KR20100137448A - 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
뛰어난 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물이 제공된다. 본 발명은 1) COX-1 선택적 저해제 및, 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염으로부터 이루어지는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 뛰어난 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 유용하며, 동맥혈전증, 허혈성심질환, 허혈성 뇌질환, 폐동맥색전증, 말초순환 장애, 재협착 및 재폐색, 본태성 혈소판증가증 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
Description
본 발명은 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
혈소판은 Donne에 의해서 1842년에 발견된 이래(C. R. Acad. Sci. (paris) 14, 336-368, 1842), 오랫동안, 지혈에 필요한 혈액 중의 한 성분으로 취급되어 왔다. 현재에는 혈소판은 단순하게 지혈기구의 주역을 맡고 있을 뿐만 아니라 임상적으로 주목받는 동맥 경화의 성립, 혈전성 질병을 포함하는 순환기 질환, 암전이, 염증, 이식 후의 거절반응, 추가로 면역반응에 대한 관여 등 다기능성을 나타내고 있음이 밝혀지고 있다.
최근, 협심증, 심근경색 등 관상동맥협착, 대동맥협착을 기반으로 한 질병의 치료에 PTCA 요법이나 스텐트 유치술이 급속하게 보급되어 일정한 성과를 거두고 있다. 그러나, 이들 치료법은 내피세포를 포함하는 혈관조직을 상해하고, 급성관폐색, 추가로 만성기에 일어나는 재협착이 문제가 되고 있다. 이러한 혈행 재건요법 후의 여러 가지의 혈전성 이벤트에 혈소판이 중요한 역할을 하고 있다(Catheter Cardiovasc Interv 69: 637-42, 2007). 따라서, 항혈소판제의 유효성이 기대되고는 있지만, 종래의 항혈소판제로는 충분한 효과가 증명되지는 않았다.
이러한 상황하에서, 이들 순환기계 질병의 예방 또는 치료제로서 아스피린, 실로스타졸, 프로스타글란딘I2, 프로스타글란딘E1, 티클로피딘, 클로피도그렐(특허문헌 2 및 3), 디피리다몰 등의 항혈소판제가 사용되어 왔다. 이들 약제 중에서, 아스피린과 클로피도그렐은 혈전색 전성 질병환자의 혈전성 이벤트의 2차 예방을 목적으로 개별적으로 및 병용으로 범용되고 있다.
클로피도그렐은 혈전색전성 질병 환자를 대상으로 한 CAPRIE 시험에서 아스피린에 대해 이벤트 발병율을 8.7% 유의하게 저하시켰지만(클로피도그렐 5.83%/년 vs. 아스피린 5.32%/년), 그 차이는 현저한 것이 아니고(비특허문헌 1), 더 높은 이벤트 억제율을 나타내는 약제의 등장이 강하게 요구되고 있다.
한편, 아스피린의 이벤트 억제율에 대해서는 메타 해석의 결과가 보고되어 있고, 500-1500mg 투여에서 19%, 160-325mg 투여에서 26%, 75-150mg에서 32%, 75mg 이하에서 13%로, 명확한 용량 의존성은 인정되지 않았다(Br J Med 324: 71-86, 2002). 또, 아스피린의 부작용인 위소화관 출혈에 대해서도 메타 해석의 결과가 보고되어 있지만, 발현 빈도에 용량 의존성은 인정되지 않고, 빈도는 2-3%이었다(Br J Med 321: 1183-7, 2000). 이들의 해석 결과에 의해 혈전성 이벤트 예방을 목적으로 하는 경우에는, 저용량 아스피린이 권장되고 되었지만, 특히, 하이 리스크 환자에 대한 이벤트 억제율은 25% 정도로 낮은 것이 보고되고 있다(N Engl J Med 353: 2373-83, 2005).
이상과 같이, 아스피린 및 클로피도그렐의 이벤트 억제율은 만족할 수 있는 것이 아니고, 특히 급성관 증후군(ACS) 등 고위험 환자에 있어서는 불충분하다고 생각되고 있다. 이러한 배경 하에서, CURE 시험에서는 비ST 상승 ACS 환자를 대상으로 하여 아스피린에 대한 클로피도그렐의 병용 효과가 검토되고 있다. 이것에 의하면 병용군에서는 아스피린 단독군에 비해 이벤트율을 20% 유의하게 감소시켰다(비특허문헌 2). 또한 CHARISMA 시험에 있어서도, 허혈성 질병환자에 대한 아스피린 및 클로피도그렐 병용시의 유의한 2차 혈전성 이벤트 억제효과가 보고되어 있다(비특허문헌 3). 그렇지만, CURE 시험에 있어서는 출혈성 부작용이 병용군에서 유의하게 증가하는 것이 보고되고 있고, CHARISMA 시험에 있어서는 저위험 환자의 1차 예방효과에 대해서는 병용군의 유용성은 인정되지 않았다. 따라서, 향후 항혈전요법의 방향성으로서는 더 높은 이벤트 억제율을 달성하는 약제의 창제와 함께, 약효강도뿐만 아니라 출혈성 부작용에도 배려해서 그것들 약제의 적절한 용법 용량의 설정을 수행하여, 우수한 약제끼리를 병용하는 집학적 치료가 모색되어 갈 것으로 기대된다.
아스피린은 아라키돈산 대사경로의 율속효소인 사이클로옥시게나제-1(COX-1)의 불가역적 저해제이다. COX에는 서브 타입이 있고 구성형의 COX-1 이외에, 염증 시에 발현하는 유도형의 COX-2가 알려져 있다. 최근의 총설에 의하면 강한 혈소판 응집 야기 작용이나 혈관 수축작용을 가지는 트롬복산 A2(TXA2)의 생산은 혈소판 COX-1에 유래하고, 한편, 강한 혈소판 응집 저해작용이나 혈관 확장작용을 가지는 프로스타사이클린(PGI2)의 생산은 주로 혈관내피의 COX-2에, 일부가 COX-1에 유래한다고 보고되고 있다(J Clin Invest 116: 4-15, 2006). 또, 아스피린이나 NSAIDs에 의해 야기되는 위궤양은 COX-1 및 COX-2의 양쪽을 저해하는 것에 의해 발생한다는 실험 결과가 있다(Gastroenterology 119:706-14, 2000).
한편, COX-1 선택적 저해 활성을 가지는 화합물, 및, 그것들의 화합물이 종래의 NSAIDs에 보여지는 위장관 장애 등의 부작용을 발생하지 않는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 그렇지만, 이들 화합물이 다른 항혈전제의 항혈전작용을 증강시키는 것, 및, 다른 항혈전제와의 병용에 있어서도 위장관 장애 등의 부작용을 발생하지 않는 것에 대해서는 보고되어 있지 않다.
Lancet, 348:p1329-1339, 1996
American Heart Journal, 145:p595-601, 2003
The New England Journal of Medicine, 354:1706-1717, 2006.
본 발명의 과제는 아스피린, 클로피도그렐 등의 시판 혈관성 질병 약제나 그것들의 병용요법과 비교해서, 효력이 증강되고 부작용이 감소된 뛰어난 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 「COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염」(예를 들면, 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(이하, '화합물 A'))과, 작용 메카니즘이 서로 다른 항혈전제인 (+)-(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산메틸(이하, '클로피도그렐') 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 병용하였을 경우에, 화합물 A 또는 클로피도그렐을 단독 투여하였을 경우나 아스피린과 클로피도그렐을 병용하였을 경우와 비교해서, 현저하게 우수한 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료 효과를 가지는 것, 또한, 위장관 장애 등의 부작용이 발생하지 않은 것을 확인하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 목적은 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및, 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및, 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용하여, 혈관성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 사용을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 1) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량과, 2) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 상기 인간 또는 동물에 투여하는 것으로 이루어지는 혈관성 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및, 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및, 제약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 것으로 이루어지는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료하기 위한 의약용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 제제와 2) 해당 제제를 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 제제를 병용하는 것이 표시된 첨부문서를 포함해서 이루어지는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것으로서 유용하다. 또, 본 발명은 위장관 장애 등의 부작용이 저감된 상기 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
도 1은 모르모트 염화철 야기 혈전 모델에 있어서, 화합물 A, 아스피린 및 클로피도그렐 각각을 단독 투여하였을 경우, 화합물 A 또는 아스피린을 클로피도그렐과 병용 투여하였을 경우, 및, 용매만 투여하였을 경우의 혈전량을 표시한 것이다. 종축의 P-con은 혈전의 총 단백량을 나타낸다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, CLO 1은 클로피도그렐 1mg/kg 투여군을, Comp A 3은 화합물 A 3mg/kg 투여군을, Comp A 3+CLO 1은 화합물 A의 3mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, ASA 300은 아스피린 300mg/kg 투여군을, ASA 300+CLO 1은 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 표 중의 *는 Student-t 검정의 결과, 위험율 5% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 표 중의 **는 Student-t 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 괄호 중의 숫자(n)는 각 군의 모르모트의 마리 수를 나타낸다.
도 2는 정상 모르모트에 화합물 A, 아스피린 또는 클로피도그렐을 각각 단독으로 투여하였을 경우의 위점막 손상 길이를 표시한 것이다. 종축의 U·I(mm)은 위점막 표면에 인정된 상해부분의 길이의 총 합계를 나타내고, 각 개체 마다 그 결과를 플로팅하고 있다. 또, 도면 중의 가로줄은 각군의 중앙값을 나타내고 있다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, CLO 1은 클로피도그렐 1mg/kg 투여군을, Comp-A 100은 화합물 A 100mg/kg 투여군을, ASA 300은 아스피린 300mg/kg 투여군을, CLO 100은 클로피도그렐 100mg/kg 투여군을, 각각 나타낸다. 표 중의 **는 Wilcoxon의 순위 합 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다.
도 3은 정상 모르모트에 클로피도그렐과 함께 화합물 A 또는 아스피린을 병용 투여하였을 때의 위점막 손상 길이를 표시한 것이다. 종축의 U·I(mm)은 위점막 표면에 인정된 상해부분의 길이의 총 합계를 나타내고, 각 개체 마다 그 결과를 플로팅하고 있다. 또, 도면 중의 가로줄은 각군의 중앙값을 나타내고 있다. 횡축의 C는 용매와 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, Comp-A 100은 화합물 A의 100mg/kg과 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, ASA 300은 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 표 중의 **는 Wilcoxon의 순위 합 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다.
도 4는 화합물 A 또는 아스피린을 클로피도그렐과 병용으로 투여하였을 때의 모르모트 전혈을 사용한 응고 유발 TXB2 생산의 저해율을 표시한 그래프이다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, Comp A는 화합물 A의 3mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, ASA는 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 종축의 T·I(%)은 용매 투여군을 저해율 0%로 하였을 경우의 저해율을 나타낸다. 표 중의 **는 Student-t 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 각군의 모르모트의 마리 수를 나타낸다.
도 5는 화합물 A 또는 아스피린을 클로피도그렐과 병용으로 투여하였을 때의 모르모트 전혈을 사용한 LPS 유발 PGE2 생산의 저해율을 표시한 그래프이다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, Comp A는 화합물 A의 3mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, ASA는 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 종 축의 P·I(%)는 용매 투여군을 저해율 0%로 하였을 경우의 저해율을 나타낸다. 표 중의 **는 Student-t 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 각군의 모르모트의 마리 수를 나타낸다.
도 2는 정상 모르모트에 화합물 A, 아스피린 또는 클로피도그렐을 각각 단독으로 투여하였을 경우의 위점막 손상 길이를 표시한 것이다. 종축의 U·I(mm)은 위점막 표면에 인정된 상해부분의 길이의 총 합계를 나타내고, 각 개체 마다 그 결과를 플로팅하고 있다. 또, 도면 중의 가로줄은 각군의 중앙값을 나타내고 있다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, CLO 1은 클로피도그렐 1mg/kg 투여군을, Comp-A 100은 화합물 A 100mg/kg 투여군을, ASA 300은 아스피린 300mg/kg 투여군을, CLO 100은 클로피도그렐 100mg/kg 투여군을, 각각 나타낸다. 표 중의 **는 Wilcoxon의 순위 합 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다.
도 3은 정상 모르모트에 클로피도그렐과 함께 화합물 A 또는 아스피린을 병용 투여하였을 때의 위점막 손상 길이를 표시한 것이다. 종축의 U·I(mm)은 위점막 표면에 인정된 상해부분의 길이의 총 합계를 나타내고, 각 개체 마다 그 결과를 플로팅하고 있다. 또, 도면 중의 가로줄은 각군의 중앙값을 나타내고 있다. 횡축의 C는 용매와 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, Comp-A 100은 화합물 A의 100mg/kg과 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, ASA 300은 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 3mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 표 중의 **는 Wilcoxon의 순위 합 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다.
도 4는 화합물 A 또는 아스피린을 클로피도그렐과 병용으로 투여하였을 때의 모르모트 전혈을 사용한 응고 유발 TXB2 생산의 저해율을 표시한 그래프이다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, Comp A는 화합물 A의 3mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, ASA는 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 종축의 T·I(%)은 용매 투여군을 저해율 0%로 하였을 경우의 저해율을 나타낸다. 표 중의 **는 Student-t 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 각군의 모르모트의 마리 수를 나타낸다.
도 5는 화합물 A 또는 아스피린을 클로피도그렐과 병용으로 투여하였을 때의 모르모트 전혈을 사용한 LPS 유발 PGE2 생산의 저해율을 표시한 그래프이다. 횡축의 C는 용매 투여군(컨트롤)을, Comp A는 화합물 A의 3mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, ASA는 아스피린 300mg/kg과 클로피도그렐 1mg/kg을 병용한 군을, 각각 나타낸다. 종 축의 P·I(%)는 용매 투여군을 저해율 0%로 하였을 경우의 저해율을 나타낸다. 표 중의 **는 Student-t 검정의 결과, 위험율 1% 미만으로 유의차가 있는 군인 것을 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 각군의 모르모트의 마리 수를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 형태를 이하에 나타낸다.
(1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과, 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제.
(2) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과, 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 동맥혈전증, 허혈성심질환[예를 들면, 협심증(예를 들면, 안정 협심증, 절박경색을 포함하는 불안정 협심증 등), 심근경색(예를 들면, 급성심근경색증 등), 관상동맥혈전증 등], 허혈성 뇌질환[예를 들면, 뇌경색(예를 들면, 급성뇌혈전증 등), 뇌혈전증(예를 들면, 뇌색전증 등), 일과성뇌허혈(예를 들면, 일과성허혈발작 등) 등], 폐동맥색전증, 말초순환 장애[예를 들면, 폐색성혈전혈관염(즉, 버거씨병), 레이노병 등], 재협착 및 재폐색[예를 들면, 경피경관관상동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 및/또는 재폐색, 혈전용해약(예를 들면, 조직 플러스미노겐 활성화인자(tPA) 등)을 투여 후의 재협착 및 재폐색], 본태성 혈소판 증가증의 예방제 및/또는 치료제.
(3) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과, 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는, 동맥혈전증, 허혈성심질환[예를 들면, 협심증(예를 들면, 안정 협심증, 절박경색을 포함하는 불안정 협심증 등), 심근경색(예를 들면, 급성심근경색증 등), 관상동맥혈전증 등], 허혈성 뇌질환[예를 들면, 뇌경색(예를 들면, 급성뇌혈전증 등), 뇌혈전증(예를 들면, 뇌색전증 등), 일과성뇌허혈(예를 들면, 일과성허혈발작 등) 등], 재협착 및 재폐색[예를 들면, 경피경관관상동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 및/또는 재폐색, 혈전용해약(예를 들면, 조직 플러스미노겐 활성화인자(tPA) 등) 투여후의 재협착 및 재폐색 등]의 예방제 및/또는 치료제.
본 명세서의 상기 또는 하기 기재에 있어서, 본 발명의 범위에 포함되는 여러 가지 정의의 바람직한 예를 하기에서 상세하게 설명한다.
본 발명에 사용할 수 있는 화합물 A는 하기 구조식(I)의 화합물이다.
본 발명에 사용할 수 있는 클로피도그렐은 하기 구조식(II)의 화합물이다.
「혈관성 질병」이란, 혈관 중의 혈전에 의해 발생되는 질병 또는 증상을 의미한다. 구체적으로는, 동맥혈전증, 허혈성심질환[예를 들면, 협심증(예를 들면 안정 협심증, 절박 경색을 포함하는 불안정협심증 등), 심근경색(예를 들면 급성심근경색증 등), 관상동맥혈전증 등], 허혈성 뇌질환[예를 들면, 뇌경색(예를 들면 급성뇌혈전증 등), 뇌혈전증(예를 들면 뇌색전증등), 일과성뇌허혈(예를 들면, 일과성허혈발작 등) 등], 폐동맥색전증, 말초순환 장애[예를 들면, 폐색성혈전혈관염(즉 버거씨병), 레이노병 등], 재협착 및 재폐색[예를 들면, 경피경관관상동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 및/또는 재폐색, 혈전용해약(예를 들면, 조직 플러스미노겐 활성화인자(tPA) 등)을 투여 후의 재협착 및 재폐색], 본태성 혈소판증가증 등이 포함되지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 「COX-1 선택적 저해제」란 COX-2에 대한 저해 활성보다도 COX-1에 대한 저해 활성이 강한 성질을 가지는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 「클로피도그렐을 병용한 모르모트 염화철 야기 혈전 모델에 있어서의 약물 유효량의 투여시에 있어서, 응고 유발 트롬복산B2 생산 저해율이 용매군에 대해서 70% 이상, 또한, LPS 유발 프로스타글란딘E2(PGE2) 생산 저해율이 용매군에 대해서 20% 미만인 화합물」을 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 화합물 A가 포함된다.
「클로피도그렐을 병용한 모르모트 염화철 야기 혈전 모델에 있어서의 약물 유효량의 투여시에 있어서, 응고 유발 트롬복산B2 생산 저해율이 용매군에 대해서 70% 이상, 또한, LPS 유발 프로스타글란딘E2(PGE2) 생산 저해율이 용매군에 대해서 20% 미만인 화합물」이란, 본원의 실시예 3에 기재된 방법에 의해 산출된 응고 유발 트롬복산B2 생산 저해율이 용매군에 대해서 70% 이상이고, LPS 유발 프로스타글란딘E2(PGE2) 생산 저해율이 용매군에 대해서 20% 미만인 화합물을 의미한다.
본 발명의 「COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제」로서는, 유효량의 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 유효량의 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유해서 이루어지는, 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용의 의약 조성물(합제), 및, 제1제제로서 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제와, 제2제제로서 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제의 2종류의 제제를 포함하는 키트를 포함한다. 여기에서, 2종류의 제제는 동일 또는 다른 투여 루트로 동시에 혹은 각각 투여되는 것이다.
상기 「2종류의 제제를 포함하는 키트」란 각각의 유효성분을 포함하는 2종류의 제제를, 이것들의 유효성분의 병용요법에 사용할 수 있게 조합시켜서 포함하는 것으로, 소망에 의해 플라시보제 등의 각각의 투여 시기에 맞추어서 투여를 쉽게 하는 추가적인 제제나 표시부재를 함유할 수 있는 포장품을 들 수 있다. 또한, 「동시에」란 제1제제와 제2제제를 함께 동일 투여경로로 투여하는 것을 의미하고, 「각각」이란 제1제제와 제2제제를 동일 혹은 다른 투여경로로, 동일 혹은 다른 투여 빈도 혹은 투여 간격으로, 각각 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 각 제제의 생체이용성, 안정성등을 고려하여, 각각의 제제에 적합한 제제처방, 투여경로, 투여 빈도 등의 투여 조건 하에서, 동시에 혹은 각각 투여된다.
화합물 A 및/또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은 특허문헌 1에 기재된 제법에 의해, 혹은 그것들에 준한 제법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은, 미국특허 제4,529,596호 명세서 및 미국특허 제4,847,265호 명세서에 기재된 제법에 의해, 혹은 그것들에 준한 제법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
클로피도그렐을 병용한 모르모트 염화철 야기 혈전 모델에 있어서의 약물 유효량의 투여시에 있어서, 응고 유발 트롬복산B2 생산 저해율이 용매군에 대해서 70% 이상, 또한, LPS유발 프로스타글란딘E2(PGE2) 생산 저해율이 용매군에 대해서 20% 미만인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은, 본원 출원시에, 선행기술의 실시에 의해 입수 가능한 화합물을 실시예 3의 방법에 의해 평가하는 것에 의해, 용이하게 입수 가능하다.
COX-1 선택적 저해제의 바람직한 염은, 의약으로서 허용되는 관용의 무독의 염으로서, 금속염, 예를 들면 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기염(예를 들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 등), 유기산염(예를 들면, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 포름산염, 톨루엔설폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등)과의 염 등을 들 수 있다. 클로피도그렐의 바람직한 염은 의약으로서 허용되는 관용의 무독한 염으로서, 유기산염(아세트산염, 말론산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 포름산염, 톨루엔설폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 등), 아미노산염(알긴산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등) 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 황산염이다.
COX-1 선택적 저해제 및 클로피도그렐 또는 그것들의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물도 형성할 수 있다. 이들의 수화물, 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물은, 유효량의 COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 유효량의 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 당분야에서 통상 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용해서 통상 사용되고 있는 방법에 의해, 합제로서, 혹은 따로 별도의 제제로서 조제하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이것들의 제제는 당분야에서 통상 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용해서 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구투여의 어느 것일 수 있다.
본 발명에 의한 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등을 사용할 수 있다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효성분을, 적어도 1종의 불활성한 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라서 불활성한 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 안정화제, 용해보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 의해 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 제약학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용할 수 있는 불활성한 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성한 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제 또는 현탁제로서는 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수용성의 용액제 또는 현탁제로서는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리솔베이트80(일본약전) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 이것들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또 이것들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.
비강제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것을 사용할 수 있고, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지의 pH 조정제, 방부제, 증점제나 부형제가 적당하게 첨가되고, 고체, 액체 혹은 반고체상으로 성형된다. 비강제는 통상의 스프레이 기구, 점비용기, 튜브, 또는 비강내 삽입구 등을 사용해서 투여된다.
본 발명에 사용할 수 있는, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제, 또는, 2) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약제는, 혈관성 질병을 가지는 환자에 대해 투여되고, 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 1일 투여량, 또는, 2) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 합계의 1일 투여량은 통상 경구투여의 경우, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg이 적당하고, 1일 1회, 혹은 2 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어서 투여한다. 또 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수 회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라 적당하게 결정된다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명을 더 상세하게 설명하는 것을 목적으로 하고, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분하게 설명되고 있지만, 당업자에 있어서 여러 변경이나 변형이 당연한 것으로 이해된다. 따라서, 그와 같은 변경이나 변형은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
실시예
1
(실험)
항혈전작용의 검증은, 모르모트 염화철 야기 혈전 모델을 사용해서 「Thrombosis Reseach」(1990년, 60권, p269-280)에 기재된 실험을 일부 개변해서 실시하였다. 용매로서 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 사용하고, 클로피도그렐 용액, 아스피린 현탁액 및 화합물 A 현탁액을 제조하였다. 절식시킨 웅성 하틀리(Hartley)계 모르모트에, 클로피도그렐 용액을 혈전 야기 2시간 전에, 아스피린 현탁액 및 화합물 A 현탁액을 혈전 야기 1시간 전에 경구 투여하였다. 혈전은 이하의 순서로 야기시켰다. 모르모트를 펜토바르비탈 마취 하에 개복하고, 복부대동맥을 주위 조직으로부터 조심스럽게 박리하였다. 박리한 혈관 아래에 파라필름을 깔고, 10% FeCl3 용액을 스며들게 한 5mm×4mm의 여과지를 혈관 표면 위에 두고 차광하였다. 10분 후에 여과지를 제거하고, 차광하에서 추가로 45분 방치하였다. 박리한 혈관의 상해부분 양단을 클립으로 잡고, 그 내측을 가위로 절단해서 혈관을 채취하였다. 채취한 혈관을 종으로 절개하고, 혈관 중에 생성한 혈전을 핀셋으로 꺼내고, 0.5mol/lNaOH에 용해하였다. DC 간백질 분석 키트(BIO-RAD Laboratories) 를 사용하여 절차서에 따라서 단백 정량을 실시하였다. 형성된 혈전의 총 단백량을 항혈전작용의 지표로 하고, Student-t 검정을 사용해서 각군 간의 유의차 검정을 실시하였다.
(결과)
혈전의 총 단백량의 측정 결과를 도 1에 나타낸다. 클로피도그렐 1mg/kg 투여군(CLO1), 화합물 A의 3mg/kg 투여군(Comp A3), 아스피린 300mg/kg 투여군(ASA300)에 있어서는, 컨트롤(용매 투여군)(C)에 비해서 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다. 또 클로피도그렐 1mg/kg과 화합물 A의 3mg/kg을 병용한 군(Comp A3+CLO1)은, 클로피도그렐 단독 투여군(CLO1) 및 화합물 A 단독 투여군(Comp A3)에 비해서 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다. 한편, 클로피도그렐 1mg/kg과 아스피린 300mg/kg을 병용한 군(ASA300+CLO1)은 클로피도그렐 단독 투여군(CLO1)에 비해서 유의한 차이를 나타냈지만, 아스피린 단독 투여군(ASA300)에 비해서는 유의한 차이가 인정되지 않고, 명확한 병용 효과는 관찰되지 않았다. 또, 클로피도그렐과 화합물 A의 병용군(Comp A3+CLO1)은 클로피도그렐과 아스피린의 병용군 (ASA300+CLO1)에 비해서, 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다. 즉, 화합물 A는 화합물 A와 동등 이상의 항혈전작용을 나타내는 량의 아스피린(화합물 A의 100배량)을 사용하였을 경우와 비교해서, 클로피도그렐의 항혈전작용을 현저하게 증강시키는 것이 나타났다. 따라서 화합물 A는 종래 사용되고 있는 아스피린보다도, 훨씬 뛰어난 클로피도그렐의 항혈전작용의 증강작용이 있는 것으로 나타났다.
실시예
2
(실험)
위점막에 약물이 미치는 영향의 검토는, 정상 모르모트를 사용해서 수행하였다. 용매로서 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 사용하고, 클로피도그렐 용액, 아스피린 현탁액 및 화합물 A 현탁액을 제조하였다. 절식시킨 웅성 하틀리계 모르모트에 클로피도그렐 용액, 아스피린 현탁액 또는 화합물 A 현탁액을 강제 경구 투여하였다. 각 약제의 투여량은 단제의 평가에 있어서는, 아스피린은 약효발현 용량의 300mg/kg을, 화합물 A 및 클로피도그렐은 약효발현 용량보다도 약 30배 고용량인 100mg/kg을 투여하였다. 또한 아스피린 및 화합물 A의 클로피도그렐 병용 투여시의 평가에 있어서는, 클로피도그렐 3mg/kg에 첨가하고, 아스피린 병용군에서는 아스피린 300mg/kg을, 화합물 A 병용군에서는 화합물 A 100mg/kg을 동시에 투여하였다. 투여후 3시간 후, 모르모트를 이산화탄소로 깊게 마취시켜 도살하고, 신속하게 위를 적출하였다. 적출한 위의 식도부를 결찰하고, 유문부에서 15㎖의 4% 중성 완충 포르말린 용액을 주입한 후, 유문부를 결찰한 상태에서 동용액 중에 약 1시간 움직이지 않게 두고 경도(가볍게)로 고정하였다. 그 후에 위를 대만을 따라 절개하여 위점막 손상 길이(mm)을 실체 현미경을 사용해서 측정하였다. Wilcoxon의 순위합 검정을 사용해서 각군간의 유의차 검정을 실시하였다.
(결과)
위점막 손상 길이의 측정결과를 도 2 및 3에 나타낸다. 아스피린(ASA) 300mg/kg 투여군에서는 위점막 손상이 명확하게 발생하고 있었다. 한편, 화합물 A(Comp A) 및 클로피도그렐(CLO) 100mg/kg 투여군에서는 위점막에 대해서 명확한 작용을 확인할 수 없었다. 또, 3mg/kg의 클로피도그렐을 병용 투여하였을 경우에 있어서도, 아스피린 300mg/kg 병용 투여군에서는 명확하게 위점막 손상이 발생하였다. 또 아스피린은 클로피도그렐과의 병용 투여시의 위점막 손상이 아스피린 단제를 사용하였을 경우에 일어나는 위점막 손상보다도 증악하는 경향이 관찰되었다. 한편으로, 화합물 A(Comp A) 100mg/kg 병용군에서는 3mg/kg의 클로피도그렐을 병용 투여하였을 경우에 있어서도, 위점막에 대해서 명확한 작용을 확인할 수 없었다.
실시예
3
(실험)
사이클로옥시게나제(COX)-1/2 의 저해작용의 선택성 검증은 모르모트 전혈을 사용한 응고 유발 트롬복산B2(TXB2) 생산 저해(COX-1저해) 및 모르모트 전혈을 사용한 LPS유발 프로스타글란딘2(PGE2) 생산 저해를 지표로 실시하였다. 용매는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 사용하였다. 클로피도그렐은 용해, 아스피린 및 화합물 A는 현탁하고, 절식하 웅성 하틀리계 모르모트에 클로피도그렐을 채혈 2시간 전에, 아스피린 및 화합물 A를 1시간 전에 경구 투여하였다(약제 투여군). 한편, 용매 투여군으로서는 클로피도그렐을 채혈 2시간 전에, 용매를 1시간 전에 경구 투여하였다. 모르모트를 에테르 마취 하에서 개복하고, 복부대동맥에서 4㎖ 채혈하고, 1㎖을 항응고제 비첨가의 튜브에 분주 후 움직이지 않게 두고, 3㎖을 300㎕의 시트르산나트륨이 들어 간 튜브에 분주하고, 전도 혼화하였다. 항응고제 비첨가의 전혈은 37℃, 1시간 인큐베이션한 후, 인도메타신을 최종농도 10㎛이 되도록 첨가하고, 4℃, 15000rpm으로 원심해서 혈청을 채취하였다. 혈청 중의 TXB2 농도를 TXB2 EIA Kit(Cayman Chemicals)를 사용해서 측정하였다. 시트르산나트륨 첨가한 전혈은 LPS를 최종농도 100㎍/㎖이 되도록 첨가하고, 37℃, 24 시간 인큐베이션한 후, 인도메타신을 최종농도 10㎛이 되도록 첨가하고, 4℃, 15000rpm으로 원심해서 혈장을 채취하였다. 채취한 혈장 100㎕에 대해서 메탄올 400㎕을 첨가하고, 4℃, 15000rpm으로 원심후, 상청액을 유리 튜브에 전량 분주하고, 증발기를 사용해서 건고시켰다. 100㎕ 의 EIA 버퍼를 첨가하고, 유리 튜브 내의 건고물을 완전하게 용해하였다. 버퍼 중의 PGE2 농도를 PGE2 EIA Kit(Cayman Chemicals)을 사용해서 측정하였다. TXB2 농도 및 PGE2 농도 각각의 용매군에 대한 저해율을 계산식 「100-(약제 투여군 농도/용매 투여군 농도)*100(%)」을 사용해서 계산하고, Student-t 검정을 사용해서 용매군을 대조로 한 유의차 검정을 실시하였다.
(결과)
응고 유발 TXB2 생산 저해의 결과를 도 4에 나타낸다. 클로피도그렐 1mg/kg과의 병용 하에서 화합물 A(Comp A) 3mg/kg, 아스피린(ASA) 300mg/kg 함께 용매 투여군(C)에 비해서 통계학적으로 유의한 응고 유발 TXB2 생산 저해작용을 나타내고, 저해율은 각각 82.1%, 100.0%이었다. LPS 유발 PGE2 생산 저해의 결과를 도 5에 나타낸다. 클로피도그렐 1mg/kg과 화합물 A 3mg/kg을 병용하여도, 용매 투여군에 비해서 유의한 PGE2 생산 저해작용은 확인할 수 없었다. 한편, 클로피도그렐 1mg/kg과 아스피린 300mg/kg을 병용하면, 용매 투여군에 비해서 유의한 PGE2 생산 저해작용을 확인할 수 있었다. 저해율은 각각 10.1%, 90.4%이었다.
(산업상 이용 가능성)
본 발명의 의약 조성물은 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것으로서 유용하다. 또한 본 발명의 의약 조성물은 위장관 장애 등의 부작용이 감소된 상기 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다. 또한 본 발명의 의약 조성물은 동맥혈전증, 허혈성심질환[예를 들면, 협심증(예를 들면, 안정 협심증, 절박 경색을 포함하는 불안정협심증 등), 심근경색(예를 들면, 급성심근경색증 등), 관상동맥혈전증 등], 허혈성 뇌질환[예를 들면, 뇌경색(예를 들면, 급성뇌혈전증 등), 뇌혈전증(예를 들면, 뇌색전증 등), 일과성뇌허혈(예를 들면, 일과성허혈발작 등)등], 폐동맥색전증, 말초순환 장애[예를 들면, 폐색성혈전혈관염(즉, 버거씨병), 레이노병 등], 재협착 및 재폐색[예를 들면, 경피경관관상동맥 형성술(PTCA) 후의 재협착 및/또는 재폐색, 혈전용해약(예를 들면, 조직 플러스미노겐 활성화인자(tPA) 등)을 투여 후의 재협착 및 재폐색], 본태성 혈소판증가증 등 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물을 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
Claims (10)
- COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 조합시킨 것을 특징으로 하는 혈관성 질병의 예방제 및/또는 치료제.
- 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약용 조성물.
- 제 2 항에 있어서, COX-1 선택적 저해제가 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 의약용 조성물.
- 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및 2) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물.
- 제 4 항에 있어서, COX-1 선택적 저해제가 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 의약용 조성물.
- 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염과 병용하여 혈관성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도.
- 제 6 항에 있어서, COX-1 선택적 저해제가 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
- 1) 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량과 2) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 상기의 인간 또는 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 8 항에 있어서, COX-1 선택적 저해제가 3-메톡시-1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 방법.
- 1) COX-1 선택적 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 제제와 2) 해당 제제를 클로피도그렐 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 함유하는 제제를 병용하는 것이 표시된 첨부문서를 포함해서 이루어지는 혈관성 질병의 예방 및/또는 치료용 의약용 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008095370 | 2008-04-01 | ||
| JPJP-P-2008-095370 | 2008-04-01 |
Publications (1)
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