 활성화 돌연변이 E545K 및 H1047R을 포함하는 p110α 촉매 서브유닛을 인코딩하는 PIK3CA 유전자에 존재한다. 결과적으로, 세린/트레오닌 키나제 Akt의 활성화는 mTOR 및 다른 중간체의 조절을 통해 증식 및 세포 성장 경로를 촉진할 수 있다. 종양형성을 유도하는 것 외에도, 핫스팟 PIK3CA 돌연변이는 PIK3CA-관련 과성장 스펙트럼으로 통칭되는 광범위한 비-악성 과성장 장애를 유도하는 것으로 또한 나타났다. 보다 최근에, PIK3CA의 돌연변이가 정맥 기형(VM)에서 확인되었으며(Limaye N, et al. Am J Hum Genet. 2015;97:914-921), 이는 일반 인구 5000명 중 약 1명의 빈도로 가장 빈번한 형태의 혈관 기형이다. 이들 통증이 있고 종종 변형되는 병변은 내피 세포 과성장, 지지하는 벽세포의 손실 및 다양한 조직의 확장되고 팽창된 혈관을 발생시키는 조직화되지 않은 세포 외 기질을 특징으로 하며, 이는 피부의 피부층에서 흔히 발생한다(Uebelhoer M, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2).
미국 특허 번호 6,838,457호에는 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀이 우수한 PI3K 억제 활성뿐만 아니라 암세포 성장 억제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 경로를 억제함으로써 혈관 기형을 치료하기 위한 피부를 통한 화합물의 국소 전달은 공지되어 있지 않다. 이를 고려할 때, 혈관 기형을 치료하기 위해 국소적으로 전달될 수 있는 국소 PI3K 억제제 및 이의 제형의 개발이 시급히 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
i) L1은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S- 또는 -C(O)NH-이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이거나;
ii) L1-R1은 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00002
상기 식에서,
물결선은 화학식 (I)에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성하거나;
iii) L1은 -C(O)-이고;
R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬이다.
제2 양태에서, 본 발명은 혈관 기형의 치료를 위한 국소 제형을 제공한다. 국소 제형은 하기를 포함한다:
a) 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00003
(상기 식에서,
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
i) L1은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S- 또는 -C(O)NH-이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이거나;
ii) L1-R1은 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00004
상기 식에서,
물결선은 화학식 (I)에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성하거나;
iii) L1은 -C(O)-이고;
R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬임); 및
b) 하나 이상의 국소 부형제.
제3 양태에서, 본 발명은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K)의 억제를 통해 혈관 기형을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 국소 부형제를 포함하는 유효량의 국소 제형을 혈관 기형의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식 1을 제시한다.
도 2는 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식 2를 제시한다.
도 3은 시간의 함수로서 국소 겔 제형 내의 화합물 1.002의 인간 피부를 통한 누적 침투의 플롯을 제시한다.
도 4는 겔 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP) 및 화합물 1.002의 인간 피부를 통한 누적 침투의 비교를 제시한다.
도 5는 국소 겔 제형 내의 화합물 1.002의 인간 및 마우스 피부를 통한 누적 침투의 비교를 제시한다.
도 6은 액체 저장소 경피 패치 시스템을 제시한다.
도 7은 경피 액체 저장소 패치의 제조를 위한 제조 공정의 흐름도를 나타낸다.
도 8은 경피 액체 저장소 패치를 통한 7일의 기간에 걸친 인간 피부를 통한 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀의 누적 침투의 플롯을 제시한다.
도 9는 경피 액체 저장소 패치를 통한 7일의 기간에 걸친 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 누적 침투의 플롯을 제시한다.
도 10은 경피 액체 저장소 패치를 통한 7일의 기간에 걸친 인간 피부를 통한 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀 및 화합물 1.002의 누적 침투의 비교를 제시한다.
도 11은 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 피부 플럭스(flux)에 대한 겔 제형 내의 올레산과 비교한 글리세롤 모노올레에이트, 올레일 올레에이트 또는 이소스테아르산의 효과를 제시한다.
도 12는 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 피부 플럭스에 대한 겔 제형 내의 올레산과 비교한 네오데칸산 또는 이소스테아르산의 효과를 제시한다.
도 13은 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 피부 플럭스에 대한 겔 제형 내의 올레산의 효과를 제시한다.
도 14는 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 피부 플럭스에 대한 겔 제형 내의 올레산 및 올레일 알콜의 효과를 제시한다.
도 15는 글리콜의 조합을 갖는 겔 제형 내의 화합물 1.002의 누적 침투의 비교를 제시한다.
I. 일반
본 발명은 혈관 기형의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 국소 제형을 제공한다. 국소 전달 후, 본 발명의 화합물은 PI3K/AKT 경로의 일부인 포스포이노시티드 3-키나제 효소 중 하나 이상을 억제하여 혈관 기형의 치료를 위한 이로운 치료 효과를 제공할 수 있는 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로 실질적으로 전환된다. 본 발명은 또한 본 발명의 국소 제형으로 PI3K/AKT 경로를 억제함으로써 혈관 기형을 치료하는 방법을 제공한다.
II. 정의
본원에서 사용되는 약어는 화학 및 생물학적 분야 내에서 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
"알킬"은 표시된 탄소 원자 수를 갖는 선형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 나타낸다(즉, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미한다). 알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 또한 24개 이하의 탄소를 갖는 알킬기, 예를 들어, 비제한적으로, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 나타낼 수 있다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖고 표시된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 나타낸다(즉, C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미한다). 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-5, C5, C5-6 및 C6를 포함할 수 있다. 알케닐기는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 부착점에 알킬기를 연결시키는 산소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다: 알킬-O-. 알콕시기는 C1-C6와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 경우, 하이드록시알킬 또는 알킬하이드록시기는 C1-C6와 같이 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 하이드록시알킬기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(여기서, 하이드록시는 1- 또는 2-위치에 있음), 하이드록시프로필(여기서, 하이드록시는 1-, 2- 또는 3-위치에 있음), 하이드록시부틸(여기서, 하이드록시는 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 있음), 하이드록시펜틸(여기서, 하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-위치에 있음), 하이드록시헥실(여기서, 하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 있음), 1,2-디하이드록시에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 알킬기의 경우, 할로알킬기는 C1-C6와 같이 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 일부 예에서, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 표시된 원자 수를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 나타낸다. 사이클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 또한 부분적으로 불포화될 수 있으며, 고리에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는다. 부분적으로 불포화되는 대표적 사이클로알킬기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔(1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬인 경우, 예시적 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인 경우, 예시적 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12 또는 6 내지 14개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 아릴기는 모노사이클릭일 수 있거나, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기에 융합될 수 있거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴기를 형성할 수 있다. 대표적 아릴기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 일부 아릴기는 6 내지 12개의 고리 구성원, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 갖는다. 다른 아릴기는 6 내지 10개의 고리 구성원, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 갖는다. 일부 다른 아릴기는 6개의 고리 구성원, 예를 들어, 페닐을 갖는다.
"아릴-알킬"은 알킬 구성요소 및 아릴 구성요소를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 구성요소는 아릴 구성요소를 부착점에 연결한다. 알킬 구성요소는 알킬 구성요소가 아릴 구성요소 및 부착점에 연결시키기 위한 적어도 2가의 알킬렌을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다. 알킬 구성요소는 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6를 포함할 수 있다. 아릴 구성요소는 상기 정의된 바와 같다. 아릴-알킬기의 예는 벤질 (페닐-CH2-)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴-알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴-알케닐"은 알케닐 구성요소 및 아릴 구성요소 둘 모두를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 구성요소는 아릴 구성요소를 부착점에 연결한다. 알케닐 구성요소는 알케닐 구성요소가 아릴 구성요소 및 부착점에 연결시키기 위한 적어도 2가의 알케닐렌인 경우를 제외하고는 상기 정의된 바와 같다. 알케닐 구성요소는 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-8, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-5, C5, C5-6 및 C6를 포함할 수 있다. 알케닐 구성요소는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 아릴 구성요소는 상기 정의된 바와 같다. 아릴-알케닐기의 예는 페닐-CH=CH-를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴-알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로원자는 또한 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 임의의 수의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11 또는 3 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수의 헤테로원자, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4 또는 3 내지 4개가 헤테로사이클로알킬기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬기는 많은 다른 것들 중에서 C1-6 알킬 또는 옥소(=O)로 치환될 수 있다.
헤테로사이클로알킬기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2-아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
"N-연결된 헤테로사이클로알킬" 또는 "질소-연결된 헤테로사이클로알킬"은 고리 상의 N-위치를 통해 연결된 헤테로사이클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, N-연결된 아지리디닐은 아지리딘-1-일이고, N-연결된 아제티디닐은 아제티딘-1-일이고, N-연결된 피롤리디닐은 피롤리딘-1-일이고, N-연결된 피페리디닐은 피페리딘-1-일이고, N-연결된 피라졸리딘은 피라졸리딘-1-일 또는 피라졸리딘-2-일이고, N-연결된 이미다졸리디닐은 이미다졸리딘-1-일 또는 이미다졸리딘-3-일일 수 있고, N-연결된 피페라지닐은 피페라진-1-일 또는 피페라진-4-일이고, N-연결된 옥사졸리디닐은 옥사졸리딘-3-일이고, N-연결된 이속사졸리디닐은 이속사졸리딘-2-일이고, N-연결된 티아졸리디닐은 티아졸리딘-3-일이고, N-연결된 이소티아졸리디닐은 이소티아졸리딘-2-일이고, N-연결된 모르폴리닐은 4-모르폴리닐이다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사조알리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬은 또한 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 대표적 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘 및 모르폴린을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
"아미노산"은 천연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 나타낸다. 아미노산은 각각의 아미노산에 특이적인 측쇄(R 기)와 함께 아민(-NH2 또는 -NH) 및 카르복실(-COOH) 작용기를 함유한다. 카르복실산기에 인접한 제1(알파-) 탄소에 부착된 아민기를 갖는 아미노산은 α-아미노산으로 언급된다.
아미노산은 일반적으로 공지된 3글자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권고된 1글자 기호에 의해 본원에서 언급될 수 있다. 천연 발생 아미노산의 예는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 프롤린(Pro/P), 발린(Val/V), 페닐알라닌(Phe/F), 트립토판(Trp/W), 티로신(Tyr/Y), 아스파르트산(Asp/D), 글루탐산(Glu/E), 아르기닌(Arg/R), 히스티딘(His/H), 리신(Lys/K), 세린(Ser), 트레오닌(Thr/T), 아스파라긴(Asn/N), 글루타민(Gln/Q), 메티오닌(Met/M) 및 시스테인(Cys/C)으로 구성된 군으로부터 선택되는 20개의 아미노산을 포함한다.
"비천연 아미노산"은 천연 발생 아미노산와 동일한 기본 구조를 가질 수 있지만 반드시 그런 것은 아닌 화합물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 비천연 아미노산은 변형된 측쇄(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 비천연 아미노산은 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭시드, 메티오닌 메틸 설포늄, 아제티딘카르복실산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 3차-부틸글리신, 2,4-디아미노이소부티르산, 데스모신, 2,2'-디아미노피멜산, 2,3-디아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 호모프롤린, 하이드록시리신, 알로-하이드록시리신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소류신, N-메틸알라닌, N-메틸글리신, N-메틸이소류신, N-메틸펜틸글리신, N-메틸발린, 나프탈라닌, 노르발린, 오르니틴, 펜틸글리신, 피페콜산 및 티오프롤린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌 글리콜"은 HO-[알킬렌-O]-H의 화학식을 갖는 화합물을 나타내며, 여기서 알킬렌기는 2 내지 6, 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬렌 글리콜은 C2-6 알킬렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, C2-6 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜(1.2-프로판디올)이다.
"디-알킬렌 글리콜"은 HO-(알킬렌-O)2-H의 화학식을 갖는 화합물을 나타내며, 여기서 알킬렌기는 2 내지 6, 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 디-알킬렌 글리콜은 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜이다. 일부 구현예에서, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜은 디프로필렌 글리콜이다. 디프로필렌 글리콜은 하나 이상의 이성질체, 예를 들어, 4-옥사-2,6-헵탄디올, 2-(2-하이드록시-프로폭시)-프로판-1-올, 2-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-프로판-1-올 및 3,3'-옥시비스(프로판-1-올)를 포함할 수 있다.
"폴리에틸렌 글리콜"은 아래첨자 "n"에서 변화를 갖는 HO-(CH2CH2O)n-OH의 화학식을 갖는 중합체를 나타낸다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각각의 말단에 자유 하이드록실기를 가질 수 있거나, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸기로 에테르화된 하나 이상의 하이드로실기를 가질 수 있다. 에스테르화 가능한 카르복시기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 유도체가 또한 적합하다. 본 발명에서 유용한 폴리에틸렌 글리콜은 임의의 사슬 길이 또는 분자량의 중합체일 수 있고, 분지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 9000이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 5000이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 200 내지 약 900이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 약 400이다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG200, PEG300, PEG400, PEG600 및 PEG900을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명칭에서 "PEG" 뒤에 오는 숫자는 중합체의 평균 분자량을 나타낸다.
"지방산"은 선형이거나 분지형이고 포화되거나 불포화된 긴 지방족 사슬을 갖는 카르복실산을 나타낸다. 대부분의 천연 발생 지방산은 8 내지 24의 짝수 개의 탄소 원자의 비분지 사슬을 갖는다.
"포화 지방산"은 알킬 사슬을 갖는 지방산을 나타낸다. 알킬 구성요소는 상기 정의된 바와 같다. 8-24개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산은 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 이소스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 헤네이코실산, 베헨산, 트리코실산 및 리그노세르산을 포함한다. 일부 구현예에서, 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산은 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산 또는 이소스테아르산이다.
"포화 지방산의 지방족 사슬"은 상기 정의된 바와 같은 상응하는 포화 지방산의 알킬 사슬을 나타낸다. 지방족 사슬은 상응하는 포화 지방산보다 1개 적은 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 지방족 사슬은 7-17개의 탄소 원자를 갖는다.
"불포화 지방산"은 하나 이상의 C=C 이중 결합을 갖는 긴 지방족 사슬을 갖는 카르복실산을 나타낸다. C=C 이중 결합은 시스 또는 트랜스 이성질체를 제공할 수 있다. 시스 입체형태는 이중 결합에 인접한 2개의 수소 원자가 사슬의 동일 측면에 있음을 의미한다. 대조적으로, 트랜스 입체형태는 인접한 2개의 수소 원자가 사슬의 반대 측면에 있음을 의미한다. 불포화 지방산은 10 내지 24개의 탄소를 포함할 수 있다. 불포화 지방산은 단일 불포화 지방산, 이중 불포화 지방산 및 다중 불포화 지방산을 포함한다.
단일 불포화 지방산은 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 가돌레산, 에이코센산, 에루스산, 브라시드산 및 네르본산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산은 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산 또는 스테아리돈산이다.
이중 불포화 지방산은 리놀레산, 에이코사디에노산 및 도코사디에노산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 18개의 탄소 원자를 갖는 이중 불포화 지방산은 리놀레산이다.
다중 불포화 지방산은 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산, 엘레오스테아르산, 베타-엘레오스테아르산, 미드산, 디호모-γ-리놀렌산, 에이코사트리에노산, 스테아리돈산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 18개의 탄소 원자를 갖는 다중 불포화 지방산은 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산 또는 스테아리돈산이다.
"불포화 지방산의 지방족 사슬"은 상기 정의된 바와 같은 상응하는 불포화 지방산의 지방족 사슬을 나타낸다. 지방족 사슬은 상응하는 불포화 지방산보다 1개 적은 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬은 9-17개의 탄소 원자를 갖는다.
"지방 알콜"은 포화되거나 불포화된 긴 지방족 사슬을 갖는 일차 알콜을 나타낸다. 지방 알콜은 또한 적게는 4-6개의 탄소에서 많게는 22-26개의 탄소까지의 범위일 수 있다. 지방 알콜은 카프릭 알콜, 운데실 알콜, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세틸 알콜, 팔미톨레일 알콜(불포화), 헵타데실 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜(불포화), 노나데실 알콜, 아라키딜 알콜, 헤네이코실 알콜, 베헤닐 알콜, 에루실 알콜(불포화) 및 리그노세릴 알콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"지방 에스테르" 또는 "지방산 에스테르"는 지방산과 알콜의 조합으로부터 발생하는 에스테르의 유형을 나타낸다.
"글리세라이드"는 알콜 구성요소가 글리세롤인 경우의 지방 에스테르를 나타낸다. 생성된 글리세릴 지방 에스테르(또는 글리세라이드)는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드일 수 있다. "모노글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유적으로 결합된 하나의 지방산 사슬로 구성된 글리세라이드이다. "디글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유적으로 결합된 2개의 지방산 사슬로 구성된 글리세라이드이다. "트리글리세라이드"는 에스테르 결합을 통해 글리세롤 분자에 공유적으로 결합된 3개의 지방산 사슬로 구성된 글리세라이드이다.
"소르비탄 에스테르"는 소르비톨 및 적어도 하나의 지방산의 에스테르화로부터 유래된 화합물 또는 화합물의 혼합물을 나타낸다. 소르비탄 에스테르를 유도하는 데 유용한 지방산은 본원에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 소르비탄 에스테르는 Span 20(소르비탄 모노라우레이트), 40(소르비탄 모노팔미테이트), 60(소르비탄 모노스테아레이트), 65(소르비탄 트리스테아레이트), 80(소르비탄 모노올레에이트) 및 85(소르비탄 트리올레에이트)를 포함하는 SpanTM 시리즈(Uniqema로부터 이용 가능함)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 적합한 소르비탄 에스테르는 전체내용이 참조로서 본원에 포함된 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 나열된 것을 포함한다.
"아디페이트"는 아디프산의 디에스테르를 나타내고; "세바케이트"는 세박산의 디에스테르를 나타내고; "라우레이트"는 라우르산의 에스테르를 나타내고; "미리스테이트"는 미리스트산의 에스테르를 나타내고; "팔미테이트"는 팔미트산의 에스테르를 나타내고; "스테아레이트"는 스테아르산의 에스테르를 나타낸다. 일부 구현예에서, 아디페이트, 세바케이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트 또는 스테아레이트는 각각 아디프산의 디-C1-6 알킬 에스테르, 세박산의 디-C1-6 알킬 에스테르, 팔미트산의 C1-6 알킬 에스테르 또는 스테아르산의 글리콜 모노에스테르이다.
"용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 나타낸다. 본원의 용매는 물이 아닌 용매를 나타낸다.
"수화물"은 적어도 하나의 물 분자에 착화된 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 1 내지 10개의 물 분자와 착화될 수 있다.
본원에서 사용되는 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용되어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 나타낸다. 본 발명에서 유용한 약학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경피/국소 전달을 위한 본 발명에 유용한 약학적 부형제는 향상제, 가용화제, 항산화제, 가소제, 증점제, 중합체 및 감압성 접착제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에서 유용한 것을 인식할 것이다.
"기본 제형의 중량"은 화학식 (I)의 화합물 또는 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP로 약칭됨) 및 겔화제가 없는 제형의 전체 중량을 나타낸다.
"지방산은 기본 제형의 약 x 중량% 내지 약 y 중량%의 양으로 존재한다"는 화학식 (I)의 화합물 또는 MTPP 및 겔화제가 없는 기본 제형의 전체 중량과 비교하여 약 x 중량% 내지 약 y 중량%의 양으로 존재하는 지방산을 나타낸다.
"화학식 (I)의 화합물은 기본 제형의 약 x 중량%의 양으로 존재한다"는 화학식 (I)의 화합물 및 겔화제가 없는 제형의 전체 중량과 비교한 화학식 (I)의 화합물의 중량 백분율을 나타낸다.
"하나 이상의 겔화제는 기본 제형의 약 x 중량% 내지 약 y 중량%의 양으로 존재한다"는 화학식 (I)의 화합물 또는 MTPP 및 겔화제가 없는 제형의 전체 중량과 비교한 겔화제의 중량 백분율을 나타낸다. 예를 들어, "하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 약 x 중량% 내지 약 y 중량%의 양으로 존재한다"는 화학식 (I)의 화합물 또는 MTPP 및 하이드록시프로필 셀룰로스가 없는 기본 제형의 전체 중량과 비교한 하이드록시프로필 셀룰로스의 중량 백분율을 나타낸다.
"국소 제형 내의 화학식 (I)의 화합물의 상대 순도"는 시간 0(즉, 0일)에서의 화학식 (I)의 화합물의 초기 순도와 비교하여 스트레스 조건(예를 들어, 80℃) 또는 정상 저장 조건(예를 들어, 실온) 하에서 저장된 특정 시점(예를 들어, 10일)에서의 화학식 (I)의 화합물의 순도를 나타낸다. 항상 그렇듯이, 시간 0(즉, 0일)에서 화학식 (I)의 화합물의 상대 순도는 100%로 설정된다.
"IC50"은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
"억제", "억제하다" 및 "억제제"는 특정 작용 또는 기능을 금지하는 화합물 또는 금지하는 방법을 나타낸다.
"투여하는"은, 예를 들어, 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 또는 패치와 같은 국소 투여를 나타낸다.
"국소"는 질병 또는 질환, 예를 들어, 혈관 기형을 치료하기 위해 피부로의 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 적용을 의미한다. 일부 구현예에서, "국소"는 혈관 기형을 치료하기 위해 표피 또는 진피의 적절한 침투와 함께 피부로의 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 적용을 의미한다. 국소 적용의 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 유의한 전신 노출 또는 또 다른 기관계의 질병을 치료하거나 예방하려는 의도 없이 표피 또는 진피를 침투한다. 국소 적용의 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 전신 분포를 위해 피부를 가로질러 경피에 의해 전달된다. 예로는 약물 전달에 사용되는 경피 패치를 포함한다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 감퇴; 완화; 증상의 감소 또는 손상, 병리 또는 질환을 환자가 더 견딜 수 있게 하는 것; 변성 또는 저하 속도의 감소; 변성의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는 손상, 병리 또는 질환의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공 지표를 나타낸다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 본원에 제공된 바와 같은 약학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 살아 있는 유기체를 나타낸다. 비제한적인 예는 인간, 기타 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 기타 비-포유동물 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
"치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 질환을 치료하거나 개선시키거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 데 유용한 화합물 또는 약학적 조성물의 양을 나타낸다. 정확한 양은 치료 목적에 좌우될 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조).
"약"은 특정 값을 포함하는 값의 범위를 의미하며, 이는 당업자가 특정 값과 합리적으로 유사한 것으로 간주할 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 당 분야에서 일반적으로 허용되는 측정을 사용한 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 구현예에서, 약은 특정 값의 +/- 10%까지 확장되는 범위를 의미한다. 일부 구현예에서, 약은 특정 값을 의미한다.
본원에서 치환기의 그룹 또는 "치환기 그룹"과 관련하여 사용되는 경우 단수 표현은 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 알킬 및/또는 아릴은 선택적으로 상이하다. 또 다른 예에서, 화합물이 치환기 그룹으로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 치환기 그룹으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 그룹은 선택적으로 상이하다.
III. 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
i) L1은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S- 또는 -C(O)NH-이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이거나;
ii) L1-R1은 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00006
상기 식에서,
물결선은 화학식 (I)에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성하거나;
iii) L1은 -C(O)-이고;
R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬이다.
일부 구현예에서, 아래첨자 m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 m은 1이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 m은 0이다.
일부 구현예에서, 아래첨자 m은 0이고, 화합물은 하기 화학식 (II)로 표현된다:
Figure pct00007
상기 식에서, L1, R1, 및 L1-R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 아래첨자 m은 1이고, 화합물은 하기 화학식 (III)로 표현된다:
Figure pct00008
상기 식에서, L1, R1, 및 L1-R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (II) 및 (III) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)S-이다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고, 화합물은 하기 화학식 (IIa)에 의해 표현된다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1 또는 L1-R1으로서의 -C(O)-R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb), (IIc) 및 (IId) 중 어느 하나에 의해 표현된다:
Figure pct00010
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)에 의해 표현된다:
Figure pct00011
상기 식에서, R1 또는 L1-R1으로서의 -C(O)-R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIb), (IIIc) 및 (IIId) 중 어느 하나에 의해 표현된다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이다.
화학식 (I) 내지 (III), (IIa) 내지 (IId), 및 (IIIa) 내지 (IIId) 중 어느 하나를 참조하면, 일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이다.
화학식 (I) 내지 (III), (IIa) 내지 (IId), 및 (IIIa) 내지 (IIId) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다.
화학식 (I) 내지 (III), (IIa) 내지 (IId), 및 (IIIa) 내지 (IIId) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R1은 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐이다. 일부 구현예에서, R1은 프로페닐이다.
화학식 (I) 내지 (III), (IIa) 내지 (IId), 및 (IIIa) 내지 (IIId) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R1은 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐-C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐-CH=CH-이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나를 참조하면, L1-R1 또는 -C(O)R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00013
상기 식에서,
물결선은 화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아래첨자 t는 1이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 t는 0이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아래첨자 t는 1이고, 아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 t는 1이고, 아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 t는 1이고, 아래첨자 p 및 q는 각각 0이다.
아래첨자 t가 1이고, 아래첨자 p 및 q가 각각 0인 경우, 화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R4는 수소이고; R3는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V), 페닐알라닌(Phe/F), 트립토판(Trp/W), 티로신(Tyr/Y), 아스파르트산(Asp/D), 글루탐산(Glu/E), 아르기닌(Arg/R), 히스티딘(His/H), 리신(Lys/K), 세린(Ser/S), 트레오닌(Thr/T), 아스파라긴(Asn/N), 글루타민(Gln/Q), 메티오닌(Met/M) 및 시스테인(Cys/C)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에서, R4는 수소이고; R3는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V), 페닐알라닌(Phe/F), 세린(Ser), 트레오닌(Thr/T), 아스파라긴(Asn/N) 및 글루타민(Gln/Q)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에서, R4는 수소이고; R3는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V) 및 페닐알라닌(Phe/F)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성한다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R5는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V), 페닐알라닌(Phe/F), 트립토판(Trp/W), 티로신(Tyr/Y), 아스파르트산(Asp/D), 글루탐산(Glu/E), 아르기닌(Arg/R), 히스티딘(His/H), 리신(Lys/K), 세린(Ser/S), 트레오닌(Thr/T), 아스파라긴(Asn/N), 글루타민(Gln/Q), 메티오닌(Met/M) 및 시스테인(Cys/C)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에서, R5는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V), 페닐알라닌(Phe/F), 세린(Ser), 트레오닌(Thr/T), 아스파라긴(Asn/N) 및 글루타민(Gln/Q)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에서, R5는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V) 및 페닐알라닌(Phe/F)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 -CH2CH=CH2이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고; R7은 C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R7은 메틸-C(O)-, 에틸-C(O)-, 프로필-C(O)-, 이소프로필-C(O)-, 부틸-C(O)-, 펜틸-C(O)- 또는 헥실-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R6는 수소이고; R7은 -C(O)CH3이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 수소이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 메틸이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 C1-6 알킬-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6는 조합되어 프롤린(Pro/P)을 형성하고; R7은 -C(O)CH3이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 조합되어 N-연결된 아지리디닐, N-연결된 아제티디닐, N-연결된 피롤리디닐, N-연결된 피페리디닐, N-연결된 피페라지닐 및 N-연결된 모르폴리닐로부터 선택되는 3-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아래첨자 p는 1이고; R3는 수소이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 q는 1이고; R5는 수소이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 p는 2이고; R3는 수소이다. 일부 구현예에서, 아래첨자 q는 2이고; R5는 수소이다.
화학식 (I), (II) 및 (IIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아래첨자 t 및 q는 각각 0이고, 화합물은 하기 화학식 (IIa-1)에 의해 표현된다:
Figure pct00014
상기 식에서, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 아래첨자 t 및 q는 각각 0이고, 화합물 하기 화학식 (IIIa-1)에 의해 표현된다:
Figure pct00015
상기 식에서, R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (IIa-1) 또는 (IIIa-1)을 참조하면, 일부 구현예에서, R5는 알라닌(Ala/A), 글리신(Gly/G), 이소류신(Ile/I), 류신(Leu/L), 발린(Val/V) 및 페닐알라닌(Phe/F)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이다.
화학식 (IIa-1) 또는 (IIIa-1)의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 메틸이다.
화학식 (IIa-1) 또는 (IIIa-1)의 일부 구현예에서, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고; R7은 C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R7은 메틸-C(O)-, 에틸-C(O)-, 프로필-C(O)-, 이소프로필-C(O)-, 부틸-C(O)-, 펜틸-C(O)- 또는 헥실-C(O)-이다. 일부 구현예에서, R6는 수소이고; R7은 -C(O)CH3이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이고; R7은 -C(O)CH3이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나를 참조하면, L1은 -C(O)-이고; R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산은 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산 및 이소스테아르산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 카프릴산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 펠라르곤산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 카프르산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 네오데칸산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 운데실산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 라우르산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 트리데실산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 미리스트산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 펜타데실산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 팔미트산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 마르가르산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 스테아르산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 이소스테아르산의 지방족 사슬이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산은 10-18개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 지방산, 18개의 탄소 원자를 갖는 이중 불포화 지방산, 또는 18개의 탄소 원자를 갖는 다중 불포화 지방산이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 10-18개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 지방산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, 10-18개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 지방산은 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산 및 박센산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 카프롤레산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 라우롤레산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 미리스톨레산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 팔미톨레산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 사피엔산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 올레산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 엘라이드산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 박센산의 지방족 사슬이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 18개의 탄소 원자를 갖는 이중 불포화 지방산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 리놀레산의 지방족 사슬이다.
화학식 (I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 18개의 탄소 원자를 갖는 다중 불포화 지방산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, 18개의 탄소 원자를 갖는 다중 불포화 지방산은 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산 및 스테아리돈산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 알파-리놀렌산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 감마-리놀렌산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 콜럼빈산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 피놀렌산의 지방족 사슬이다. 일부 구현예에서, L1은 -C(O)-이고; R1은 스테아리돈산의 지방족 사슬이다.
화학식 (I)의 예시적 화합물은 표 1에 나열되어 있다.
표 1: 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00016
Figure pct00017
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 및 (IIa) 중 어느 하나의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00018
.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (III) 및 (IIIa) 중 어느 하나의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00019
.
본 발명의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 염을 포함한다. 적합한 염 형태의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염과 같은 염기 부가염이 또한 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하게 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 획득될 수 있다. 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다. 본 발명의 특정한 특정 화합물은 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
다른 염은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 순수하게 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하게 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 특정 화합물은 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 이중 결합을 가지며; 토토머, 기하 이성질체 및 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성하고/하거나 분리하기에 너무 불안정한 것으로 당 분야에 공지된 것을 포함하지 않는다.
이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 가지므로 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 입체형태와 관련하여 상이한 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 모든 상기 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 토토머는 평형 상태로 존재하고, 한 이성질체 형태가 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 또는 안정한 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 불소-18(18F), 질소-15(15N), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)로 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
IV. 국소 제형
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈관 기형의 치료를 위한 국소 제형을 제공한다. 국소 제형은 a) 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 b) 하나 이상의 국소 부형제를 포함하며, 여기서 화학식 (I)을 갖는 화합물은 본원에 정의되고 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 국소 부형제는 하나 이상의 용매, 하나 이상의 침투 향상제, 하나 이상의 겔화제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
인지되는 바와 같이, 본원에 기재된 국소 제형의 일부 부형제는 다수의 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 제공된 물질은 용매 및 침투 향상제 둘 모두로 작용할 수 있다. 일부 상기 경우에, 제공된 물질의 기능은 이의 속성이 다수의 기능을 허용할 수 있음에도 불구하고 단일한 것으로 간주될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 C2-6 알콜, C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH, DMSO, 지방 알콜, 지방산 및 지방 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 C2-6 알콜을 포함한다. 일부 구현예에서, C2-6 알콜은 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C2-6 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올이다. 일부 구현예에서, C2-6 알콜은 에탄올이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 에탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 에탄올을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, C2-6 알콜은 제형의 0 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, C2-6 알콜은 부재한다. 일부 구현예에서, 에탄올은 부재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, C2-6 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, C2-6 알킬렌 글리콜은 프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜은 디프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG200, PEG300, PEG400, PEG600 또는 PEG900이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG900, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디프로필렌 글리콜, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG900, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디프로필렌 글리콜 및 PEG400을 포함한다.
일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 5 중량% 내지 50 중량%, 5 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 20 중량% 내지 60 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 30 중량% 내지 60 중량%, 30 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 40 중량% 내지 60 중량%, 40 중량% 내지 50 중량%, 또는 50 중량% 내지 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 기본 제형의 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리콜은 디프로필렌 글리콜, PEG400, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 글리콜은 디프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 글리콜은 PEG400이다. 일부 구현예에서, 글리콜은 디프로필렌 글리콜 및 PEG400이다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜 및/또는 PEG400은 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜 및/또는 PEG400은 기본 제형의 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜 및/또는 PEG400은 기본 제형의 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜 및/또는 PEG400은 기본 제형의 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜 및/또는 PEG400은 기본 제형의 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜은 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재하고, PEG400은 기본 제형의 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜은 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재하고, PEG400은 기본 제형의 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 디프로필렌 글리콜은 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재하고, PEG400은 기본 제형의 약 40 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH를 포함한다. 일부 구현예에서, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(즉, 트란스큐톨(Transcutol))이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올은 기본 제형의 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올은 기본 제형의 5 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 또는 10 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올은 기본 제형의 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올은 기본 제형의 약 25 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 지방 알콜을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "지방 알콜"은 포화되거나 불포화되는 지방족 알콜을 나타낸다. 일부 구현예에서, 지방 알콜은 상이한 지방 알콜의 혼합물로 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜은 평균 약 12-20, 14-20, 12-18, 14-18, 또는 16-18개의 탄소를 갖는다. 적합한 지방 알콜은 카프릭 알콜, 운데실 알콜, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세틸 알콜, 팔미톨레일 알콜, 헵타데실 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 노나데실 알콜, 아라키딜 알콜, 헤네이코실 알콜, 베헤닐 알콜, 에루실 알콜, 리그노세릴 알콜, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 용매 또는 침투 향상제는 카프릭 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 팔미톨레일 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 아라키딜 알콜, 헤네이코실 알콜, 베헤닐 알콜, 에루실 알콜 및 리그노세릴 알콜로부터 선택된 하나 이상의 지방 알콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 올레일 알콜을 포함한다.
일부 구현예에서, 지방 알콜은 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜은 기본 제형의 1 중량% 내지 20 중량%, 1 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜은 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레일 알콜은 기본 제형의 0.5 중량% 내지 20 중량%, 1 중량% 내지 20 중량%, 1 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레일 알콜은 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 지방산을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "지방산"은 선형 또는 분지형이고, 포화되거나 불포화된 지방족 산을 나타낸다. 일부 구현예에서, 지방산은 상이한 지방산의 혼합물로 존재한다. 일부 구현예에서, 지방산은 평균 약 8 내지 약 30개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 지방산은 평균 약 12-20, 14-20, 12-18, 14-18, 또는 16-18개의 탄소를 갖는다. 적합한 지방산은 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 이소스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 헤네이코실산, 베헨산, 트리코실산, 리그노세르산, 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 가돌레산, 에이코센산, 에루스산, 브라시드산, 네르본산, 리놀레산, 에이코사디에노산, 도코사디에노산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산, 알파-엘레오스테아르산, 베타-엘레오스테아르산, 미드산, 디호모-γ-리놀렌산, 에이코사트리에노산, 스테아리돈산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 지방산은 카프르산, 네오데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 베헨산, 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 에루스산, 리놀레산, 리놀렌산, 하이드록시스테아르산, 12-하이드록시스테아르산, 세토스테아르산, 이소스테아르산, 세스퀴올레산, 세스퀴-9-옥타데칸산, 세스퀴이소옥타데칸산, 베헨산, 이소베헨산, 아라키돈산, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 네오데칸산, 이소스테아르산, 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산으로부터 선택된 하나 이상의 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 네오데칸산, 이소스테아르산 및 올레산으로부터 선택된 하나 이상의 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 네오데칸산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 이소스테아르산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 올레산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 리놀레산을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 리놀렌산을 포함한다.
일부 구현예에서, 지방산은 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 지방산은 기본 제형의 1 중량% 내지 15 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 15 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 2 중량% 내지 10 중량%, 또는 5 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레산은 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레산은 기본 제형의 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레산은 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 올레산은 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 지방 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 글리세릴 지방 에스테르, 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 소르비탄 에스테르, 지방산의 C1-6 알킬 에스테르, 아디프산의 디-(C1-6 알킬) 에스테르, 세박산, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 지방 에스테르는 글리세라이드이다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드이다. 글리세라이드는 설폰산 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 선택적으로 치환될 수 있다. 지방산의 글리세라이드를 유도하기 위한 적합한 지방산은 본원에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 12 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 모노-글리세라이드이다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 글리세릴 스테아레이트이다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 모노올레에이트이다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 글리세롤 모노올레에이트이다. 일부 구현예에서, 글리세라이드는 12 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 트리글리세라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 글리세라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 모노글리세라이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 글리세롤 모노올레에이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 지방 에스테르는 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 또는 지방산의 C1-6 알킬 에스테르이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 또는 C1-4 알킬 에스테르이다. 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 및 C1-4 알킬 에스테르 중 어느 하나를 유도하기 위한 적합한 지방산은 본원에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 지방산 에스테르는 12 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 또는 C1-4 알킬 에스테르이다. 지방산의 에스테르의 비제한적인 예는 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트 또는 올레에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 메틸 라우레이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 이소프로필 미리스테이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 이소프로필 팔미테이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 에틸렌 글리콜 모노올레이이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노올레에이트이다.
일부 구현예에서, 지방 에스테르는 소르비탄 에스테르이다. 소르비탄 에스테르를 유도하기 위한 적합한 지방산은 본원에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 소르비탄 에스테르는 Span 20(소르비탄 모노라우레이트), 40(소르비탄 모노팔미테이트), 60(소르비탄 모노스테아레이트), 65(소르비탄 트리스테아레이트), 80(소르비탄 모노올레에이트) 및 85(소르비탄 트리올레에이트)를 포함하는 SpanTM 시리즈(Uniqema에서 이용 가능함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 지방 에스테르는 아디프산의 디-(C1-4 알킬) 에스테르(즉, 아디페이트) 또는 세박산의 디-(C1-4 알킬) 에스테르(즉, 세바케이트)이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 디이소프로필 아디페이트이다. 일부 구현예에서, 지방 에스테르는 디에틸 세바케이트이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH, DMSO, 지방 알콜 및 지방산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 DMSO, 올레산, 올레일 알콜, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디프로필렌 글리콜 및 PEG400으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 DMSO, 올레산, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디프로필렌 글리콜 및 PEG400으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 DMSO, 올레산, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디프로필렌 글리콜 및 PEG400으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 DMSO를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제는 DMSO를 포함한다. 일부 구현예에서, DMSO는 기본 제형의 50 중량% 미만, 40 중량% 미만, 30 중량% 미만 또는 20 중량% 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, DMSO는 기본 제형의 30 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 30 중량%, 또는 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, DMSO는 기본 제형의 30 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 또는 20 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, DMSO은 기본 제형의 20 중량% 내지 40 중량% 또는 20 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, DMSO는 기본 제형의 약 30 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 중합체 증점제(겔화제)는 화장품 및 약학 산업에서 흔히 사용되는 친수성 및 하이드로알콜성 겔화제와 같은 당업자에게 공지된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 겔화제는 카르보폴(Carbopol)(지금은 카르보머로 공지됨), 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 메틸셀룰로스, 폴록사머(플루로닉스(Pluronics)), 폴리비닐 알콜, 소듐 알기네이트, 트래거캔쓰, 잔탄 검, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 40,000 Da, 80,000 Da, 100,000 Da, 140,000 Da, 180,000 Da, 280,000 Da, 370,000 Da, 700,000 Da, 850,000 Da, 1,000,000 Da, 1,150,000 Da 및 2,500,000 Da로 구성된 군으로부터 선택되는 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 140,000 Da, 180,000 Da, 280,000 Da, 370,000 Da, 700,000 Da, 850,000 Da, 1,000,000 Da 및 1,150,000 Da로 구성된 군으로부터 선택되는 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 700,000 Da, 850,000 Da, 1,000,000 Da 및 1,150,000 Da로 구성된 군으로부터 선택되는 분자량을 갖는다.
본원에 기재된 바와 같은 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)는 Nisso SSL, Nisso SL, Nisso L, Nisso LM, Nisso LMM, Nisso M, Nisso H, Nisso VH, Klucel ELF, Klucel EF, Klucel LF, Klucel JF, Klucel GF, Klucel MF 및 Klucel HF를 포함한다. Nisso SSL은 40,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso SL은 100,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso L은 140,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso LM은 180,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso LMM은 280,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso M은 700,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso H는 1,000,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Nisso VH는 2,500,000 Da의 평균 분자량을 갖는다. 국소 제형에서 Nisso HPC(즉, Nisso SSL, Nisso SL, Nisso L, Nisso LM, Nisso LMM, Nisso M, Nisso H 및 Nisso VH)의 적합한 입자 크기는 일반 분말(40 메쉬), 미세 분말(100 메쉬) 및 초미세 분말(300 메쉬)을 포함한다. 모든 목적상 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되는 Nisso HPC의 기술 데이터 시트를 참조한다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 Nisso H이다. Klucel ELF는 40,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel EF는 80,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel LF는 95,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel JF는 140,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel GF는 370,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel MF는 850,000 Da의 평균 분자량을 갖고; Klucel HF는 1,150,000 Da의 평균 분자량을 갖는다. 국소 제형에서 Klucel HPC의 적합한 입자 크기는 일반 등급 및 미세 등급을 포함한다. 모든 목적상 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되는 Klucel HPC 제품의 기술 데이터 시트를 참조한다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 Klucel HF이다.
하나 이상의 겔화제가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 100,000 cP의 점도를 갖는다. 하나 이상의 겔화제가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 50,000 cP의 점도를 갖는다. 하나 이상의 겔화제가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 15,000 cP의 점도를 갖는다. 하이드록시프로필 셀룰로스가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 100,000 cP의 점도를 갖는다. 하이드록시프로필 셀룰로스가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 50,000 cP의 점도를 갖는다. 하이드록시프로필 셀룰로스가 존재하는 경우, 일부 구현예에서, 국소 제형은 5,000 내지 15,000 cP의 점도를 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 겔화제는 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5,000 내지 100,000 cP의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 겔화제는 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5,000 내지 50,000 cP의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 겔화제는 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5,000 내지 15,000 cP의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5,000 내지 100,000 cP의 점도를 갖는다. 700,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스가 사용되는 경우, 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5,000 내지 100,000 cP의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 0.5 중량% 내지 4 중량%, 0.5 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%, 1 중량% 내지 4 중량%, 1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 반면, 국소 제형은 5000 내지 15000 cP의 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 700,000 Da 내지 1,150,000 Da의 선택된 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 700,000 Da 내지 1,150,000 Da의 선택된 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스는 기본 제형의 약 1 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 국소 제형은 안정화제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 안정화제는 제형을 안정화시키는 제제 또는 완충제를 포함한다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 락트산 완충제 및 보레이트 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제형을 안정화시키기에 적합한 제제는 항산화제를 포함한다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 항산화제는 시트르산, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 토코페네롤, 코엔자임 Q10(CoQ10), 이데베논, 리코펜, 아스코르브산, 에피갈로카테킨 3-갈레이트(EGCG) 및 실리마린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 국소 제형은 실질적으로 산소가 없다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 무수 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 함수 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 무수 및 함수 형태의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 국소 제형을 제조하는 데 사용되는 화학식 (I)의 화합물은 무염 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 무염 및 무수 기준으로 기본 제형의 0.05 중량% 내지 15 중량%, 0.5 중량% 내지 12 중량%, 0.5 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 2 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 10 중량%, 또는 2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 무염 및 무수 기준으로 기본 제형의 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 무염 및 무수 기준으로 기본 제형의 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 무수 기준으로 기본 제형의 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 국소 제형에서 포화 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, 에탄올은 국소 제형에 부재한다. 일부 구현예에서, DMSO는 국소 제형에 부재한다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FI)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 50 중량% 내지 90 중량%의 C2-6 알콜;
c) 1 중량% 내지 15 중량%의 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 또는 이들의 조합;
d) 5 중량% 내지 15 중량%의 C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합; 및
e) 0 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 d)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FI-1)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 60 중량% 내지 90 중량%의 C2-6 알콜;
c) 1 중량% 내지 15 중량%의 지방산; 및
d) 5 중량% 내지 15 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜을 포함하며,
여기서, b) 내지 d)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FI-2)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 60 중량% 내지 90 중량%의 C2-6 알콜;
c) 1 중량% 내지 15 중량%의 지방산;
d) 5 중량% 내지 15 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜; 및
e) 1 중량% 내지 3 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 d)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FI-3)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 60 중량% 내지 90 중량%의 C2-6 알콜;
c) 1 중량% 내지 15 중량%의 지방 알콜;
d) 5 중량% 내지 15 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜; 및
e) 1 중량% 내지 3 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 d)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FI-4)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 60 중량% 내지 90 중량%의 C2-6 알콜;
c) 1 중량% 내지 15 중량%의 지방 에스테르;
d) 5 중량% 내지 15 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜; 및
e) 1 중량% 내지 3 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 d)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
상기 화학식 (FI), (FI-1), (FI-2), (FI-3) 및 (FI-4) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, C2-6 알콜은 에탄올이고; 지방산은 올레산이고; 지방 알콜은 올레일 알콜이고; 지방 에스테르는 글리세롤 모노올레에이트이고; 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜은 디프로필렌 글리콜이고; 하이드록시프로필 셀룰로스는 Klucel HF이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 2 중량% 내지 15 중량%의 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 또는 이들의 조합;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-1)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 또는 이들의 조합;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-2)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 지방산;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-3)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 지방 알콜;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-4)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 2 중량% 내지 15 중량%의 지방산 또는 지방 알콜;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-5)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 2 중량% 내지 15 중량%의 지방산 또는 지방 알콜;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 3 중량% 내지 10 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜;
f) 25 중량% 내지 45 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및
g) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-6)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 2 중량% 내지 15 중량%의 지방산 또는 지방 알콜;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH;
e) 3 중량% 내지 5 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜;
f) 25 중량% 내지 45 중량%의 폴리에틸렌 글리콜; 및
g) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
화학식 (FII) 내지 (FII-6) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 지방산은 올레산이고; 지방 알콜은 올레일 알콜이고; 지방 에스테르는 글리세롤 모노올레에이트이고; C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(트란스큐톨)이고, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜은 디프로필렌 글리콜이고; 폴리에틸렌 글리콜은 PEG400이고; 하이드록시프로필 셀룰로스는 Klucel HF이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-7)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 올레산;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디프로필렌 글리콜; 및
f) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-8)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜; 및
f) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-9)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜; 및
f) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-10)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜; 및
f) 약 1 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-11)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜; 및
f) 약 1 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-12)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 2 중량% 내지 15 중량%의 올레산 또는 올레일 알콜;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 3 중량% 내지 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 25 중량% 내지 45 중량%의 PEG400; 및
g) 0.5 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-13)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레일 알콜;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 약 35 중량%의 PEG400; 및
g) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-14)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레일 알콜;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 약 35 중량%의 PEG400; 및
g) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-15)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 33 중량%의 DMSO;
c) 약 2 중량%의 올레산;
d) 약 22 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 약 38 중량%의 PEG400; 및
g) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-16)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레일 알콜;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 35 중량%의 PEG400; 및
g) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FII-17)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 33 중량%의 DMSO;
c) 약 2 중량%의 올레산;
d) 약 22 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올;
e) 약 5 중량%의 디프로필렌 글리콜;
f) 38 중량%의 PEG400; 및
g) 약 2 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하며,
여기서, b) 내지 f)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
상기 화학식 (FII-7) 내지 (FII-17) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 Klucel HF이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 상기 화학식 (FII), (FII-1) 내지 (FII-17) 중 어느 하나에 부재한다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FIII)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 지방산, 지방 알콜, 지방 에스테르, 또는 이들의 조합;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH; 및
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합을 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FIII-1)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 지방산;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH; 및
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜을 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
제형 (FIII) 및 (FIII-1) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 지방산은 올레산이고; 지방 알콜은 올레일 알콜이고; 지방 에스테르는 글리세롤 모노올레에이트이고; C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(트란스큐톨)이고; 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜은 디프로필렌 글리콜이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FIII-2)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 20 중량% 내지 30 중량%의 DMSO;
c) 5 중량% 내지 15 중량%의 올레산;
d) 10 중량% 내지 30 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
e) 30 중량% 내지 50 중량%의 디프로필렌 글리콜을 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FIII-3)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 3 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜을 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
일부 구현예에서, 국소 제형 (FIII-4)은,
a) 무염 및 무수 기준으로 약 10 중량%의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염;
b) 약 30 중량%의 DMSO;
c) 약 10 중량%의 올레산;
d) 약 20 중량%의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 및
e) 약 40 중량%의 디프로필렌 글리콜을 포함하며,
여기서, b) 내지 e)의 하나 이상의 국소 부형제의 전체 중량은 100%이다.
상기 화학식 (FIII-2) 내지 (FIII-4) 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 국소 제형은 토코페롤을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 국소 제형은 맑거나, 투명하거나, 단상(monophasic)과 같은 시각적 외관을 갖는다. 일부 구현예에서, 국소 제형의 시각적 외관은 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 유지된다. 일부 구현예에서, 국소 제형의 시각적 외관은 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 유지된다.
하나 이상의 겔화제가 존재하는 경우, 본원에 기재된 바와 같은 국소 겔 제형은 80℃의 온도에서 10일의 기간 동안 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 안정한 점도를 갖는다. 일부 구현예에서, 국소 겔 제형의 점도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5,000 내지 100,000 cps로 유지된다. 일부 구현예에서, 국소 겔 제형의 점도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5,000 내지 50,000 cps로 유지된다. 일부 구현예에서, 국소 겔 제형의 점도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5,000 내지 15,000 cps로 유지된다.
제형 내의 화학식 (I)의 화합물의 순도는 분석 방법, 예를 들어, HPLC 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시간 0(즉, 0일)에 국소 제형에 존재하는 95% 내지 105%의 순도를 갖는다.
본원에 기재된 바와 같은 국소 제형은 80℃의 온도에서 10일의 기간 동안 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 화학식 (I)의 화합물의 적합한 물리적 안정성을 제공한다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상대 순도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만의 감소를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상대 순도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5% 미만의 감소를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상대 순도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 2% 미만의 감소를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상대 순도는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 1% 미만의 감소를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 특정 조건하에서 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로 가수분해될 수 있는 것으로 생각된다:
Figure pct00020
상기 식에서, 아래첨자 m, L1 및 R1은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)를 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)를 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)를 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 2% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)를 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 1% 미만이다.
본원에 기재된 바와 같은 국소 제형은 동일한 조성(즉, 동일한 하나 이상의 국소 부형제)을 갖는 제형 내의 화학식 (IV)의 화합물과 비교하여 향상된 피부 침투를 제공한다. 피부 침투성은 다양한 동물 피부 모델에서 피부 플럭스 실험에 의해 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 피부 플럭스는 동일한 국소 제형 내의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물의 피부 플럭스와 비교하여 2 내지 5배의 증가를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 피부 플럭스는 동일한 국소 제형 내의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물의 피부 플럭스와 비교하여 약 2배의 증가를 갖는다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)에 의해 표현된다:
Figure pct00021
상기 식에서, R1 또는 L1-R1으로서의 -C(O)-R1은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIb), (IIc) 및 (IId) 중 어느 하나에 의해 표현된다:
Figure pct00022
상기 식에서, R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식에 의해 표현된다:
Figure pct00023
.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)에 의해 표현된다:
Figure pct00024
상기 식에서, R1 또는 L1-R1으로서의 -C(O)-R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb), (IIIc) 및 (IIId) 중 어느 하나에 의해 표현된다:
Figure pct00025
상기 식에서, R1은 본원에 기재된 임의의 양태 또는 구현예에서 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식에 의해 표현된다:
Figure pct00026
.
일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 2% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 1% 미만이다.
일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트의 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트의 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 5% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트의 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 2% 미만이다. 일부 구현예에서, 제형 내의 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트의 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올로의 가수분해는 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 1% 미만이다.
화학식 (I)의 화합물을 전달하기 위해 사용되는 국소 제형은 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 또는 패치이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 전달하기 위해 사용되는 국소 제형은 로션 또는 크림이다. 국소 제형으로 사용될 수 있는 크림 및 로션 및 이들의 제조는 참조로서 본원에 포함되는 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 전달하기 위해 사용되는 국소 제형은 겔, 예를 들어, 2상 겔 또는 단일상 겔이다. 겔은 액체에 의해 상호침투된 작은 무기 입자 또는 큰 유기 분자의 현탁액으로 구성된 반고체 시스템이다. 겔 덩어리가 작은 개별 무기 입자의 네트워크를 포함하는 경우, 이는 2상 겔로 분류된다. 단일상 겔은 분산된 거대분자와 액체 사이에 명백한 경계가 존재하지 않도록 액체 전체에 걸쳐 균일하게 분포된 유기 거대분자로 구성된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 겔은 참조로서 본원에 포함되는 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]에 개시되어 있다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 겔은 각각의 특허가 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,387,383호(2002년 5월 14일에 발행됨); 미국 특허 번호 6,517,847호(2003년 2월 11일에 발행됨); 및 미국 특허 번호 6,468,989호(2002년 10월 22일에 발생됨)에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 전달하기 위해 사용되는 국소 제형은 연고이다. 연고는 임의의 물을 거의 함유하지 않는 유성 반고체이다. 일부 경우에, 연고는 왁스, 바셀린 또는 겔화된 광유와 같은 탄화수소 기반이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 연고는 당 분야에 널리 공지되어 있으며, 참조로서 본원에 포함되는 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 국소 투여는 본원에 기재된 바와 같은 국소 제형을 포함하는 패치 형태로 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 패치는 피부 상의 영향을 받은 부위와 접촉된다. 일부 구현예에서, 패치는 영향을 받은 부위에 인접한 피부 상의 부위와 접촉된다.
V. 방법
제3 양태에서, 본 발명은 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 억제를 통해 혈관 기형을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 혈관 기형의 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 국소 부형제를 포함하는 국소 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관 기형"은 출생 시 명백할 수 있거나, 대안적으로 출생시 명백하지 않을 수 있고, 수주, 수개월 또는 수년 후에 존재할 수 있는 혈관 및/또는 림프관의 비-악성의 선천성 이상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 혈관 기형은 혈관종이 아니다. 특정한 비제한적 구현예에서, 혈관 기형은 평활근 세포 및 혈관주위세포 둘 모두를 함유하는 무질서한 벽세포 층에 의해 둘러싸인 가변 직경의 팽창된 혈관을 형성하는 단일 내피 층의 존재를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 혈관 기형은 정맥 기형, 동맥 기형, 동정맥 기형 또는 림프관 기형일 수 있다. 특정한 비제한적인 구현예에서, 대상체는 다중 혈관 기형을 앓고 있다.
혈관 기형은 중추신경계(뇌, 척수), 피부, 눈(망막을 포함하지만 이에 제한되지는 않음), 귀, (안면) 굴, 기관, 예를 들어, 폐, 심장, 간, 담낭, 비장, 위장계(식도, 위, 십이지장, 장, 결장, 직장), 췌장, 신장, 방광, 난소, 고환, 관절, 코, 입술 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신체의 다양한 부위에 위치하거나 이에 인접할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 악성 종양을 앓고 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 악성 종양을 앓고 있는 것으로 공지되어 있지 않다.
일부 구현예에서, 대상체는 다계통 유전 장애를 앓고 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 다계통 유전 장애를 앓고 있는 것으로 공지되어 있지 않다.
일부 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 혈관 기형을 앓고 있으며, 이의 외과적 치료는 고위험일 것이다. 이들은 위치 때문에 이환률 또는 사망률의 실질적인 위험 없이 접근하기 어려운 부위(비제한적인 예로, 뇌, 예를 들어, 뇌간에서의 기형)의 혈관 기형뿐만 아니라 수술이 금기인 약화된 대상체의 기형을 포함한다. 또한, 다수의 병변이 존재하는 경우, 종합적인 위험, 효율, 또는 재발의 위험으로 인해 외과적 옵션에 비해 내과적 치료가 바람직할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는, 예를 들어, 유전 및/또는 이전에 존재하는 병변으로 인해 혈관 기형의 발생 또는 재발의 위험이 있다.
일부 구현예에서, 국소 제형은 혈관 기형 부위에 국소적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 제형은 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 또는 패치로서 국소적으로 투여된다.
국소 전달 후, 화학식 (I)의 화합물은 하기에 제시된 바와 같이 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로 전환되는 것으로 생각된다:
Figure pct00027
상기 식에서, 아래첨자 m, L1 및 R1은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 PI3K/AKT 경로의 일부인 포스포이노시티드 3-키나제 효소 중 하나 이상을 억제하여 혈관 기형의 치료를 위한 이로운 치료 효과를 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 국소 제형의 국소 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 국소 제형의 국소 투여를 포함하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 PI3K/AKT 경로의 일부인 포스포이노시티드 3-키나제 효소 중 하나 이상을 억제하여 혈관 기형의 치료를 위한 이로운 치료 효과를 제공할 수 있는 화학식 (IV)의 상응하는 화합물로 실질적으로 전환된다.
일부 구현예에서, 피부를 통과한 후 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)을 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 적어도 50%이다. 일부 구현예에서, 피부를 통과한 후 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)을 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 50% 내지 99%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 90%이다. 일부 구현예에서, 피부를 통과한 후 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)을 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 약 85%이다.
화학식 (I)을 갖는 화합물이 비-국소 경로에 의해 전달되는 경우, 일부 구현예에서, 대상체에서 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 적어도 50%이다. 일부 구현예에서, 대상체에서 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 50% 내지 99%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 90%이다. 일부 구현예에서, 대상체에서 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 전환은 24시간의 기간에 걸쳐 약 85%이다.
일부 구현예에서, 상기 방법에 사용된 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIa-1), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIa-1) 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 상기 방법에서 사용된 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 상기 방법에서 사용된 제형 내의 화학식 (I)의 화합물은 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 PI3K/AKT 경로를 억제하여 혈관 기형을 치료하는 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀로 전환되는 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트를 포함하는 국소 제형의 국소 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 PI3K/AKT 경로를 억제하여 혈관 기형을 치료하는 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올로 전환되는 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트를 포함하는 국소 제형의 국소 투여를 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 단독으로 또는 또 다른 형태의 약학적 및/또는 외과적 요법과 함께 제공될 수 있다. 약학적 치료 및/또는 제제의 비제한적인 예는 항-혈관형성제, 스테로이드, mTOR 억제제, 베타-차단제(예를 들어, 프로프라놀롤) 및/또는 혈압을 감소시키는 제제 중 하나 이상을 이용한 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, "함께"는 PI3K/Akt 경로의 억제제 및 또 다른 약학적 제제, 예를 들어, mTOR 억제제가 치료 요법 또는 계획의 일부로서 대상체에 투여됨을 의미한다. 특정 구현예에서, 함께 사용되는 것은 PI3K/Akt 경로 억제제 및 약학적 제제가 투여 전에 물리적으로 조합되거나 이들이 동일한 시간 프레임에 걸쳐 투여되는 것을 요구하지 않는다.
VI. 실시예
일반 합성 방법
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조되거나, 분리되거나, 획득될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 하기에 제공된 예시적 제조 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예시적 제조 반응식에 제공되지 않은 반응 조건, 단계 및 반응물은 당업자에게 명백하고 공지되어 있을 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 약어가 구체적으로 정의되는지의 여부에 관계 없이 이들 공정,반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌, 예를 들어, 미국 화학회지(Journal of the American Chemical Society) 또는 미국 생화학저널(Journal of Biological Chemistry)에서 사용되는 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 다음 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mol(몰); mmol(밀리몰); h, hr 또는 hrs(시); min(분); rt 또는 RT(실온); MS(질량분광법); ESI(전자분무 이온화); TLC(박층 크로마토그래피); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란); CDCl3(중수소화 클로로포름); AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물), DCM(디클로로메탄); DMSO(디메틸설폭시드); DMSO-d 6 (중수소화 디메틸설폭시드); EtOAc(에틸 아세테이트); MeOH(메탄올); 및 BOC(t-부틸옥시카르보닐).
하기 실시예 모두에 대해, 당업자에게 공지된 표준 워크-업(work-up) 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다. 달리 명시되지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법론은 특정 실시예의 이용을 통해 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 개시의 범위를 나타내지 않는다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물은 도 1에 제시된 바와 같이 합성 반응식 1에 따라 주요 중간체 6을 통해 제조된다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 도 2에 제시된 바와 같이 합성 반응식 2에 따라 주요 중간체 15를 통해 제조된다.
실시예 1: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 (화합물 1.002)
단계-1: 메틸 3-(3-메톡시벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 ( 3 )
Figure pct00028
아세토니트릴(1075 mL) 중 메틸-3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (2)(90 g, 0.57 mol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카르보네이트(87.0 g, 0.63 mol)를 첨가한 후 3-메톡시벤조일 클로라이드 (1)(96.8 g, 0.57 mol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 대부분의 아세토니트릴을 감압하에서 증발시켜 밝은 황색을 띤 고체 잔류물을 제공하였다. 물(2.0 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(200 mL)로 세척하고, 건조시켜, 메틸 3-(3-메톡시벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (3)(156.2 g, 수율: 93.65%)를 획득하였다.
단계-2: 2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 ( 4 )
Figure pct00029
메탄올 중 암모니아 용액(14%, 2.0 L)을 메틸 3-(3-메톡시벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (3)(100.0 g, 0.343 mol)에 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 스틸 봄(steel bomb)에서 36시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 이소프로판올(1.66 L)을 첨가한 후, 수성 소듐 하이드록시드 용액(2 M, 2.0 L)을 첨가하였다. 용액을 15시간 동안 환류하에서 가열한 후, 얼음물 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 염산(4 M, 1.1 L)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(2.0 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (4)(75.1 g, 수율: 84.7%)를 수득하였다.
단계-3: 4-클로로-2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘 ( 5 )
Figure pct00030
2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (4)(150.0 g, 0.58 mol)에 옥시염화인(750 mL)을 첨가하고, 어두운 혼합물을 5시간 동안 환류에서 가열하였다. 대부분의 과량의 옥시염화인을 감압하에서의 증류에 의해 제거하였다. 남은 유성 잔류물을 20℃ 미만에서 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(4.0 L)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(0.5 L)로 철저히 세척하고, 24시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 4-클로로-2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘 (5)(122.5 g, 76.3%)를 획득하였다. 남은 점착성 물질(플라스크 내)을 디클로로메탄(1.5 L)에 용해시키고, 용액을 20℃ 미만에서 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(1.5 L)와 함께 교반하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 화합물 5(29.4 g, 18.3%)의 제2 수확물을 151.9 g(94.6%)의 전체 수율로 획득하였다.
단계-4: 4-(2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (화합물 1.001 )
Figure pct00031
모르폴린(165.27 g, 1.897 mol)을 메탄올(3.75 L) 중 4-클로로-2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘 (5)(150.0 g, 0.542 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 대부분의 메탄올(원래 부피의 85-90%)을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거한 후, 물(2.0 L)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(100 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 4-(2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.001)(151.0 g, 85%)을 획득하였다.
단계-5: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 ( 6 )
Figure pct00032
수성 HBr(48%, 900 mL)을 아세트산(900 mL) 중 4-(2-(3-메톡시페닐) 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.001)(150.0 g, 0.458 mol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 탈염수(1.0 L)로 세척하였다. 고체를 소듐 바이카르보네이트(0.75 L)의 포화 수용액과 혼합하고, 1.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(0.75 L)로 철저히 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 미정제 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (6)(103.1 g, 수율: 71.8%)를 획득하였다.
DMSO(388 mL)를 실온에서 미정제 화합물 6(77.7 g)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하여 고체를 완전히 용해시켰다. 용액을 35℃로 냉각시키고, 0.45 마이크론 필터를 통해 여과시켰다. 탈염수(1.3 L)를 여과액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과시키고, 물(0.5 L)로 세척하고, 60℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 순수한 화합물 6(75.2 g, 96.7%)을 획득하였다.
단계-6: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 (화합물 1.002 )
Figure pct00033
에틸 아세테이트(250 mL) 중 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (6)(10.0 g, 31.9 mmol), 소듐 아세테이트(0.65 g, 0.25 당량, 3.86 mol) 및 아세트산 무수물(6.52 g, 2.0 당량, 63.82 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 활성탄(2.5 g)을 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하이플로우 베드(hyflow bed)를 통해 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트(50 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(100 mL)로 세척한 후, 탈염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 0.45 마이크론 필터를 통해 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트(50 mL)로 헹구었다. 여과액을 농축시켜 본래 부피의 약 70-80%를 제거하였다. n-헵탄(20 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 완전히 증발시켜, 회백색 고체로서 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 아세테이트 (1.002)(9.1 g, 80.2%)를 획득하였다.
실시예 2: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 헥사노에이트 (화합물 1.006)
Figure pct00034
0℃에서 헥사노일 클로라이드(12.88 g, 95.73 mmol)를 피리딘(410.0 mL) 중 화합물 6(10.0 g, 31.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 분석은 반응 혼합물이 약 95%의 미반응 시작 물질을 함유한 것을 나타내었다. 0℃에서 헥사노일 클로라이드(4.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 약 50% 내지 60%의 미반응된 화합물 6이 여전히 남아 있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드(2 x 500 mL)를 잔류물에 첨가한 후, 포화 수성 NaHCO3 용액(1.0 L)을 첨가하였다. 15분 동안 혼합물을 교반한 후, 교반을 중단하고, 유기층을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헵탄 중 0-30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 점착성 반고체로서 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 헥사노에이트 (1.006)(2.4 g, 수율: 18.3%)를 획득하였다.
실시예 3: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 데카노에이트 (화합물 1.008)
Figure pct00035
0℃에서 데카노일 클로라이드(18.2 g, 95.73 mmol)를 피리딘(410.0 mL) 중 화합물 6(10.0 g, 31.91 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(9.0 g)을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 용액(2 x 500 mL)을 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 n-헵탄 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색을 띤 액체로서 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 데카노에이트 (1.008)(10.0 g, 67.0%)를 획득하였다.
생성물(9.0 g)을 EtOAc(250 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3(500 mL)와 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 생성물을 n-헵탄 중 15% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 무색의 점착성 화합물로서 순수한 화합물 1.008(8.0 g, 88.9%)(전체 수율: 59.6%)을 수득하였다.
실시예 4: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 올레에이트 (화합물 1.011)
Figure pct00036
올레산(10.63 g, 37.65 mmol), EDC HCl(6.72g, 35.10 mmol), DMAP(0.97 g, 7.98 mmol)를 DCM(310 mL) 중 화합물 6(10.0 g, 31.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액(1.0 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 500 mL)로 추출하고, 추출물을 유기층과 조합하였다. 조합된 CH2Cl2를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 올레에이트(1.011)(8.7 g, 47.18%)를 제공하였다.
실시예 5: 에틸 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐) 카르보네이트 (화합물 1.012)
Figure pct00037
0℃에서 에틸 클로로포르메이트(10.38 g, 95.73 mmol)를 피리딘(410 mL) 중 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (6)(10.0 g, 31.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(1.0 L)를 잔류물에 첨가하고, 생성물을 DCM(2 x 500.0 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물(2 x 500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 획득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헵탄 중 0-30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 에틸 (3-(4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘-2-일)페닐) 카르보네이트 (1.012)(8.0 g, 65.0%)를 수득하였다.
실시예 6: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 신나메이트 (화합물 1.014)
Figure pct00038
0℃에서 신나모일 클로라이드(15.94 g, 95.73 mmol)를 피리딘(410 mL) 중 화합물 6(10.0 g, 31.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드(2 x 500 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(1.0 L)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 수확물(수확물 1: 1.2 g 및 수확물 2: 11.0 g; 전체 12.2 g, 전체 수율: 86.2%)로 백색 고체로서 에틸 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐 신나메이트 (1.014)를 획득하였다.
실시예 7: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트 (화합물 1.015)
단계 1: 3-시아노벤조일 클로라이드 ( 8 )
Figure pct00039
실온에서 DMF(9 mL) 및 티오닐 클로라이드(500 mL)를 톨루엔(1.0 L) 중 3-시아노벤조산 (7)(1hge300 g, 679.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: n-헵탄 중 40% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 황색 액체로서 3-시노벤조일 클로라이드 (8)(105.35 g, 93.6%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(3-시아노벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 ( 10 )
Figure pct00040
아세토니트릴(1.0 L) 중 메틸-3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (9)(100 g, 636.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카르보네이트(96.71 g, 699.79 mmol, 1.1 당량)를 첨가한 후 3-시노벤조일 클로라이드 (8)(105.34 g, 636.17 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: n-헵탄 중 35% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 밝은 황색 침전물이 나타났다. 대부분의 아세토니트릴을 감압하에서 증발시켜 밝은 황색을 띤 고체를 획득하였다. 혼합물을 물(1.2 L)로 희석시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(0.4 L)로 세척하고, 50℃에서 건조시켜, 메틸 3-(3-시아노벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (10)(172.0 g, 94.2%)를 획득하였다.
단계 3: 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조산 ( 11 )
Figure pct00041
메탄올(4.5 L) 중 메틸 3-(3-시아노벤즈아미도)티오펜-2-카르복실레이트 (10)(229.0 g, 799.83 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액을 10℃로 냉각시켰다. 암모니아를 용액으로 퍼징시켜 11% 암모니아성 용액을 만든 후, 혼합물을 200 psi에서 스틸 봄에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 이후, 용매를 진공하에서 제거하고, 2M 수성 소듐 하이드록시드(4.5 L)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 4 M 염산(4.5 L)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(2.2 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 실온에서 1시간 동안 이소프로필 알콜(572.5 mL)에서 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 60℃에서 건조시켜, 화합물 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조산 (11)(206.0 g, 94.6%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 ( 12 )
Figure pct00042
실온에서 메탄올(4.1 L) 중 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조산 (11)(205.0 g, 752.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 황산(920 g, 9.38 mol, 12.46 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 대부분의 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 냉각된 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(2.5 L)에 pH 7로 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(1.7 L)로 철저히 세척하고, 50℃에서 건조시켜, 밝은 갈색 고체 메틸 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 (12)(161.10 g, 74.69%)를 획득하였다.
단계 5: 메틸 3-(4-클로로-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 ( 13 )
Figure pct00043
메틸 3-(4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 (12)(161.0 g, 562.33 mmol, 1.0 당량)에 POCl3(805.0 mL)를 첨가하고, 어두운 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: DCM 중 5% MeOH)에 의해 모니터링하였다. 대부분의 옥시염화인을 감압하에서 증류 제거하였다. 유성 잔류물을 20℃ 미만에서 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(3.5 L)에 첨가하고, CH2Cl2(8.0 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(3.5 L)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜, 밝은 갈색 고체 메틸 3-(4-클로로-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 (13)(115.0 g, 66.7%)를 획득하였다.
단계 6: 메틸 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 ( 14 )
Figure pct00044
모르폴린(99.38 g, 1140.96 mmol, 3.5 당량)을 메탄올(2.5 L) 중 메틸 3-(4-클로로-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤조에이트 (13)(100.0 g, 325.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: n-헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하였다. 대부분의 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 중 20-50% EtOAc 및 이후 DCM 중 0-3% MeOH를 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬 크기) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 4-(2-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (14)(93.0 g, 80.26%)을 수득하였다.
단계 7: (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올 ( 15 )
Figure pct00045
질소 대기하에서 -78℃에서 DIBAL(99.56 g, 700.08 mmol, 4.29 당량)을 톨루엔(1.16 L) 중 4-(2-(3-메톡시페닐) 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (14)(58.0 g, 163.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: n-헵탄 중 60% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 < 20℃에서 메탄올(100 mL)에 의해 켄칭시켰다. 이후, 이를 물(3.5 L)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 2.0 L)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수(3.5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 회백색 고체로서 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올 (15)(50.0 g, 93.6%)을 획득하였다.
단계 8: 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트 (화합물 1.015 )
Figure pct00046
실온에서 에틸 아세테이트(0.54 L) 중 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올 (15)(27.0 g, 82.47 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 아세트산 무수물(59.43 g, 582.24 mmol, 7.06 당량) 및 소듐 아세테이트(33.83 g, 412.35 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC(이동상: n-헵탄 중 60% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(0.9 L)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(1.25 L x 2)로 2회 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3(0.8 L) 및 염수(0.8 L)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트 (1.015)(27.9 g, 수율: 91.57%, HPLC 영역: 97.67%)를 제공하였다. 미정제 화합물 1.015 (27.9 g, HPLC: 97.67%)을 에틸 아세테이트(83.7 mL, 3 부피 당량)에 현탁시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트(14.0 mL)로 세척하고, 실온에서 건조시켜, 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)벤질 아세테이트 (1.015)(25.0 g, 82%; HPLC 영역: 99.25%)를 획득하였다.
실시예 8: 국소 겔 제형의 제조
본 발명의 국소 겔 제형은 하기 제공되는 절차에 따라 제조될 수 있다. 하기 절차에 제공되지 않은 반응 조건 및 단계는 당업자에게 명백하고 공지되어 있을 것이다.
표 2에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 국소 겔 제형을 제조하였다. 액체 부형제, 즉, DMSO, 올레산, 트란스큐톨 P 및 디프로필렌 글리콜을 볼텍스 진탕에 의해 20-mL 바이알에서 혼합하였다. 이후, 활성 성분인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 1.002를 첨가하고, 바이알 내용물을 10분 동안 초음파 처리하여 화합물을 용해시켰다. 용액은 약 105 mg/mL의 포화 농도에 도달하였다. 하이드록실프로필 셀룰로스(HPC)를 첨가하고, 바이알을 또 다른 10분 동안 볼텍스에 의해 진탕하여 겔 제형을 획득하였다. 투명한 겔의 점도는 약 7,000 내지 10,000 센티푸아즈(cp) 범위인 것으로 측정되었다.
표 2: 화합물 1.002를 함유하는 국소 겔 제형
Figure pct00047
실시예 9: 시험관 내 인간 피부 침투 연구
연구-1: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
실시예 8의 겔 제형을 공여체 상으로 이용하여 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 침투 및 국소 적용으로서의 이의 유효성을 결정하였다. 제형 당 3개의 피부 공여체 및 3개의 확산 세포(각각의 공여체에 대해)를 시험관 내 피부 침투 실험에서 사용하였다. New York Firefighters Skin Bank(NY)에 의해 공급된 분할 두께 피부분절화(대략 375 μm 두께) 인간 사체 피부를 사용하여 시험관 내에서 시험 화합물(즉, 약물)의 침투율을 결정하였다. 모든 시험관 내 피부 침투 연구는 콘솔이 있는 수직 확산 셀 어셈블리(Vertical Diffusion Cells assembly)(Model FDC-6), 및 가열 콘트롤러(Logan Instruments Inc. Somerset, NJ)를 사용하여 수행하였다. 각각의 어셈블리는 자기 교반기가 있는 6개의 수직 자켓(37℃ ± 0.5℃) 12-mL 프란츠(Franz) 확산 셀 및 1.767 cm2 확산 영역으로 구성되었다.
피부 플럭스 연구를 48시간의 기간 동안 수행하였다. 실험 시작 후 소정의 간격(2, 4, 8, 24 및 48시간)에서 리시버 구획의 전체 내용물을 수거하여 HPLC에 의해 약물의 농도를 결정하였다. 리비서 구획을 새로운 리시버 매질로 다시 채웠다. 리시버 매질은 0.5 mg/ml의 Oleath 20을 갖는 pH 7.4 포스페이트 완충액이었고, 리시버 매질에서의 약물의 포화 농도는 0.152 mg/ml였다. 리시버 매질에서의 약물의 이러한 용해도는 각각의 수거 간격 전체에 걸쳐 싱크(sink) 조건을 보장하기에 충분하였다.
수용체 상의 샘플을 2, 4, 8, 12, 24 및 48시간에서 획득하였고, 화합물 1.002 및 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(화합물 1.002의 대사물, MTPP로 약칭됨)의 농도를 검증된 HPLC 방법을 사용하여 결정하였다. 화합물 1.002의 MTPP로의 대사는 에스테라제 효소에 의해 인간 피부에서 발생한다.
HPLC 방법: 컬럼 - Gemini C-18 4.6 x 150 mm, 5 μm 입자 크기;
이동상 - 0.1% TFA를 함유하는 물:아세토니트릴 25:75; 유량 - 1 mL/분; 검출 - 274 nm; 컬럼 온도 - 40℃; 및 실행 시간 - 10분. MTPP 및 화합물 1.002에 대한 체류 시간은 각각 3.9 및 7.2분이었다.
48시간의 기간 동안 약물의 피부 플럭스 및 침투된 약물의 누적량(MTPP 및 화합물 1.002의 합계)을 계산하였고, 이는 표 3에 제시된다. 도 3은 시간에 비한 침투된 누적량의 플롯을 나타낸다.
표 3: 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00048
연구-2: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
화합물 1.002가 120 mg/mL의 포화 농도를 갖는 것을 제외하고는 연구-1의 피부 플럭스 실험을 동일한 겔 제형으로 반복하였다. 48시간의 기간 동안 피부를 통해 침투된 MTPP 또는 화합물 1.002의 누적량이 표 4에 제시된다.
표 4: 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00049
상기 연구-1 및 연구-2는 처음 24시간의 기간에서 피부를 통해 침투된 화합물 1.002의 상당량(예를 들어, 82% - 100%)이 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP로 약칭됨)의 모 화합물로 대사된 것을 입증하였다. 처음 24시간의 기간은 실제 생체 내 적용 시간을 나타낸다.
연구-3: MTPP 및 화합물 1.002의 국소 겔 제형
제형 중 하나의 화합물 1.002를 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP로 약칭됨)로 대체한 것을 제외하고는 포화 겔 제형을 실시예 8에서 사용된 조성물 및 절차에 따라 제조하였다. 피부 플럭스 실험을 실시예 9의 연구-1에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 48시간의 기간 동안 피부를 통해 침투된 MTPP 또는 화합물 1.002의 누적량은 도 4에 제시된다. 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 침투는 MTPP의 것보다 약 6배 높다는 것이 도면으로부터 명백하다.
연구-4: MTPP 및 화합물 1.001의 국소 겔 제형
화합물 1.002를 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP로 약칭됨) 및 화합물 1.001로 각각 대체한 것을 제외하고는 포화 겔 제형을 실시예 8에서 사용된 조성물 및 절차에 따라 제조하였다. 피부 플럭스 실험을 실시예 9의 연구-1에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP)은 이의 온전한 화합물로 침투하였다. MTPP의 메틸 에테르 유도체인 화합물 1.001은 피부 플럭스 실험에서 이의 온전한 화합물로 침투하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이러한 화합물이 인간 피부에서 MTPP로 대사되지 않는 것으로 나타났음을 나타낸다. 표 5는 MTPP 및 화합물 1.001에 대한 피부 플럭스 데이터를 제시한다.
표 5: MTPP 및 화합물 1.001의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00050
연구-5: 화합물 1.006의 국소 겔 제형
화합물 1.002를 화합물 1.006으로 대체한 것을 제외하고는 포화 겔 제형을 실시예 8에서 사용된 조성물 및 절차에 따라 제조하였다. 피부 플럭스 실험을 실시예 9의 연구-1에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
화합물 1.006은 인간 피부를 통해 침투하며 피부의 에스테라제 효소에 의해 MTPP로 대사되는 것으로 밝혀졌다. 표 6A 및 6B는 2개의 개별 실험에 의한 피부 침투 데이터를 제시한다. 표 6B에 제시된 결과에 대한 제형에서의 화합물 1.006의 포화 농도는 215 mg/mL였다.
표 6A: 화합물 1.006의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00051
표 6B: 화합물 1.006의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00052
약물(즉, MTPP 및 화합물 1.006)의 합계에 따르면, 침투된 화합물 1.006의 전체량은 화합물 1.002의 것보다 현저히 적은 것으로 밝혀졌다.
연구-6: 화합물 1.012의 국소 겔 제형
화합물 1.002를 화합물 1.012로 대체한 것을 제외하고는 포화 겔 제형을 실시예 8에서 사용된 조성물 및 절차에 따라 제조하였다. 제형 내의 화합물 1.012의 포화 농도는 58 mg/mL였다. 피부 플럭스 실험을 실시예 9의 연구-1에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
화합물 1.012는 인간 피부를 통해 침투하고, 피부의 에스테라제 효소에 의해 MTPP로 완전히 대사되는 것으로 밝혀졌다. 표 7은 피부 침투 데이터를 제시한다.
표 7: 화합물 1.012의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00053
화합물 1.012를 포함하는 겔 제형의 안정성 연구를 80℃에서 수행하였다. 제형 내의 화합물 1.012는 매우 안정한 것으로 밝혀졌다: HPLC 분석에 의해 80℃에서 5일 후 99% 상대 순도 및 10일 후 96% 상대 순도.
약물(즉, MTPP 및 화합물 1.012)의 합계에 따르면, 침투된 화합물 1.012의 전체량은 화합물 1.002의 것보다 현저히 적은 것으로 밝혀졌다.
연구-7: 화합물 1.008, 1.011 및 1.014의 국소 겔 제형
실시예 8의 유사한 절차를 사용하여 화합물 1.008, 1.011 또는 1.014의 포화 겔 제형을 각각 제조하였다. 혼화성을 관찰하여 포화 용해도를 결정하였다. 피부 플럭스 실험을 실시예 9의 연구-1에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
겔 제형 내의 화합물 1.008, 1.011 및 1.014의 피부 침투는 화합물 1.002의 침투와 비교하여 10% 미만인 것으로 밝혀졌다.
화합물 1.008, 1.011 또는 1.014를 포함하는 겔 제형의 안전성 연구를 80℃에서 수행하였다. 3개 모두의 화합물은 10일 동안 80℃에서 매우 안정적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 10: 시험관 내 피부 침투 연구 - 인간 대 마우스 피부
실시예 8의 겔 제형을 사용하여 인간 및 마우스 피부를 통한 피부 침투를 결정하였다. 마우스 피부는 독성학 연구뿐만 아니라 초기 생체 내 연구에서 광범위하게 사용되기 때문에 2개 유형의 피부 사이의 침투 차이를 이해하는 것은 중요하다. 피부 침투 연구를 실시예 9에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수행하였다.
도 5는 48시간의 기간 동안 인간 및 마우스 피부를 통한 화합물 1.002의 피부 침투의 비교를 제시한다. 화합물 1.002의 마우스 피부를 통한 침투는 도 5에 제시된 바와 같이 인간 피부를 통한 침투보다 대략 3배 더 높았다. 둘 모두의 피부 유형에서 화합물 1.002의 MTPP로의 대사는 동등하게 잘 진행되었다.
실시예 11: 에탄올-기반 국소 겔 제형
화합물 1.002 및 주로 에탄올을 포함하는 국소 겔 제형을 하기 조성을 사용하여 실시예 8에 기재된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00054
실시예 9에 제공된 절차에 따라 피부 침투 실험을 수행하였고, 결과는 표 8에 제시된다.
표 8: 에탄올-기반 제형에서의 화합물 1.002의 누적 침투 데이터(μg/cm2 단위)
Figure pct00055
실시예 12: 국소 용액 제형의 제조
증점제 없이 실시예 8에 기재된 바와 같은 겔 제형과 유사한 용액 제형을 제조하였다. 제형의 조성은 표 9에 나열되어 있다. 용액의 점도는 13.4 cp였으며, 이는 국소 스프레이 또는 로션으로 사용될 수 있다.
표 9: 화합물 1.002의 용액 제형
Figure pct00056
실시예 13: 화합물의 전달을 위한 저장소 경피 패치
도 6에 제시된 바와 같이 액체 저장소 경피 패치 시스템이 제작될 수 있고, 이는 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP로 약칭됨) 또는 화학식 (I)의 화합물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 경피 패치는 하루 전달에 유용한 국소 적용과 비교하여 단일 패치 적용으로부터 최대 3.5 또는 7일 동안 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
연구-1: 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀
표 10에 제시된 바와 같은 조성을 갖는 하기 겔 제형을 실시예 8에 따라 제조하고, 저장소 패치 시스템에 혼입하였다.
표 10: 저장소 패치에서 사용하기 위한 MTPP의 겔 제형
Figure pct00057
표 10의 조성을 갖는 겔 제형을 사용하는 패치를 도 7에 제시된 공정에 따라 제조하였다. 요약하면, 공정은 a) 겔 제형의 제조; b) 패치의 형성, 충전 및 열 밀봉을 포함하는 백킹 필름(backing film)의 제조; c) 감압성 접착제 층의 제조; 및 d) 개별 층의 라미네이션 및 개별 패치의 다이-커팅을 포함한다.
도 8은 표 10의 겔 제형을 함유하는 액체 경피 저장소 패치를 통해 7일의 기간에 걸쳐 획득된 MTPP 피부 침투 데이터를 제시한다.
연구-2: 화합물 1.002
도 6의 액체 저장소 경피 패치를 제조하고, 화합물 1.002의 전달 연구에 사용하였다. 단일 패치 적용으로부터 7일 동안 인간 피부를 통해 시험관 내에서 화합물 1.002를 전달하기 위해 경피 패치를 사용하였다. 표 11에 제시된 바와 같은 조성을 갖는 하기 겔 제형을 실시예 8에 따라 제조하고, 저장소 패치 시스템에 혼입하였다.
표 11: 저장소 패치에서 사용하기 위한 화합물 1.002의 겔 제형
Figure pct00058
표 11의 조성을 갖는 겔 제형을 사용한 패치를 도 7에 제시된 공정에 따라 제조하였다. 패치는 0.3 mL의 겔 제형을 함유하는 1.8 cm2의 크기였다. 패치의 백킹 층은 Scotchpak 9723이었으며, 이는 경피 패치에 흔히 사용되는 폴리에스테르 및 폴리에틸렌의 라미네이트이다. 제어 막은 SOLUPOR® 10P05A였으며, 이는 제어된 포어 크기를 갖는 매우 다공성(최대 90% 다공성)인 초고분자량 폴리에틸렌 막이다. 인간 피부와 접촉하는 감압성 접착제는 Scotchpak 9723이었으며, 이는 작용기가 없는 가교되지 않은 아크릴레이트 공중합체이다.
도 9는 표 11의 겔 제형을 함유하는 액체 경피 저장소 패치를 통해 7일의 기간에 걸쳐 화합물 1.002의 획득된 피부 침투 데이터를 제시한다. 화합물 1.002는 인간 피부를 통해 침투함에 따라 에스테라제에 의해 MTPP로 대사되는 것으로 확인되었다. 이러한 연구에서, 인간 피부를 통한 침투 후 화합물 1.002의 대략 85%가 MTPP로 대사되는 것으로 밝혀졌다.
도 10은 경피 저장소 패치로부터의 MTPP 및 화합물 1.002의 인간 피부 침투의 비교를 제시한다.
실시예 14: 시험관 내 인간 피부 침투 - 향상제의 효과
연구-1: 글리세롤 모노올레에이트, 올레일 올레에이트 및 이소스테아르산 대 올레산
실시예 8의 겔 제형 내의 10% 올레산(OA)을 10% 글리세롤 모노올레에이트, 10% 올레일 올레에이트 및 10% 이소스테아르산과 같은 다른 피부 침투 향상제로 대체하였고; 실시예 9에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 피부 침투를 획득하였다. 연구 결과는 도 11에 제시된다.
연구-2: 네오데칸산 또는 이소스테아르산 대 올레산
실시예 8의 겔 제형 내의 10% 올레산(OA)을 10% 네오데칸산(NA), 10% 네오데칸산(NA) + 1% 시트르산, 2% 올레산, 및 2% 올레산 + 5% 이소스테아르산과 같은 다른 피부 침투 향상제로 대체하였고; 실시예 9에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 피부 침투를 획득하였다. 연구 결과는 표 12 및 도 12에 요약되어 있다.
표 12: 화합물 1.002(μg/cm2 단위) 대 향상제의 누적 침투 데이터
Figure pct00059
실시예 15: 시험관 내 인간 피부 침투 - 올레산의 효과
화합물 1.002의 4개의 국소 겔 제형을 실시예 8에 따라 제조하였으며, 여기서 각각 1%, 2%, 5% 및 10% 올레산이 사용되었다. 10% 올레산을 갖는 제형은 표 2에 제시된 바와 동일한 조성을 가졌다. 다른 제형은 10% 제형의 변형이었으며, 모든 성분은 적은 양의 올레산을 고려하여 비례적으로 감소되었다. 모든 제형에서의 화합물 1.002의 용해도를 결정한 후, 제조된 바와 같은 모든 제형은 포화 겔 제형으로 간주하였다. 대부분의 화합물 1.002는 제시된 상기 실시예와 유사하게 MTPP로 대사되었다. 상기 4개의 제형에서 화합물 1.002의 침투 데이터가 도 13에 제시된다. 인간 피부를 통한 화합물 1.002의 관찰된 플럭스는 겔 제형에서 올레산의 양이 증가함에 따라 증가하는 것이 명백하다.
실시예 16: 시험관 내 인간 피부 침투 - 올레산 및 올레일 알콜의 효과
화합물 1.002를 포함하는 국소 겔 제형 16A, 16B 및 16C를 실시예 8에 따라 제조하였다. 각각의 제형의 조성 및 각각의 제형에서의 화합물 1.002의 양이 표 13에 제시된다. 3개 모두의 제형에서 화합물 1.002의 용해도는 포화에 도달하였다.
표 13: 겔 제형
Figure pct00060
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 시간의 함수로서 3개의 제형 각각으로부터 피부 침투를 획득하였다. 침투된 (MTPP + 화합물 1.002)의 전체량에 의해 표현된 바와 같은 침투 데이터는 도 14에 표시된다. 24시간 시점에서, 침투된 (MTPP + 화합물 1.002)의 전체량의 약 10%가 3개의 제형에 대해 화합물 1.002였다. 10% 올레산을 함유하는 제형 16B가 다른 2개의 제형보다 우수하게 수행된 것이 그래프로부터 명백하다. 24시간에서, 제형 16B 내의 화합물 1.002의 누적 침투는 10% 올레일 알콜을 함유하는 제형 16C의 것보다 약 20% 더 높았다.
실시예 17: 글리콜의 조합을 갖는 국소 겔 제형
PEG400이 또한 다른 부형제와 혼합된 것을 제외하고는 DPG 및 PEG400의 조합을 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 표 14에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
표 14: DPG 및 PEG400을 포함하는 화합물 1.002의 국소 겔 제형
Figure pct00061
피부 침투 연구를 실시예 9에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수행하였다.
도 15는 실시예 16, 16A(2% 올레산)의 겔 제형(2% 올레산)을 이용한 피부 침투의 비교를 제시한다. PEG400을 포함하는 제형 17A 및 17B 둘 모두가 DPG만을 포함하는 제형 16A보다 우수하게 수행된 것이 그래프로부터 명백하다. 24시간에서, 2% 올레산을 갖는 제형 17A는 10% 올레일 알콜을 갖는 제형 17B와 동등하게 수행하였다.
실시예 18: 국소 겔 제형의 가속화된 안정성 연구
연구-1: 화합물 1.002, 1.012 또는 1.006의 겔 제형
화합물 1.002, 1.012 및 1.006이 각각 활성 성분으로서 사용된 국소 겔 제형을 실시예 8에 따라 표 2에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다. 이들 겔 제형을 10일 동안 80℃에서 안정성 연구에 적용시켰다. 10일 동안 80℃의 조건하에서의 안정성은 실온에서 3년 동안의 안정성과 대략 동등할 것으로 예상된다. 80℃에서 5일 및 10일 동안 노출된 후 시험된 화합물의 상대 순도를 이의 초기 순도(0일)와 비교하여 HPLC로 결정하였다. 표 15는 각각의 제형 내의 시험된 화합물의 안정성 데이터를 제시한다.
표 15: 80℃에서의 안정성 연구의 결과
Figure pct00062
연구-2: 화합물 1.008, 1.011 또는 1.014의 겔 제형
화합물 1.008, 1.011 및 1.014가 각각 활성 성분으로서 사용된 국소 겔 제형을 실시예 8에 따라 표 2에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다. 혼화성을 관찰하여 포화 용해도를 결정하였다.
80℃에서의 가속화된 안정성 연구를 각각의 제형에 대해 수행하였으며, 3개 모두의 화합물이 하기 표 16에 제시된 바와 같이 10일 동안 80℃에서 매우 안정한 것으로 밝혀졌다. 표에 제시된 값은 모 화합물 MTPP에 대한 각각의 화합물의 가수분해 백분율이다.
표 16: 화합물 1.008, 1.011 및 1.014의 겔 제형의 안정성
Figure pct00063
연구-3: 올레산의 효과
화합물 1.002의 국소 겔 제형을 실시예 8에 따라 표 2에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였으며, 여기서 올레산의 함량은 각각 1%, 2%, 5% 및 10%로 다양하였다. 이들 겔 제형을 10일 동안 80℃에서 안정성 연구에 적용하였으며, 이는 실온에서 3년 동안의 안정성과 대략 동등한 것으로 예상된다. 80℃에서 0, 5, 7 및 10일에 시험 화합물의 순도를 HPLC로 측정하였다. 시험된 화합물의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 17은 다양한 함량의 올레산을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 17: 80℃에서 국소 제형 내의 화합물 1.002 대 올레산의 안정성 데이터 %
Figure pct00064
상기 제형 모두는 임의의 변색이 관찰되지 않고 10일 동안 80℃에서 노출된 후 투명하게 유지된 것이 또한 주목되었다.
연구-4: 2% 올레산 또는 10% 올레일 알콜, DPG, 및 PEG400을 함유하는 겔 제형
실시예 17의 겔 제형을 10일 동안 80℃에서 안정성 연구에 적용시켰다. 10일 동안 80℃의 조건하에서의 안정성은 실온에서 3년 동안의 안정성과 대략 동등한 것으로 예상된다. 80℃에서 5일 및 10일 동안 노출된 후 화합물 1.002의 상대 순도를 이의 초기 순도(0일)와 비교하여 HPLC로 결정하였다. 표 18은 각각의 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 제시한다.
표 18: 80℃에서의 화합물 1.002의 안정성 연구 결과
Figure pct00065
화합물 1.002가 80% 포화도로 제형화된 실시예 17의 겔 제형을 동결/해동 연구(-20℃/25℃, 24h/24h; 3 주기)에 적용시켰다. 표 19는 각각의 제형 내의 화합물 1.002의 외관을 제시한다.
표 19: 겔 제형 내의 화합물 1.002의 동결/해동 연구
Figure pct00066
실시예 19: 화합물 1.002를 포함하는 국소 겔 제형의 6개월 안정성 연구
달리 명시되지 않는 한, HPLC 방법을 사용하여 화합물 1.002 및 불순물의 함량을 결정하였고; ASTM D 1544를 겔 제형의 색상에 대한 표준 시험 방법으로 사용하였고; 가스 크로마토그래피 방법을 사용하여 올레산의 함량을 결정하였고; 브룩필드 점도계를 사용하여 겔 제형의 점도(cP)를 측정하였다.
A: 유리 용기에서의 화합물 1.002의 겔 제형의 안정성
연구-1: HPLC 유리 바이알에 10% 올레산 및 DPG를 함유하는 겔 제형
국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 표 20에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
표 20: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
Figure pct00067
HPLC 유리 바이알의 겔 제형을 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 40℃/75% RH에서 0, 1, 3 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 21은 10% 올레산을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 21: 40℃/75% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00068
연구-2: 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 함유하는 겔 제형
PEG400을 또한 다른 부형제와 함께 혼합한 것을 제외하고는 10% 올레 알콜(oleic alcohol), DPG 및 PEG400을 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 표 22에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
표 22: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
Figure pct00069
유리병의 겔 제형을 6개월 동안 25℃/60% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 25℃/60% RH에서 0, 1, 3 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 23은 10% 올레 알콜, 5% DPG 및 35% PEG400을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 23: 25℃/60% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00070
B: 라블라보(Lablabo) 용기에서의 화합물 1.002의 겔 제형의 안정성
연구-3: 라블라보 앰코어(Amcor) 호일 18 mL 용기 내의 10% 올레 알콜 및 DPG를 함유하는 겔 제형
10% 올레 알콜 및 DPG를 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 표 24에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
표 24: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
Figure pct00071
라블라보 앰코어 호일 18 mL 용기 내의 겔 제형을 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 40℃/75% RH에서 0, 1, 3, 4, 5 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 25는 10% 올레 알콜 및 40% DPG를 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 25: 40℃/75% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00072
연구-4: 라블라보 앰코어 호일 18 mL 용기 내의 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 함유하는 겔 제형
PEG400을 또한 다른 부형제와 혼합한 것을 제외하고는 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 표 26에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
표 26: 화합물 1.002의 국소 겔 제형
Figure pct00073
라블라보 앰코어 호일 18 mL 용기의 겔 제형을 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 40℃/75% RH에서 0, 1, 2, 3 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 27은 10% 올레 알콜, 5% DPG 및 35% PEG400을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 27: 40℃/75% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00074
연구-5: 라블라보 엘리오팩(Eliopack) 호일 33 mL 용기에 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 함유하는 겔 제형
PEG400을 또한 다른 부형제와 혼합한 것을 제외하고는 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 연구 4의 표 26에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
라블라보 엘리오팩 호일 33 mL 용기 내의 겔 제형을 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 40℃/75% RH에서 0, 1, 2, 3 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 28은 10% 올레 알콜, 5% DPG 및 35% PEG400을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 28: 40℃/75% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00075
연구-6: 라블라보 ACS 호일 55 mL 용기에 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 함유하는 겔 제형
PEG400을 또한 다른 부형제와 혼합한 것을 제외하고는 10% 올레 알콜, DPG 및 PEG400을 포함하는 국소 겔 제형을 실시예 8의 절차에 따라 연구 2의 표 22에 제시된 바와 같이 부형제를 사용하여 제조하였다.
라블라보 ACS 호일 55 mL 용기 내의 겔 제형을 6개월 동안 40℃/75% RH에서 안정성 연구에 적용시켰다. 40℃/75% RH에서 0, 1, 3 및 6개월에 화합물 1.002의 순도를 HPLC로 결정하였다. 화합물 1.002의 검출된 불순물은 MTPP와 같은 가수분해 생성물인 것으로 보인다. 표 29는 10% 올레 알콜, 5% DPG 및 35% PEG400을 갖는 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터를 나타낸다.
표 29: 40℃/75% RH에서 국소 제형 내의 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00076
실시예 20: 화합물 1.002의 안정성 연구
활성 약학적 성분(API)으로서 3개 로트(lot)의 화합물 1.002의 안정성을 12개월의 기간 동안 연구하였다. 하기 표 30은 안정성 연구로부터의 HPLC 검정 결과를 제시한다.
표 30: 화합물 1.002의 안정성 데이터
Figure pct00077
실시예 21: 지질 키나제 억제 활성
화합물 1.002 및 1.015의 지질 키나제 억제 활성을 이들의 상응하는 모 화합물, 즉, 3-(4-모르폴리노티에노(3,2-d)피리미딘-2-일)페놀(MTPP) 및 (3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)메탄올(MTPPM으로 약칭됨)과 비교하여 평가하였다.
지질 키나제: ADP-Glo 형식의 Reaction Biology Corporation(RBC)로부터의 지질 키나제를 사용하였다.
검정 설명: 키나제 반응은 ATP를 활용하고, 부산물로서 ADP를 생성하였다. ADP 생성은 ADP-Glo 발광 검출에 의해 정량화되었다. 이러한 검정은 3-단계 반응이었다. 먼저, ATP의 존재하에서 지질 기질과의 키나제 반응을 수행하였고, 반응을 켄칭시키고, ADP-GloTM 시약으로 남아 있는 ATP를 고갈시킨 후, 최종적으로 ADP를 ATP로 전환시켰고, 이를 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 측정하였다.
검정 절차: 검정을 하기와 같은 단계에 따라 수행하였다:
1. 새로 제조된 반응 완충액에 기질을 제조하는 단계;
2. 키나제를 기질 용액에 전달하고 가볍게 혼합하는 단계;
3. 어쿠스틱 기술(Acoustic technology)(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 키나제 반응 혼합물에 100% DMSO 중 화합물을 전달하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하는 단계;
4. 반응 혼합물에 ATP를 전달하여 반응을 개시하는 단계;
5. 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하는 단계;
6. ADP-Glo 시약으로 반응을 켄칭시키고, 40분 동안 인큐베이션하는 단계;
7. 검출 혼합물을 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하는 단계; 및
8. 발광을 측정하는 단계.
데이터 분석: 발광을 ADP 표준 곡선을 기반으로 하여 μM ADP 생성으로 변환시켰다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 표준 곡선 및 IC50 값을 획득하기 위한 비선형 회귀를 수행하였다.
표 31은 상응하는 모 화합물 MTPP 및 MTPPM과 각각 비교한 화합물 1.002 및 1.015의 IC50 값을 나열한다.
표 31: 화합물 1.002 및 1.015의 PI3K 활성
Figure pct00078
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재되었지만, 당업자는 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참조로서 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전체내용이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
    i) L1은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S- 또는 -C(O)NH-이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이거나;
    ii) L1-R1은 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    물결선은 화학식 (I)에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
    아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
    아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
    R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
    R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
    R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성하거나;
    iii) L1은 -C(O)-이고;
    R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬이다.
  2. 제1항에 있어서, 아래첨자 m이 0 또는 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (II) 또는 (III)를 갖는 화합물:
    Figure pct00081
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)를 갖는 화합물:
    Figure pct00082
    .
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00083
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐-CH=CH-인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 p 및 q가 각각 0인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 (IIa-1) 또는 (IIIa-1)을 갖는 화합물:
    Figure pct00084
    .
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산이 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산 및 이소스테아르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산이 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산 및 스테아리돈산으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00085
    .
  13. a) 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00086

    (상기 식에서,
    아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
    i) L1은 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)S- 또는 -C(O)NH-이고;
    R1은 C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴-C2-6 알케닐이거나;
    ii) L1-R1은 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    물결선은 화학식 (I)에서 인접한 산소 원자에 대한 부착을 나타내고;
    아래첨자 t는 0 내지 1의 정수이고;
    아래첨자 p 및 q는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    R3는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R4는 수소이거나, R3 및 R4는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
    R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고, R6는 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이거나, R5 및 R6는 고리형 아미노산의 측쇄가 되도록 조합되고;
    R7은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬-C(O)- 또는 C2-6 알케닐-C(O)-이거나,
    R5는 수소 또는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄이고;
    R6 및 R7은 조합되어 고리 정점으로서 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 1-2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 3-6원 헤테로사이클을 형성하거나;
    iii) L1은 -C(O)-이고;
    R1은 8-18개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산 또는 10-18개의 탄소 원자를 갖는 불포화 지방산의 지방족 사슬임); 및
    b) 하나 이상의 국소 부형제를 포함하는,
    혈관 기형의 치료를 위한 국소 제형.
  14. 제13항에 있어서, 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 및 패치로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 국소 부형제가 하나 이상의 용매, 하나 이상의 침투 향상제, 하나 이상의 겔화제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제가 C2-6 알콜, C2-6 알킬렌 글리콜, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH, DMSO, 지방 알콜, 지방산 및 지방 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제가 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH, DMSO, 지방 알콜 및 지방산으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  18. 제15항에 있어서, 하나 이상의 겔화제가 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르보폴(Carbopol), 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 메틸셀룰로스, 폴록사머(플루로닉스(Pluronics)), 폴리비닐 알콜, 소듐 알기네이트, 트래거캔쓰, 잔탄 검 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  19. 제16항에 있어서, C2-6 알콜이 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  20. 제16항 또는 제19항에 있어서, C2-6 알콜이 에탄올 또는 이소프로판올인 국소 제형.
  21. 제16항에 있어서, 디-(C2-6 알킬렌) 글리콜이 디프로필렌 글리콜인 국소 제형.
  22. 제16항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 PEG400인 국소 제형.
  23. 제16항에 있어서, C1-3 알킬-(OCH2CH2)1-5-OH가 2-(2-에톡시에톡시)에탄올인 국소 제형.
  24. 제16항에 있어서, 지방 알콜이 카프릭 알콜, 운데실 알콜, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세틸 알콜, 팔미톨레일 알콜, 헵타데실 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 노나데실 알콜, 아라키딜 알콜, 헤네이코실 알콜, 베헤닐 알콜, 에루실 알콜, 리그노세릴 알콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 국소 제형.
  25. 제16항에 있어서, 지방산이 카프르산, 네오데칸산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 이소스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 헤네이코실산, 베헨산, 트리코실산, 리그노세르산, 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 가돌레산, 에이코센산, 에루스산, 브라시드산, 네르본산, 리놀레산, 에이코사디에노산, 도코사디에노산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀렌산, 콜럼빈산, 피놀렌산, 알파-엘레오스테아르산, 베타-엘레오스테아르산, 미드산, 디호모-γ-리놀렌산, 에이코사트리에노산, 스테아리돈산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  26. 제16항에 있어서, 지방산이 네오데칸산, 이소스테아르산, 카프롤레산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  27. 제16항에 있어서, 지방 에스테르가 글리세라이드, 지방산의 에틸렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르, 소르비탄 에스테르, 지방산의 C1-6 알킬 에스테르, 및 아디프산 및 세박산의 디-(C1-6 알킬) 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  28. 제17항에 있어서, 하나 이상의 용매 또는 침투 향상제가 DMSO, 올레산, 올레일 알콜, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디프로필렌 글리콜 및 PEG400으로 구성된 군으로부터 선택되는 국소 제형.
  29. 제16항에 있어서, DMSO가 존재시 기본 제형의 30 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 40 중량% 또는 20 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 국소 제형.
  30. 제16항에 있어서, C2-6 알콜이 부재하는 국소 제형.
  31. 제13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 무염 형태로 존재하는 국소 제형.
  32. 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는 국소 제형.
  33. 제13항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 무염 및 무수 기준으로 기본 제형의 0.05 중량% 내지 15 중량%, 0.5 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 2 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 10 중량% 또는 2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 국소 제형.
  34. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 상대 순도가 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만의 감소를 갖는 국소 제형.
  35. 제13항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 하기 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 가수분해가 80℃의 온도에서 10일의 기간에 걸쳐 또는 40℃의 온도 및 75%의 습도에서 6개월의 기간에 걸쳐 10% 미만인 국소 제형:
    Figure pct00088

    (상기 식에서, 아래첨자 m은 0 내지 2의 정수임).
  36. 제13항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 피부 플럭스(flux)가 동일한 국소 제형 내의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물의 피부 플럭스와 비교하여 2배 초과의 증가를 갖는 국소 제형.
  37. 제13항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 피부 플럭스가 동일한 국소 제형 내의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물의 피부 플럭스와 비교하여 2 내지 5배의 증가를 갖는 국소 제형.
  38. 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IIa)로 표현되는 국소 제형:
    Figure pct00089
    .
  39. 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식으로 표현되는 국소 제형:
    Figure pct00090
    .
  40. 제13항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식으로 표현되는 국소 제형:
    Figure pct00091
    .
  41. 제13항 내지 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식으로 표현되는 국소 제형:
    Figure pct00092
    .
  42. 유효량의 제13항 내지 제41항 중 어느 한 항의 국소 제형을 혈관 기형의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K)의 억제를 통해 혈관 기형을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 혈관 기형이 정맥 기형, 동맥 기형, 동정맥 기형 또는 림프 기형인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 국소 제형이 국소적으로 투여되는 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 제형이 로션, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 페이스트 또는 패치로서 투여되는 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 피부를 통과한 후 화학식 (I)을 갖는 화합물의 화학식 (IV)를 갖는 상응하는 화합물로의 전환이 24시간의 기간에 걸쳐 적어도 50%인 방법.
KR1020217027706A 2019-02-06 2020-02-05 국소 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 KR20210124310A (ko)

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