JP2022519317A - 局所ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月6日に出願された米国仮特許出願第62/802,093号及び2020年1月7日に出願された米国仮特許出願第62/958,049号に基づく優先権を主張する。これらの仮出願はそれぞれ、その全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
該当なし
該当なし
式中、
添え字mが0~2の整数であり、そして
i)L1が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、又は-C(O)NH-であり、そして
R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである、
ii)L1-R1が式:
式中、
波線が式(I)の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、若しくはR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する、又は
iii)L1が-C(O)-であり、そして
R1が、8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸若しくは10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸の脂肪族鎖である
化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩を提供する。
a)式(I):
式中、
添え字mが0~2の整数であり、そして
i)L1が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、又は-C(O)NH-であり、そして
R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、若しくはC6-10アリール-C2-6アルケニルである、
ii)L1-R1が式:
式中、
波線が式(I)の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、又はR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する、又は
iii)L1が-C(O)-であり、そして
R1が、8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸若しくは10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸の脂肪族鎖である
化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、並びに
b)1つ又は複数の局所賦形剤
を含む。
本発明は、式(I)の化合物及び血管奇形の治療のために式(I)の化合物を含む局所製剤を提供する。局所送達後、本発明の化合物は、PI3K/AKT経路の一部であるホスホイノシチド3-キナーゼ酵素の1つ又は複数を阻害することができる式(IV)の対応する化合物に実質的に変換され、それによって血管奇形の治療のための有益な治療効果をもたらす。本発明はまた、本発明の局所製剤を用いてPI3K/AKT経路を阻害することによって血管奇形を治療する方法を提供する。
本明細補で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野内での慣用的な意味を有する。
1つの態様では、本発明は、
式(I):
式中、
添え字mが0~2の整数であり、そして
i)L1が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、又は-C(O)NH-であり、そして
R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである、
ii)L1-R1が式:
式中、
波線が式(I)の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、又はR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する、又は
iii)L1が-C(O)-であり、そして
R1が、8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸又は10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸の脂肪族鎖である
化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩を提供する。
式中、L1、R1、及びL1-R1は、本明細書に記載のいずれかの態様又は実施形態において本明細書で定義されている通りである。
式中、L1、R1、及びL1-R1は、本明細書に記載のいずれかの態様又は実施形態において本明細書で定義されている通りである。
式中、R1又はL1-R1としての-C(O)-R1は、本明細書に記載のいずれかの態様又は実施形態において本明細書で定義されている通りである。
式中、R1は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである。
式中、R1又はL1-R1としての-C(O)-R1は、本明細書に記載のいずれかの態様又は実施形態において本明細書で定義されている通りである。
式中、R1は、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである。
式中、
波線が、式(I)、(II)、(IIa)、(III)、及び(IIIa)のいずれか1つの隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、又はR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する。
別の態様では、本発明は、血管奇形を治療するための局所製剤を提供する。この局所製剤は、a)式(I)を有する化合物、及びb)1つ又は複数の局所賦形剤を含み、式(I)を有する化合物は本明細書で定義及び記載されている。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)50重量%~90重量%のC2-6アルコール、
c)1重量%~15重量%の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、又はそれらの組み合わせ、
d)5重量%~15重量%のC2-6アルキレングリコール、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせ、及び
e)0重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
ここで、b)~d)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)60重量%~90重量%のC2-6アルコール、
c)1重量%~15重量%の脂肪酸、及び
d)5重量%~15重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール。ここで、b)~d)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)60重量%~90重量%のC2-6アルコール、
c)1重量%~15重量%の脂肪酸、
d)5重量%~15重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、及び
e)1重量%~3重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~d)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)60重量%~90重量%のC2-6アルコール、
c)1重量%~15重量%の脂肪アルコール、
d)5重量%~15重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、及び
e)1重量%~3重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~d)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)60重量%~90重量%のC2-6アルコール、
c)1重量%~15重量%の脂肪エステル、
d)5重量%~15重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、及び
e)1重量%~3重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~d)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/若しくは薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)2重量%~15重量%の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、又はそれらの組み合わせ、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)30重量%~50重量%のC2-6アルキレングリコール、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせ、及び
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、又はそれらの組み合わせ、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)30重量%~50重量%のC2-6アルキレングリコール、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせ、及び
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%の脂肪酸、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)30重量%~50重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、並びに
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%の脂肪アルコール、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)30重量%~50重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、及び
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)2重量%~15重量%の脂肪酸又は脂肪アルコール、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)30重量%~50重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール及びポリエチレングリコール、及び
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)2重量%~15重量%の脂肪酸又は脂肪アルコール、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)3重量%~10重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、
f)25重量%~45重量%のポリエチレングリコール、及び
g)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)2重量%~15重量%の脂肪酸又は脂肪アルコール、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、
e)3重量%~5重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール、
f)25重量%~45重量%のポリエチレングリコール、及び
g)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%のオレイン酸、
d)10重量%~30重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)30重量%~50重量%のジプロピレングリコール、並びに
f)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約40重量%のジプロピレングリコール、並びに
f)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約40重量%のジプロピレングリコール、並びに
f)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約40重量%のジプロピレングリコール、及び
f)約1重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約40重量%のジプロピレングリコール、並びに
f)約1重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)2重量%~15重量%のオレイン酸又はオレイルアルコール、
d)10重量%~30重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)3重量%~5重量%のジプロピレングリコール、
f)25重量%~45重量%のPEG400、並びに
g)0.5重量%~5重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイルアルコール、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約5重量%のジプロピレングリコール、
f)約35重量%のPEG400、並びに
g)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/若しくは薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイルアルコール、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約5重量%のジプロピレングリコール、
f)約35重量%のPEG400、並びに
g)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約33重量%のDMSO、
c)約2重量%のオレイン酸、
d)約22重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約5重量%のジプロピレングリコール、
f)約38重量%のPEG400、並びに
g)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイルアルコール、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約5重量%のジプロピレングリコール、
f)35重量%のPEG400、並びに
g)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)約33重量%のDMSO、
c)約2重量%のオレイン酸、
d)約22重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、
e)約5重量%のジプロピレングリコール、
f)38重量%のPEG400、並びに
g)約2重量%のヒドロキシプロピルセルロース。ここで、b)~f)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、又はそれらの組み合わせ、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、並びに
e)30重量%~50重量%のC2-6アルキレングリコール、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせ。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%の脂肪酸、
d)10重量%~30重量%のC1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、並びに
e)30重量%~50重量%のジ-(C2-6アルキレン)グリコール。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、0.5重量%~15重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、
b)20重量%~30重量%のDMSO、
c)5重量%~15重量%のオレイン酸、
d)10重量%~30重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、並びに
e)30重量%~50重量%のジプロピレングリコール。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約3重量%の式(I)の化合物又は水和物、溶媒和物、及び/若しくは薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、並びに
e)約40重量%のジプロピレングリコール。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
a)無塩かつ無水ベースで、約10重量%の3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニルアセテート又はその水和物、溶媒和物、及び/若しくは薬学的に許容される塩、
b)約30重量%のDMSO、
c)約10重量%のオレイン酸、
d)約20重量%の2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、並びに
e)約40重量%のジプロピレングリコール。ここで、b)~e)までの1つ又は複数の局所賦形剤の総重量を100%とする。
第3の態様では、本発明は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)を阻害することを介して血管奇形を治療する方法を提供する。その方法は、その治療を必要とする対象に、有効量の式(I)の化合物及び1つ又は複数の局所賦形剤を含む局所製剤を投与することを含む。
一般的な合成方法
本明細書に記載の化合物は、当業者に明らかな任意の方法で調製、単離又は取得することができる。本明細書記載の化合物は、下記に示す例示的調製スキームに従って調製することができる。例示的調製スキームに示されていない反応条件、ステップ、及び反応物は、当業者にとって明らかであり、公知であろう。本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び例で使用されている記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。具体的には、以下の略語を例及び本明細書全体で使用することができるが、これらに限定されない。g(グラム)、mg(ミリグラム)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、mM(ミリモル)、μM(マイクロモル)、Hz(ヘルツ)、MHz(メガヘルツ)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、h、hr、又はhrs(時間)、min(分)、rt又はRT(室温)、MS(マススペクトロメトリー)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)、THF(テトラヒドロフラン)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、AcOH(酢酸)、Ac2O(無水酢酸)、DCM(ジクロロメタン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EtOAc(酢酸エチル)、MeOH(メタノール)、及びBOC(t-ブチルオキシカルボニル)。
ステップ-1:メチル3-(3-メトキシベンズアミド)チオフェン-2-カルボキシラート(3)
ステップ1:3-シアノベンゾイルクロリド(8)
本発明の局所ゲル製剤は、下記に示す手順に従って調製することができる。下記の手順に示されていない反応条件及びステップは、当業者にとって明らかであり、公知であろう。
試験-1:化合物1.002の局所ゲル製剤
実施例8のゲル製剤をドナー相として用いて、化合物1.002のヒトの皮膚への透過と局所適用としての有効性を調べた。インビトロ皮膚透過実験では、製剤ごとに3名の皮膚ドナーと(各ドナーに対して)3つの拡散セルを使用した。ニューヨーク消防士皮膚バンク(New York Firefighters Skin Bank)、ニューヨーク州から提供された、ダーマトームで薄切りにした(Split thickness dermatomed)(厚さ約375μm)分層ヒト死体皮膚を用いて、インビトロで被験化合物(すなわち薬剤)の透過率を測定した。インビトロ皮膚透過試験はすべて、コンソール(モデルFDC-6)を備えたVertical Diffusion Cellsアセンブリ、及び加熱コントローラー(Logan Instruments社、ニュージャージー州サマセット)を使用して行った。各アセンブリは、マグネチックスターラーと1.767cm2の拡散領域を備えた6つの垂直なジャケット(37℃±0.5℃)で覆われた12mL容フランツ型拡散セルで構成されていた。
MTPP及び化合物1.002の保持時間は、それぞれ3.9分及び7.2分であった。
化合物1.002の飽和濃度を120mg/mLとしたことを除いて、同じゲル製剤を用いて試験-1の皮膚透過速度実験を繰り返した。48時間の間に皮膚を透過したMTPP又は化合物1.002の累積量を表4に示す。
製剤うちの1つの化合物1.002を、3-(4-モルホリノチエノ(3,2-d)ピリミジン-2-イル)フェノール(MTPPと略す)で置き換えたことを除いて、実施例8で用いた組成物及び手順に従って飽和ゲル製剤を調製した。皮膚透過速度実験を、実施例9の試験-1に記載の手順に従って行った。48時間の間に皮膚を透過したMTPP又は化合物1.002の累積量を図4に示す。この図から、化合物1.002のヒトの皮膚への透過は、MTPPの透過よりも約6倍高いことが明らかである。
化合物1.002を、それぞれ、3-(4-モルホリノチエノ(3,2-d)ピリミジン-2-イル)フェノール(MTPPと略す)及び化合物1.001で置き換えたことを除いて、実施例8で用いた組成物及び手順に従って飽和ゲル製剤を調製した。皮膚透過速度実験を、実施例9の試験-1に記載の手順に従って行った。
化合物1.002を化合物1.006で置き換えたことを除いて、実施例8で用いた組成物及び手順に従って飽和ゲル製剤を調製した。皮膚透過速度実験を、実施例9の試験-1に記載の手順に従って行った。
化合物1.002を化合物1.012で置き換えたことを除いて、実施例8で用いた組成物及び手順に従って飽和ゲル製剤を調製した。製剤中の化合物1.012の飽和濃度は58mg/mLであった。皮膚透過速度実験を、実施例9の試験-1に記載の手順に従って行った。
実施例8と同様の手順を用いて、化合物1.008、1.011、又は1.014の飽和ゲル製剤をそれぞれ調製した。混和性を観察することによって飽和溶解度を決定した。皮膚透過速度実験を、実施例9の試験-1に記載の手順に従って行った。
実施例8のゲル製剤を使用して、ヒトとマウスの皮膚への皮膚透過を測定した。マウスの皮膚は、毒物学研究及び初期の生体内試験に広く使用されているので、この2種類の皮膚の透過の違いを理解することは重要である。皮膚透過試験は、実施例9に記載の方法に従って行った。
溶液製剤を、増粘剤を用いずに、実施例8に記載のゲル製剤と同様に調製した。製剤の組成を表9に示す。溶液の粘度は13.4cpでああった。その溶液は局所スプレー剤又はローションとして使用することができる。
図6に示す液体リザーバー経皮パッチの系を作り、3-(4-モルホリノチエノ(3,2-d)ピリミジン-2-イル)フェノール(MTPPと略す)又は式(I)の化合物を送達するために使用することができる。経皮パッチを使用して、1日での送達に有用な局所適用と比較して、単回のパッチの適用で最大3.5日又は7日分の薬剤を送達することができる。
図6の液体リザーバー経皮パッチを調製し、化合物1.002の送達の研究に使用した。その経皮パッチを使用して、単回のパッチ貼付から7日間、ヒトの皮膚を通してインビトロで化合物1.002を送達した。表11に示す組成を有する以下のゲル製剤を、実施例8に従って調製し、リザーバーパッチの系に組み込んだ。
試験-1:モノオレイン酸グリセロール、オレイン酸オレイル、及びイソステアリン酸 対オレイン酸
実施例8のゲル製剤中の10%オレイン酸(OA)を、10%モノオレイン酸グリセロール、10%オレイン酸オレイル、及び10%イソステアリン酸などの他の皮膚透過促進剤に替えて、皮膚透過を実施例9に記載の手順を用いて得た。試験の結果を図11に示す。
実施例8のゲル製剤中の10%オレイン酸(OA)を、10%ネオデカン酸(NA)、10%ネオデカン酸(NA+1%クエン酸、2%オレイン酸、及び2%オレイン酸+5%イソステアリン酸などの他の皮膚透過促進剤に替えて、皮膚透過を実施例9に記載の手順を用いて得た。試験の結果を表12及び図12にまとめる。
オレイン酸をそれぞれ1%、2%、5%及び10%使用した化合物1.002の4つの局所ゲル製剤を、実施例8に従って調製した。10%オレイン酸を用いた製剤は、表2に示したものと同じ組成物を有した。他の製剤は、10%の製剤の改変であり、オレイン酸の量が少ないことを考慮して、すべての成分を比例的に減らした。すべての製剤中の化合物1.002の溶解度を測定し、その後、調製した製剤はすべて、飽和ゲル製剤とみなした。上記に示された例と同様に、化合物1.002の大部分はMTPPに代謝された。上記の4つの製剤中の化合物1.002の透過データを図13に示す。化合物1.002のヒトの皮膚を通した観察透過速度は、ゲル製剤中のオレイン酸の量の増加がするにつれて増加することが明らかである。
化合物1.002を含む局所ゲル製剤16A、16B、及び16Cを、実施例8に従って調製した。それぞれの製剤の組成と各製剤中の化合物1.002の量を表13に示す。3つの製剤すべてにおける化合物1.002の溶解度は飽和に達した。
DPGとPEG400の組み合わせを含む局所ゲル製剤を、PEG400も他の賦形剤と混合したことを除いて実施例8の手順に従って、表14に示した賦形剤を用いて調製した。
試験-1:化合物1.002、1.012、又は1.006のゲル製剤
化合物1.002、1.012、及び1.006をそれぞれ有効成分として使用した局所ゲル製剤を、表2に示す賦形剤を用いて実施例8に従って調製した。これらのゲル製剤を、80℃で10日間、安定性試験に供した。80℃で10日間の条件下での安定性は、室温での3年間の安定性とほぼ同等であると考えられている。80℃で5日間及び10日間曝露した後の被験化合物の相対的な純度を、その初期純度(0日目)と比較してHPLCで測定した。各製剤の被験化合物の安定性データを表15に示す。
化合物1.008、1.011、及び1.014をそれぞれ有効成分として使用した局所ゲル製剤を、表2に示す賦形剤を用いて実施例8に従って調製した。飽和溶解度は混和性を観察することによって決定した。
オレイン酸の含有量をそれぞれ1%、2%、5%、10%で異なる化合物1.002の局所ゲル製剤を、表2に示した賦形剤を用いて実施例8に従って調製した。これらのゲル製剤を、室温での3年間の安定性とほぼ同等であると考えられている80℃での10日間の安定性試験に供した。80℃における0日目、5日目、7日目、及び10日目の被験化合物の純度をHPLCで測定した。被験化合物の検出不純物は、加水分解物であるMTPPのようである。オレイン酸をさまざまな含有量で有する局所製剤中の化合物1.002の安定性データを表17に示す。
実施例17のゲル製剤を、80℃で10日間の安定性試験に供した。80℃で10日間の条件下での安定性は、室温での3年間の安定性とほぼ同等であると考えられている。80℃で5日間及び10日間曝露した後の化合物1.002の相対的な純度を、その初期純度(0日目)と比較してHPLCで測定した。各製剤の化合物1.002の安定性データを表18に示す。
別段の指示がない限り、HPLC法を用いて化合物1.002及び不純物の含有量を測定し、ASTM D1544をゲル製剤の色の標準試験法として用い、ガスクロマトグラフ法を用いてオレイン酸の含有量を測定し、ブルックフィールド粘度計を使用してゲル製剤の粘度(cP)を測定した。
試験-1:HPLCガラスバイアル内での10%オレイン酸及びDPGを含有するゲル製剤
局所ゲル製剤を、実施例8の手順に従って表20に示す賦形剤を用いて調製した。
10%オレイルアルコール、DPG、及びPEG400を含む局所ゲル製剤を、PEG400も他の賦形剤と混合したことを除いて実施例8の手順に従って、表22に示した賦形剤を用いて調製した。
試験-3:Lablaboアムコア(Amcor)ホイル18mL容器内の10%オレイルアルコール及びDPGを含有するゲル製剤
10%オレイルアルコール及びDPGを含む局所ゲル製剤を、実施例8の手順に従って表24に示す賦形剤を用いて調製した。
10%のオレイルアルコール、DPG、及びPEG400を含む局所ゲル製剤を、PEG400も他の賦形剤と混合したことを除いて実施例8の手順に従って、表26に示した賦形剤を用いて調製した。
10%のオレイルアルコール、DPG、及びPEG400を含む局所ゲル製剤を、PEG400も他の賦形剤と混合したことを除いて実施例8の手順に従って、試験4の表26に示した賦形剤を用いて調製した。
10%のオレイルアルコール、DPG、及びPEG400を含む局所ゲル製剤を、PEG400も他の賦形剤と混合したことを除いて実施例8の手順に従って、試験2の表22に示した賦形剤を用いて調製した。
化合物1.002及び1.015の脂質キナーゼ阻害活性を、それらの対応する親化合物、すなわち3-(4-モルホリノチエノ(3,2-d)ピリミジン-2-イル)フェノール(MTPP)及び(3-(4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)メタノール(MTPPMと略す)と比較して評価した。
1. 新鮮に調製した反応バッファーに基質を調製する。
2.キナーゼを基質溶液に入れ、穏やかに混合する。
3. アコースティック(Acoustic)技術(エコー(Echo)550、ナノリットル範囲)で100%DMSO中の化合物をキナーゼ反応混合物に送り、室温で20分間インキュベートする。
4. ATPを反応混合物に入れて反応を開始させる。
5. 30℃で30分間インキュベートする。
6. ADP-Glo試薬を用いて反応をクエンチし、40分間インキュベートする。
7. 検出用混合物(Detection Mixture)を加え、30分間インキュベートする。
8. 発光を測定する。
Claims (46)
- 式(I):
式中、
添え字mが0~2の整数であり、そして
i)L1が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、又は-C(O)NH-であり、そして
R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである、
ii)L1-R1が式:
式中、
波線が式(I)の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、又はR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する、又は
iii)L1が-C(O)-であり、そして
R1が、8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸又は10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸の脂肪族鎖である
化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩。 - 添え字mが0又は1である、請求項1に記載の化合物。
- R1がメチル又はエチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフェニル-CH=CH-である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- 添え字p及びqがそれぞれ0である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸が、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ネオデカン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載化合物。
- 前記10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸が、カプロレイン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ワクチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、コルンビン酸、ピノレン酸、及びステアリドン酸からなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 血管奇形を治療するための局所製剤であって、
a)式(I):
式中、
添え字mが0~2の整数であり、そして
i)L1が、結合、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、又は-C(O)NH-であり、そして
R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-6アルキル、又はC6-10アリール-C2-6アルケニルである、
ii)L1-R1が式:
式中、
波線が式(I)の隣接酸素原子への連結を示し、
添え字tが0~1の整数であり、
添え字p及びqが独立して0~2の整数であり、
R3が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR4が水素であり、又はR3及びR4が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そしてR6が水素、C1-6アルキル、又はC2-6アルケニルであり、又はR5及びR6が組み合わさって環状アミノ酸の側鎖であり、そして
R7が水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキル-C(O)-、又はC2-6アルケニル-C(O)-であり、又は
R5が水素、又は天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であり、そして
R6及びR7が組み合わさって、O、S、及びNから選択されるさらなる1~2個のヘテロ原子を環の頂点として任意選択で有する3~6員複素環を形成する、又は
iii)L1が-C(O)-であり、そして
R1が、8~18個の炭素原子を有する飽和脂肪酸又は10~18個の炭素原子を有する不飽和脂肪酸の脂肪族鎖である
化合物、又はその水和物、溶媒和物、及び/又は薬学的に許容される塩、並びに
b)1つ又は複数の局所賦形剤
を含む、局所製剤。 - ローション、スプレー剤、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、及びパッチからなる群より選択される、請求項13に記載の局所製剤。
- 前記1つ又は複数の局所賦形剤が、1つ又は複数の溶媒、1つ又は複数の浸透促進剤、1つ又は複数のゲル化剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項13に記載の局所製剤。
- 前記1つ又は複数の溶媒又は浸透促進剤が、C2-6アルコール、C2-6アルキレングリコール、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、C1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、DMSO、脂肪アルコール、脂肪酸、及び脂肪エステルからなる群より選択される、請求項15に記載の局所製剤。
- 前記1つ又は複数の溶媒又は浸透促進剤が、ジ-(C2-6アルキレン)グリコール、ポリエチレングリコール、C1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OH、DMSO、脂肪アルコール、及び脂肪酸からなる群より選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記1つ又は複数のゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボポール、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、メチルセルロース、ポロキサマー(Pluronics)、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項15に記載の局所製剤。
- 前記C2-6アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、2-ブタノール、tert-ブタノール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記C2-6アルコールがエタノール又はイソプロパノールである、請求項16又は19に記載の局所製剤。
- 前記ジ-(C2-6アルキレン)グリコールがジプロピレングリコールである、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG400である、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記C1-3アルキル-(OCH2CH2)1-5-OHが、2-(2-エトキシエトキシ)エタノールである、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記脂肪アルコールが、カプリンアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキジルアルコール、ヘネイコシルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記脂肪酸が、カプリン酸、ネオデカン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、カプロレイン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、ワクチン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、ネルボン酸、リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、コルンビン酸、ピノレン酸、α-エレオステアリン酸、β-エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ-γ-リノレン酸、エイコサトリエン酸、ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記脂肪酸が、ネオデカン酸、イソステアリン酸、カプロレイン酸、ラウロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記脂肪エステルが、グリセリド、脂肪酸のエチレングリコールモノエステル及びジエステル、脂肪酸のプロピレングリコールモノエステル及びジエステル、ソルビタンエステル、脂肪酸のC1-6アルキルエステル、並びにアジピン酸及びセバシン酸のジ-(C1-6アルキル)エステルからなる群より選択される、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記1つ又は複数の溶媒又は浸透促進剤が、DMSO、オレイン酸、オレイルアルコール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、ジプロピレングリコール、及びPEG400からなる群より選択される、請求項17に記載の局所製剤。
- DMSOが、存在する場合、前記基剤製剤の30重量%~50重量%、20重量%~50重量%、30重量%~40重量%、20重量%~40重量%、又は20重量%~30重量%の量で存在する、請求項16に記載の局所製剤。
- 前記C2-6アルコールが存在しない、請求項16に記載の局所製剤。
- 式(I)の前記化合物が塩を含まない形態である、請求項13に記載の局所製剤。
- さらに安定剤を含む、請求項13~31のいずれか一項に記載の局所製剤。
- 式(I)の前記化合物が、無塩かつ無水ベースで、前記基剤製剤の0.05重量%~15重量%、0.5重量%~10重量%、1重量%~10重量%、2重量%~10重量%、5重量%~10重量%、又は2重量%~5重量%の量で存在する、請求項13~32のいずれか一項に記載の局所製剤。
- 式(I)を有する前記化合物の相対的な純度が、80℃の温度で10日間にわたって、又は40℃の温度及び75%の相対湿度で6か月間にわたって10%未満減少する、請求項13~33のいずれか一項に記載の局所製剤。
- 同じ局所製剤中で、式(I)を有する前記化合物の皮膚透過速度が、式(IV)を有する前記対応する化合物の皮膚透過速度と比較して、2倍を超えて増加する、請求項13~35のいずれか一項に記載の局所製剤。
- 同じ局所製剤中で、式(I)を有する前記化合物の皮膚透過速度が、式(IV)を有する前記対応する化合物の皮膚透過速度と比較して、2~5倍増加する、請求項13~36のいずれか一項に記載の局所製剤。
- ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)を阻害することを介して血管奇形を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、有効量の請求項13~41のいずれか一項に記載の前記局所製剤を投与することを含む、方法。
- 前記血管奇形が、静脈奇形、動脈奇形、動静脈奇形、又はリンパ管奇形である、請求項42に記載の方法。
- 前記局所製剤が局所的に投与される、請求項42又は43に記載の方法。
- 前記局所製剤が、ローション、スプレー剤、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、又はパッチとして投与される、請求項42~44のいずれか一項に記載の方法。
- 皮膚を通過した後の、式(I)を有する前記化合物から式(IV)を有する対応する化合物への変換が、24時間にわたって少なくとも50%である、請求項42~45のいずれか一項に記載の方法。
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