WO2007029660A1

WO2007029660A1 - 腸溶性基剤が表面に吸着した難溶性薬物の微小粒子

Info

Publication number: WO2007029660A1
Application number: PCT/JP2006/317483
Authority: WO
Inventors: Hisami Yamaguchi; Tetsuo Tominaga
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2005-09-06
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2007-03-15
Also published as: JPWO2007029660A1; CA2621800A1; EP1923051A4; US20080213383A1; EP1923051A1

Abstract

本発明は、吸収不良性の難溶性薬物の溶出性を向上させることにより吸収を改善した製剤を供給するために必要な難溶性薬物の微小粒子、及びその製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定の腸溶性基剤が難溶性薬物の表面に吸着した平均粒子径が１～１０００ｎｍの難溶性薬物の微小粒子、及び更に糖類を含有してなる微小粒子、並びにそれらの製造法に関するものである。溶出性を高めた本発明の微小粒子を用いることにより、人体等において吸収不良性の難溶性薬物の吸収を改善できる微小粒子を効率よく短時間で安全に生産することができるとともに、分散安定性の優れた製剤を提供するできる。

Description

明細書

腸溶性基剤が表面に吸着した難溶性薬物の微小粒子

技術分野

[0001] 本発明は、吸収不良性の難溶性薬物の溶出性を向上させることにより吸収を改善した製剤を供給するために必要な難溶性薬物の微小粒子、及びその製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定の腸溶性基剤が難溶性薬物の表面に吸着した平均粒子径が 1〜： LOOOnmの難溶性薬物の微小粒子、及び更に糖類を含有してなる微小粒子、並びにそれらの製造法に関するものである。

背景技術

[0002] 医薬品開発においては、薬効成分の経口吸収性の優劣が開発成否の鍵となるケースが少なくない。経口投与される医薬品のほとんどは、薬効成分が消化管で溶解し、これが吸収されることにより薬効が発現するため、開発候補品の溶解性が優れていることが好ましい。し力しながら、最近の医薬品開発においては、実に 30〜40%の開発候補品は経口剤として必要な溶解度に達して、な、と、う報告もある (Am. Phar m. Rev. 5, p82_85(2002))。このため、難溶性薬物の溶解性を改善する技術は、医薬品開発において極めて重要な基盤技術となっている。溶解性改善法として、従来はピンミルやジェットミルによって原薬を乾式粉砕する方法、あるいは有機溶媒に溶解して軟カプセルとする方法が多用されてきた。しかしながら、ジェットミルなどの乾式粉砕法では粉砕後の平均粒子径は高々数ミクロン程度にしかならず、十分な溶出性改善効果の期待できな、ケースが多くあった。

また、軟カプセルについては、投与できるカプセルの大きさが最大でも 2mL程度であるため、この有機溶媒量に溶解する薬物量しか投与できな、と、う問題点があった

[0003] 以上の課題を解決するために、溶解性を十分に改善し、かつ高用量の投与量を確保するための技術として、薬物を固体分散体にする方法が開発された。これは、薬効成分をポリビュルピロリドン（以下、 PVPと略す）ゃヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMCと略す)などの水溶性高分子担体中にアモルファス状態で分散固定させるもので、一時的に過飽和状態にまで溶解度を改善できる方法である。製造方法としては、難溶性薬物と水溶性高分子を高温溶融する方法と、これら原料を有機溶媒に溶解後、乾燥する方法が知られている。後者の有機溶媒を使用する方法は、広く実用化されている。

[0004] し力しながら、このように商業生産されて!、る固体分散体技術にっ、ても三つの課題がある。ひとつは製造上の課題であり、難溶性薬物を溶解し、高分子担体中に保持させるためにエタノールゃジクロロメタンなどの有機溶媒を使用しなければならな!/ヽことであり、製造作業における安全性確保や環境保護の観点からは好ましくなぐ製造後においても固体分散体に有機溶媒が残存する懸念もある。また、高温溶融法は、高温で不安定な薬物には適用できないという問題点がある。二つ目の課題は、往々にして高分子担体量を多く必要とすることであり、十分な過飽和溶解度を確保するためには、原薬量の 5倍量以上の担体を添加する必要のあるケースがある。このように多量の添加が必要な場合には、錠剤やカプセルの大きさが非常に大きくなり、患者の服用性に支障をきたすことから、実質的に開発を断念しなければならないこともある。更に、三つ目の課題は、製品の安定性に関することであり、このように製造された固体分散体が高湿度下で保管される場合には、アモルファス状態で存在している薬物分子の再結晶化が進行して、過飽和溶解度が低下し、その結果、薬物の溶出性が低下すると、うことである。

[0005] 以上のような状況を打開する方法として、平均粒子径 400nm以下の薬物粒子のサスペンションを調製する方法は有望と考えられる (例えば、特許文献 1参照)。これは、難溶性薬物を PVPなどの分散剤とともに、ビーズミルを用いて湿式粉砕すること〖こより、粒子表面積を著しく増大させて難溶性薬物の溶出性を改善する方法である。この方法では微小粒子を製造するための必須成分として分散剤を添加する必要があるが、その量は固体分散体法で必要とする高分子担体量より少ない配合量となることが期待され、合わせて有機溶媒を使用しないで製造できるという利点もある。更に、本技術は、薬物の過飽和溶解を目指す技術ではないため、上記固体分散体のように、高湿度下で保管中に過飽和溶解度が低下して溶出特性が劣化すると、うことはなぐ安定性を確保するという面からは優れた技術であるとして、近年注目を浴びている。

特許文献 1 :米国特許第 5, 145, 684号明細書

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 以上のような背景力も本発明者らは、ビーズミル、高圧乳化機あるいは回転ディスクミルなどによる湿式粉砕法で微小粒子を製造する方法に着目し、その有用性を評価してきた結果、いくつかの問題点のあることが判明してきた。

[0007] 問題点の一つは、粉砕時間が一般的に非常に長くかかり、ビーズミルを用いた場合には、しばしば生産スケールでは 5〜8日間も粉砕機を稼動し続けなければならないことである。このため、生産効率は著しく低下し、コストは上昇する。粉砕工程の時間が著しく長いために、この間に機械の稼動トラブルを被るリスクが高くなり、 GMPでの製造管理上も好ましくなヽ。湿式粉砕工程にお!、てトラブルが発生した場合には、製造途中の中間製品サスペンションが微生物などによる汚染を受けることなぐ効率的に回収することも非常に困難となる。また、特にビーズミルによる方法は機械的な力による粉砕であることから、コンテナ内壁やビーズなどの磨耗は避けられず、機械稼動が長時間に及ぶ場合にはサスペンションに混入する不純物の量も増大し、無視できない問題となる。

このため、湿式粉砕法での粉砕効率を高める検討が、主に機械メーカーによって実施されており、ビーズミルのローター形状を工夫した WAB社 (スイス）の DYNO- Ml LL ECM型や、アイメッタス社 (AIMEX:日本）の UVM- 2 Ultra Visco Millのような新機種が発売されている。また、機械の構成やメカニズムそのものを工夫した例も多くみられ、世界の各社がそれぞれに優れた粉砕効率を特徴とする湿式粉砕機を販売している。更に、高圧乳化機を活用する方法も提案されている。しかしながら、機械が安定的に稼動し、平均粒子径 50〜： LOOOnmの微小粒子を製造できるという機械にっ、ては、満足できる粉砕時間の短縮には成功して、な、。

[0008] もうひとつの問題点は、微小粒子サスペンションの分散安定性である。高圧乳化機やビーズミルを用いて得られた微小粒子サスペンションの保管時や希釈時の安定性を評価したところ、粒子が経時的に凝集していく傾向があり、特に酸性領域で溶解しやすい塩基性難溶性薬物についてはその凝集傾向が強ぐ沈降するケースのあることも判った。従来の微小粒子サスペンションは、電解質溶液中で非常に凝集し易いことも判明し、注射剤として投与する場合には安全性に懸念があると考えられた。

以上のとおり、難溶性薬物の吸収性の改善を目的として、微小粒子サスペンション技術を商業生産で広く活用していくためには、上記のような製造性や凝集性に対する問題点を解決することが重要な課題であると考えられた。

課題を解決する手段

[0009] 微小粒子サスペンションの製造性および分散性を改善するための解決方法として、本発明者らはナノサスペンション製造時に添加する分散剤に着目し、各種医薬品添加物の分散剤としての効果 ¾1¾意検討した。その結果、水に対して溶解性が乏しいために敬遠されていたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、 HPMC Pと略す）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、 HP MCASと略す）を例えばクェン酸ナトリウムなどのアルカリの水溶液中に溶解して、これらを分散剤とすることにより、課題が解決されることを見出した。

[0010] サスペンション中の微小粒子は、その表面のゼータ電位の反発力により優れた分散安定性を示すと考えられている。そのため、微小粒子はゼータ電位が中和されると、容易に凝集する傾向のあることが知られており、 HPMCAS又は HPMCPを電解質溶液に溶解して分散剤として使用することは、分散安定性の優れたサスペンションを製造する上では不利になると考えられて、た（例えば、 G.W.Castellan.Physical Ch emistry.Third Edition.Section 18.16.3;翻訳書：目黒、田中、今村訳、 G.W.CASTELL AN物理化学（上）第 3版、 p.474,東京化学同人 (1986)及び C.Keck et al; Production and optimization of oral cyclosporine nanocrystals, Abstract of AAP¾ Annual Meetin g(2004)を参照)。しかしながら、本発明者らは、粒子凝集に関する常識にとらわれることなぐ多量のクェン酸ナトリウムを溶解したアルカリ溶液中に HPMCASや HPMCP を溶解し、この溶液中で難溶性薬物を粉砕したところ、従来汎用されていた HPMC や PVPを用いた場合に比べて、非常に早く微砕化が進行する上に、予想に反して薬物微小粒子の分散性が極めて優れていることを見出したのである。

[0011] また、湿式粉砕法による微小粒子サスペンションの製造においては、精製水に容易に溶解する分散剤を添加して、この溶液の中で難溶性薬物を微粉砕する必要がある

。特許文献 1にも記載されているように従来は、各種知られている分散剤のなかでも、水に溶けやすぐアルカリなどの電解質を溶解剤として使用する必要のない PVPやプル口ニック F68及び F108が特に好ましいものとされていた。

本発明者らは、湿式粉砕法による薬物の微小粒子サスペンションの製造にぉ、て、短時間に微粉砕して生産性を改善するとともに、サスペンションの分散安定性を改善すべく、これまでに実施例として知られて、な、分散剤につ、て生産性や分散安定性に対する影響を検討した。その結果、 HPMCAS及び/又は HPMCPを、粒子凝集に関する常識にとらわれることなぐアルカリの添カ卩により水に溶解して、これを分散剤として薬物を微粉砕した場合には、意外にも粉砕が非常に効率よく進行し、且つ分散安定性の優れたサスペンションの得られることを見出した。また、このように製造したサスペンションを乾燥したものは、日局溶出試験液の第 2液 (pH6. 8)中で HP MCAS又は HPMCPの溶解とともに、微小粒子を放出していくが、本発明者らは該サスペンションに糖及び/又は糖アルコールを添加して乾燥したものは、微小粒子を凝集することなく再分散させる特性に特に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

1.難溶性薬物の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径が 1 ηπ！〜 lOOOnmの難溶性薬物の微小粒子、

2.難溶性薬物 1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを 0. 005〜20重量部の割合で含む前記 1に記載の微小粒子、

3.更に、糖及び Z又は糖アルコールを難溶性薬物 1重量部に対して 0. 01〜4000 重量部含有してなる前記 1乃至 2のいずれ力 1項に記載の微小粒子、

4.糖及び Z又は糖アルコール力乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、オリゴ糖、マン-トール、ソルビトール、マルチトール、マルトース、キシリトール、エリスリトール、還元麦芽糖水ァメ、トレハロース、無水乳糖、及びキシロース力もなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 3に記載の微小粒子、

5.下記（1)乃至（3)より選択された製造法で得られうる前記 1乃至 4のいずれか 1項に記載の微小粒子、

(1)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に、難溶性薬物を分散後、得られた混合物を更に湿式粉砕法により難溶性薬物の平均粒子径を小さくすることを特徴とする製造法、

(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に

、難溶性薬物が溶解した有機溶媒溶液を添加して、難溶性薬物の微小粒子を析出させることを特徴とする製造法、

(3)難溶性薬物を分散剤の存在下で湿式粉砕して得られた粉砕物に、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒を添加することを特徴とする製造法、

6.ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプ口ピルメチルセルロースフタレートの溶解剤力アルカリ性物質又は水中でアルカリ金属イオンあるいはアルカリ土類金属イオンを電離する物質である前記 5項に記載の微小粒子、

7.アル力リ性物質又は水中でアルカリ金属イオンある、はアル力リ土類金属イオンを電離する物質が、クェン酸ナトリウム，クェン酸カルシウム、クェン酸塩、酒石酸ナトリゥム、リンゴ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化力ルシゥム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールァミン、モノエタノールァミン、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、リン酸塩、酸化マグネシゥム、酸化カルシウム、 L-アルギニン、アンモニア水、及びアルギン酸 Naからなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 5及び 6項に記載の微小粒子、

8.ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプ口ピルメチルセルロースフタレートをそれらの溶解剤の水又は水溶性有機溶媒と水の混液に溶解又は懸濁させた後、その中に難溶性薬物を分散させ、得られた混合物を更に湿式粉砕法により難溶性薬物の平均粒子径を小さくすることを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の lnm〜 10 OOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法、

9.ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプ口ピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に、難溶性薬物が溶解した有機溶媒溶液を添加して、難溶性薬物の微小粒子を析出させることを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の Inn！〜 lOOOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法、

10.難溶性薬物を分散剤の存在下で湿式粉砕して得られた粉砕物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒を添加することを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の Inn！〜 lOOOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法、に関するものである。以下に本発明の詳細を記載する。

本発明に用いられる難溶性薬物としては、水に対して難溶性であれば特に限定されないが、具体的にはそのフリー体あるいはフリー体の水和物を調製して溶解度を評価する時に、精製水での溶解度が 0. lmgZmL以下であり、好ましくは 0. 05mg ZmL以下である薬物をいい、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質 (ペニシリン類を含む)、抗凝固薬、抗低血圧薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウィルス薬、不安解消薬 (催眠薬および神経弛緩薬)、ァストリンゼント、アドレナリン性 |8受容体遮断薬、血液製剤および代用血漿、心筋変性力薬、コントラスト媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬 (去痰薬および粘液破壊薬)、診断薬、診断像形成薬、利尿薬、ドパーミン作用薬 (抗パーキンソ氏病薬)、止血薬、免疫薬、リピッド調節薬、筋肉弛緩薬、副交感神経刺激興奮薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート類、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン (ステロイド類を含む)、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲減退物質、交感神経興奮薬、甲状腺薬、血管拡張剤およびキサンチン類を含む各種既知薬物類力選ぶことができる。具体的には、二フエジピン、タクロリムス、インドメサシン、ジクロフエナックナトリウム、ァスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フロセミド、ォキソリン酸、ヮルフアリンカリウム、 FK555(ASP0355)、ジクマロール、フエニトイン、フエノバルビタール、ケトプロフェン、クロルプロパミド、グリセオフルビン、カルバマゼピン、シクロスポリン八、ダマゾール、ケトコナゾール、プレドニゾン、トリアムシナロンァセトニド、ブロムヮレリル尿素、ァセチルタイロシン、ビンポセチン、ドンペリドン、ァロプリノール、トリパミドインダパミド、ォキサトミド、ヘプ口-カート、ピンドロールなどが挙げられる。

本発明において、微小粒子サスペンションの製造性や凝集性の改善効果は、従来技術では特に困難とされていた塩基性の難溶性薬物に対してより顕著に現れる。本発明における塩基性の難溶性薬物としては、水に対して難溶性でかつ塩基性であれば特に限定されないが、そのフリー体あるいはフリー体の水和物を調製して溶解度を評価する時に、精製水での溶解度が 0. lmgZmL以下であり、且つ pHl. 2での溶解度が精製水での溶解度の 2倍以上で、好ましくは精製水での溶解度が 0. 05 mgZmL以下であり、且つ pHl. 2での溶解度が精製水での溶解度の 3倍以上である薬物をいう。例えば、 FK4664,塩酸グアンファシン、塩酸マ-ジピン、クェン酸タモキシフェン、塩酸-カルジピンなどが挙げられる。

また、本発明の微小粒子に含まれる難溶性薬物の割合は微小粒子全体に対して、 0. 1〜99. 9重量％の割合であればよぐ好ましくは 0. 5〜99重量％であり、より好ましくは 10〜95重量％であり、特に好ましくは 20〜90重量％の割合である。

本発明において分散剤として使用される HPMCASは、その置換度は特に限定されないが、メトキシル基含量 10〜29%,ヒドロキシプロポキシル基含量 2〜25%,ァセチル基含量 1〜18%,サクシノィル基含量 2〜30%が好ましぐより好ましくはメトキシル基含量 19〜27%,ヒドロキシプロボキシル基含量 4〜 11%,ァセチル基含量 4〜15%,サクシノィル基含量 3〜 19%であり、信越ィ匕学工業 (株）より AQO ATとして供給される AS— LG、 AS— LF、 AS— MG、 AS— MF、 AS— HG、 AS— HFのグレードのものが特に好ましい。また、本発明において分散剤として使用される HPM CPの置換度も特に限定されないが、メトキシル基含量 16〜27%、ヒドロキシプロポキシル基含量 3〜12%、カルボキシベンゾィル基含量 19〜37%が好ましぐメトキシル基含量 18〜24%、ヒドロキシプロポキシル基含量 5〜10%,カルボキシベンゾィル基含量 21〜35%がより好ましぐ信越ィ匕学工業 (株)より供給される HP— 50、 HP— 55、 HP— 55Sが特に好ましい。また、本発明における HPMCP又は HPMCASの配合量としては、難溶性薬物 1重量部に対して HPMCP又は HPMCASを 0. 005 〜20重量部であり、好ましくは 0. 02〜10重量部であり、より好ましくは 0. 05〜5重量部である。また、本発明に用いられる分散剤としては、 HPMCPに比べ HPMCAS 力り好ましい。

[0015] 更に、本発明において HPMCP及び/又は HPMCASとともに使用される分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロースなどの水溶性セルロース、アクリル酸ェチル 'メタアクリル酸メチル酸共重合体、メタアクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアタリレートコーポリマー、アラビアゴム、アルギン酸ナトリゥム、アルファ一化デンプン、還元麦芽糖水あめ、カゼインナトリウム、デキストリン、トラガント末、プルラン、プロピルグリコール、ぺクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、レシチン、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコール、水ァ入ポリビュルピロリドン、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プル口ニック F68、プルロニック F108、ポリソルベート 80、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリォキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェ-ルエーテル、スルホコハク酸ナトリウム、スルホコハク酸ジォクチルナトリウムなどの界面活性剤力選ばれた 1種又は 2種以上の物質が挙げられる。

[0016] 本発明の微小粒子において、難溶性薬物の表面に分散剤が吸着した状態とは、 H PMCP又は HPMCASなどの分散剤力薬物表面に化学的に結合している化学吸着した状態のみならず、物理吸着した状態をも指す。 [0017] 本発明の微小粒子は、平均粒子径が lnm〜1000nmの粒子状の組成物であればよぐより好ましくは平均粒子径が l〜750nmであり、更に好ましくは l〜500nmであり、特に好ましくは l〜300nmである。当該平均粒子径は、体積基準メディアン径を意味するが、当該技術分野で周知の通常の粒子サイズ測定法、例えば、レーザー散乱法粒子径測定法、沈降フィールド'フロー'フラクシヨネーシヨン、光子相関分光法（photon correlation spectroscopy)またはディスク遠心分離のような常用されている粒子サイズ測定法によって測定できるが、好ましくはレーザー散乱法粒子径測定器 HORIBA LA-920 (堀場製作所製）によって平均粒子径を測定できる。

また、本発明の微小粒子の特徴として、分散性の改善されたことが挙げられるが、具体的には、本発明微小粒子を含むサスペンションがその調製後 6ヶ月以上裸眼観察で凝集沈殿を示さず、好ましくは本発明微小粒子を含むサスペンションの平均粒子径がその調製後に増大することなぐ 3力月以上に渡って 2倍以上にはならない特徴を有する。

[0018] 本発明の糖及び糖アルコールとしては、乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、マン-トール、トレハロース、無水乳糖、ソルビトール、マルチトール、ァラビノース、キシロース，フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラタチトール、キシロース、マノレトース、ショ糖、マノレトトリオース、ノノース、ラタトスクロース、テアンダロース、及び還元乳糖などが挙げられ、本発明では、これらの 1種又は 2種以上の物質を配合することができる。また、糖及び糖アルコールの配合量は薬物量 1重量部に対して 0. 01〜4000重量咅力 S好ましく、 0. 01〜400重量咅力 Sより好ましく、 0·02〜20 0重量部が特に好ましぐ 0. 05〜200重量部が最も好ましい。

[0019] 本発明における HPMCAS及び/又は HPMCPとそれらの溶解剤とは、 HPMCA S及び/又は HPMCPの溶解を促進する物質を意味するが、本発明の微小粒子の分散性を低下させる程度に難溶性薬物の溶解を促進するような物質は含まれなヽ。本発明の微小粒子の製造中にぉヽて難溶性薬物自体の溶解を促進すると、 HPMCA S及び/又は HPMCPのような分散剤が存在しても、本発明の微小粒子が凝集を起こし、分散性を有し所望の平均粒子径をもつ微小粒子が得られないためである。また、本発明の微小粒子を製造するためには、溶解性が低いとされる HPMCAS又は HP MCPを溶解して分散することが必須である力必ずしも澄明に溶解しなくても、固体状のものが認められないのであれば、白濁状態であってもよい。 HPMCAS又は HP MCPの溶解剤としては、アルカリ性物質又は水中でアルカリ金属イオンあるいはァルカリ土類金属イオンを電離する物質であれば良いが、具体的にはクェン酸ナトリウム，クェン酸カルシウム、クェン酸塩、酒石酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどの有機酸塩、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールァミン、モノエタノールァミン、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、リン酸塩、酸化マグネシウム、アンモニア水、 L-アルギニン、アルギン酸ナトリウムが挙げれ、本発明においてこれらの物質群から 1種又は 2種以上のものを配合することが出来る。また、 HPMCAS又は HPMCPの溶解剤はアル力リ性電解質のみならず、 HPMCP又は HPMCASを溶解あるいは白濁状態に分散できる電解質であれば必ずしもアルカリ性でなくてもよぐ中性付近の pHを示すものでもよぐ HPMCAS又は HPMCPを溶解後の pHが 4以上であれば特に好ましい。更にエタノールなどの水溶性有機溶媒、あるいは電解質と水溶性有機溶媒の混合物を用いてもよい。但し、一般にエタノールなどの有機溶媒は難溶性薬物を溶解させる傾向があることから、サスペンション中での溶解薬物濃度が高くなり、薬物粒子表面での溶解と析出の平衡過程において、溶解速度と析出速度が大きくなる傾向がある。そのため、溶解薬物が再析出する過程で粒子同士の凝集が促進され、所望の粒子径をもつ本発明の微小粒子が得られなくなる可能性がある。従って、本発明にお V、て用いられうる水溶性有機溶媒、あるいは電解質と水溶性有機溶媒の混合物の配合量としては、本発明微小粒子の効果を妨げない程度に水溶性有機溶媒を用いることが好ましい。

なお、本発明の微小粒子には、各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化することが出来る。カゝかる医薬添加剤としては、製薬的に許容される添加剤であれば特に制限されない。例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロース、微結晶セルロース、 D-ソルビトール、 D-マン-トールなどが挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどが挙げられる。酸味料としては、例えばクェン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色 4号、 5号、食用赤色 3号、 102号、食用青色 3号などを使用することができる。医薬添加剤としては、 1種または 2種以上組合せて適宜適量添加することができる。

本発明において湿式粉砕法とは、懸濁液中の薬物を機械的手段あるいは物理現象の活用により薬物の粒子サイズを低減する方法のことを意味する。具体的には、ビーズミルやサンドミルに代表されるメディアミル、高圧乳化機及び回転ディスクミルを用いた湿式粉砕法を! ヽ、好ましくはビーズミルを用いた湿式粉砕法である。また、本発明微小粒子の製造法としては、（l) HPMCAS及び Z又は HPMCPとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に、難溶性薬物を分散後、得られた混合物を更に湿式粉砕法により難溶性薬物の平均粒子径を小さくすることを特徴とする製造法、 (2) HPMCAS及び Z又は HPMCPとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に、難溶性薬物が溶解した有機溶媒溶液を添加して、難溶性薬物の微小粒子を析出させることを特徴とする製造法、 (3)難溶性薬物を分散剤の存在下で湿式粉砕して得られた粉砕物に、 HPMCAS及び Z又は HPMCPとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒を添加することを特徴とする製造法などが挙げられるが、好ましくは上記（1)の製造法である。

更に本発明においては、腸溶性基材はビーズミル、高圧乳化機あるいは回転ディスクミルでの難溶性薬物の粉砕にぉ、て、生産性や凝集防止の観点力も優れた効果を有するが、湿式粉砕法における分散剤としてのみならず、晶析法における分散剤としても有効である。

[0022] 本発明の微小粒子の製造法を以下に詳述する。

まず、湿式粉砕法による製造法について説明すると、 HPMCAS及び/又は HPM CPとこれを溶解するためのクェン酸ナトリウムなどの溶解剤を精製水に添加して攪拌し、 HPMCAS及び/又は HPMCPを溶解する。溶液はその pHによって澄明になることもあれば、白濁状態になる場合があるが、腸溶性基材が明確に固体状態として残留していなければ問題はない。次に、この溶液に難溶性薬物を投入するが、この平均粒子径は 500 μ m以下が好ましいが、より好ましくは 100 μ m以下であり、 20 μ m以下であれば特に好ましい。また、粉砕前薬物の平均粒子径が 500 mを超える場合はピンミルなどの乾式粉砕法で事前に粉砕して粒子径を小さくして使用するのが好ま、。サスペンション中での難溶性薬物の濃度は高、ほうが粉砕され易、傾向があるが、粘性が著しく大きくなるため、添加量は 30%( w/Vol)程度がほぼ限界であり、 1 〜25%(w/vol)に

するのが好ましぐ 3〜15%にするのが特に好ましい。このようにして得られた混合物スラリーを一晩放置して脱気後に、ビーズミル、高圧乳化機あるいは回転ディスクミルなどの湿式粉砕機に投入して目標とする粒子径の微小粒子が得られるまで機械を稼動する。また必ずしも、脱気は必要ではないが、脱気により粉砕効率は改善する。また、この混合物スラリーのハンドリングを改善したり品質を向上させるために、消泡剤や界面活性剤、あるいは防腐剤を添加して粉砕してもよ、。

[0023] 特に、ビーズミルで粉砕する場合は、各種材質のビーズが入手可能である力ポリスチレンやウレタンなどのプラスチック、あるいはジルコユアなどの無機材質のものが、一般的に使用されている。ビーズは密度が高いほど粉砕効率が高いが、選択にあたっては、ビーズの磨耗によるコンタミネーシヨンの可能性や粉砕に要する時間を考慮して選択する。コンテナ内に投入するビーズの粒子径は通常 0.05mm φ〜3mm φ のものが好ましく 0.1〜0.5πιπι φのものがより好ましい。投入量はコンテナへの充填率として、 50〜90%程度が好ましく 70〜85%程度がより好ましい。ビーズをコンテナ中で高速に回転させるために、ローター（アジテーターディスク）を回転させる力その回転速度はローターの周速で 5〜12 m/secが好ましく 7〜llm/secがより好ましい。また、コンテナを冷却水で冷却すると粉砕効率が改善する。

[0024] また、高圧乳化機による粉砕メカニズムは、ビーズミルのようなビーズによる磨り潰しのメカニズではなぐ高圧で狭、スリットゃ孔などに流体を流す場合に発生するキヤビテーシヨンによる力や、スリット近辺でのせん断力によって粉砕するのである力これらの孔やスリットに難溶性薬物、腸溶性基材とその溶解剤の混合物流体を何度も通過させることによって粉砕していくものであり、通常はこれら流体を数回から数十回通過させることにより、目標とする微小粒子が得られる。

[0025] さらに、湿式粉砕法では、回転ディスクミルを用いることも可能である。回転ディスクミルとは、上下ディスクの狭い間隙に被粉砕物を含む流体を通過させることにより、せん断カを与えて粉砕する装置であるが、流体が通過する間隙は必ずしも円形ディスク状である必要はなぐ円錐状の場合もあり、コロイドミルや CLEAR SS5(MTECHNIQ UE, 日本)などがその代表的な機種として挙げられ、それらの改良型を使用しても良い。回転ディスクミルでは、難溶性薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとこれを溶解するためのクェン酸ナトリウムなどの溶解剤を含有する流体を回転ディスクあるいはローターの中心部力送液する力難溶性薬物はディスクあるいはローターの回転により発生するせん断力により微粉砕されながら円周部に移動して排出される。流体に与えるせん断力はディスクやローター部の間隙が狭いほど、また回転数が大きいほど大きくなり、難溶性薬物を微細に粉砕することができる。

[0026] なお、別法として、難溶性薬物を PVPや HPMCなどの分散剤を用いて湿式粉砕し

、得られたサスペンションに、溶解剤で溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを添加して吸着させてもよい。

[0027] また、本発明の微小粒子の製造法としては上記のような湿式粉砕法によるだけではなぐ晶析法によっても製造することもできる。

この晶析法では、上記湿式粉砕法での製造と同様にして、 HPMCAS及び/又は H

PMCPとこれを溶解するためのクェン酸ナトリウムなどの溶解剤を精製水に添加して攪拌し、 HPMCAS及び/又は HPMCPを溶解した溶液（1)を用意する。溶液（1)はその pHによって澄明になることもあれば、白濁状態になる場合があるが、 HPMCAS 及び/又は HPMCPが明確に固体状態として残留していなければ問題はない。この液は、場合により燐酸塩やアルカリで pH調整される。また、塩ィ匕ベンザルコ-ゥムのような防腐剤が添加される場合もある。一方、溶液 (2)として、難溶性薬物をエタノールなどの有機溶媒に溶解した溶液を用意する。この溶液（2)には、本発明において HPMCP及び/又は HPMCASとともに使用される分散剤である、上述の界面活性剤を添加することが好ましい。次に、溶液（1)を攪拌しながら、難溶性薬物をエタノールなどの有機溶媒に溶解した溶液 (2)を徐々に滴下することにより、滴下と同時に白濁して、難溶性薬物の微小粒子が析出する。難溶性薬物を溶解する有機溶媒はァセトンやエタノール、メタノール、イソプロパノールなど水に溶解するものであれば良く

、一般的には使用する有機溶媒量が少なくてすむように、難溶性薬物を高濃度に溶解するのが好まヽ。得られる微小粒子の粒子径は貧溶媒相の攪拌条件や温度などに依存するため、適切な条件を設定する。また、得られた微小粒子サスペンションは有機溶媒を含有して、るため、サスペンションの溶媒相をフィルターで除去することによって水分散型サスペンションを製造することができる。また、凍結乾燥により有機溶媒を含有した溶媒相を除去することも可能である。また、上記製造法のように、良溶媒に溶解した難溶性薬物を貧溶媒中に滴下するのとは逆に、良溶媒相に貧溶媒相を滴下して難溶性薬物の微小粒子を析出させることも可能である。

上記のように製造された難溶性薬物サスペンション中に所定量の糖ある!、は糖ァルコールを添加して、それらを溶解あるいは一部溶解させた後、これを乾燥して固形化することにより、再分散性の優れた微小粒子サスペンションの固形ィ匕が可能である。乾燥方法としては、通風乾燥や真空乾燥、あるいは商品名ノンバレルとして知られるショ糖の球状顆粒の表面などにスプレーしながら、流動層乾燥することもできる。本発明は難溶性薬物の微小粒子の吸収性を改善するために経口剤として適用されるのみならず、サスペンションの分散安定性の優れるところを活用して注射剤、懸濁剤、シロップ剤などの液剤や半固形剤にも適用できる。また、本発明微小粒子サスペンションの乾燥物は他の賦形剤と混合して、各種の製剤化処理を行った上、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル、サッシェなどの固形剤とする他、これらに腸溶性フイルムをコーティングしてもよい。なお、微小粒子サスペンションの乾燥物を用いる上記固形剤の場合は、再分散性を持たせるためにも糖類及び Z又は糖アルコールを配合することが望ましい。

[0029] 本発明における難溶性薬物の微小粒子は、優れた分散性を有するとともに、粒子径を低減して表面積を大きくすることで溶出性を高めた微小粒子である。すなわち薬物溶解度は低いままであるが、薬物を微小粒子とすることにより表面積を著しく増大させて、これにより消化管中での薬物の実質的な溶解量を増大させる技術である。図面の簡単な説明

[0030] [図 1]化合物 Aのビーズミル粉砕における各種分散剤が平均粒子径と粉砕時間に及ぼす影響を示す。

[図 2]化合物 Bのビーズミル粉砕における各種分散剤が平均粒子径と粉砕時間に及ぼす影響を示す。

[図 3]化合物 Cのビーズミル粉砕における各種分散剤が平均粒子径と粉砕時間に及ぼす影響を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0031] 本発明を詳細に説明する。以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。

実施例 1

[0032] 表 1の組成に示すように、 HPMCP (信越化学製 HP-55S) lgをクェン酸ナトリウム 2 水和物の水溶液に溶解し、水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH6. 3に調整した後、この液に塩基性難溶薬物である 2E) - 3- (4—クロ口フエ-ル） N— [ (1S)—2—ォキソ 2— [ [2 ォキソ 2—（4— [ [6 （トリフルォロメチル）ー4 ピリミジ -ル]ォキシ] — 1—ピベリジ-ル）ェチル]ァミノ]— 1— (2—ピリジルメチル）ェチル]— 2—プロべンアミド (以下、化合物 Aと略す） 5gを分散し、スラリー状混合物 lOOgを得た。その後、 DYNO MILL MULTI LABバッチ式（WAB社製、スイス）に、 0. 3mm φジルコ- ァビーズ (株式会社ニツカトー製)を充填密度が 80%になるように充填して、このスラリー状混合物 lOOgをローター回転速度 9mZsecで所定時間湿式粉砕し、実施例 1 の微小粒子を得た。

実施例 2

[0033] 表 1の組成に示すように、 HPMCP lgの代わりに HPMCAS (信越化学製 AQOA T AS-LG) lgを用いた以外は、実施例 1と同様の方法で実施例 2の微小粒子を得た

[比較例 1]

[0034] 表 1の組成に示すように、 HPMCP lgの代わりに PVP (BASF製 PVP K15) lgを用い、クェン酸ナトリウム 2水和物を添加せず水酸ィ匕ナトリウムで pH調整しな力つた以外は、実施例 1と同様の方法で比較例 1の微小粒子を得た。

[比較例 2]

[0035] 表 1の組成に示すように、 HPMCP lgの代わりに PVP (BASF製 PVP K15) 5gを用い、クェン酸ナトリウム 2水和物を添加せず水酸ィ匕ナトリウムで pH調整しな力つた以外は、実施例 1と同様の方法で比較例 2の微小粒子を得た。

[比較例 3]

[0036] 表 1の組成に示すように、 HPMCP lgの代わりに HPMC (信越化学製の TC- 5R) lgを用い、クェン酸ナトリウム 2水和物を添加せず水酸ィ匕ナトリウムで pH調整しなかつた以外は、実施例 1と同様の方法で比較例 3の微小粒子を得た。

[比較例 4]

[0037] 表 1の組成に示すように、 HPMCP lgの代わりに HPMC (信越化学製の TC- 5R) 2. 5gを用い、クェン酸ナトリウム 2水和物を添加せず水酸ィ匕ナトリウムで pH調整しなかった以外は、実施例 1と同様の方法で比較例 4の微小粒子を得た。

<試験例 1 :塩基性難溶薬物化合物 Aにおける粉砕時間と平均粒子径の関係 > 所定時間湿式粉砕して得られた実施例 1〜2及び比較例 3〜4のサスペンション微小粒子の平均粒子径を、レーザー散乱法粒子径測定器 HORIBA 1^—920 (堀場製作所製)によって測定し、粉砕時間と平均粒子径の関係を図 1に示した。 PVP 配合処方の比較例 1及び 2では粉砕しても 10 μ m以下の一次粒子のサスペンションは得られなかった。また、 HPMC配合処方の比較例 4は 2時間の粉砕での平均粒子径は 377. 3nmであったが、 HPMCAS又は HPMCP配合処方の実施例 1及び 2では 150nm程度にまで到達し、本発明の HPMCASや HPMCPを使用すると粉砕時間が格段に短縮され、且つ粉砕後の到達粒子径も小さくなることが判った。特に、このような粉砕時間の短縮は、実生産スケールの生産効率や製造管理にお!、て非常に有用であると言える。なお、本発明で使用される HPMCASや HPMCPは、難溶性薬物を短時間で小さく粉砕するのに有効なだけではなぐ後述する経時的な分散性の改善にも影響を与えているものと考えられる。

[表 1]

実施例 3

[0038] 表 2に示すように、塩基性難溶薬物化合物 A 5g に代えて塩基性難溶薬物である (2E)— 3— [4— (lH—benzimidazo卜 2— ylmethyDphenyl]— N— hydroxyacrylamide (以" h、ィ匕合物 Bと略す） 5gを使用した以外は、実施例 2と同様にして実施例 3の微小粒子を得た。

[比較例 5]

[0039] 表 2に示すように、塩基性難溶薬物化合物 A 5g に代えて塩基性難溶薬物化合物 B 5gを使用した以外は、比較例 1と同様にして比較例 5の微小粒子を得た。 <試験例 2 :塩基性難溶薬物化合物 Bにおける粉砕時間と平均粒子径の関係 > 所定時間湿式粉砕して得られた実施例 3及び比較例 5のサスペンション微小粒子の平均粒子径を、レーザー散乱法粒子径測定器 HORIBA LA-920によって測定し、粉砕時間と平均粒子径の関係を図 2に示した。 PVP配合処方の比較例 5は、 2時間粉砕しても平均粒子径 200nm以下の微小粒子のサスペンションは得られなかったが、 HPMCAS配合処方である実施例 3 (AQOAT AS-LG)の場合は 1時間で 200nm 以下の微小粒子のサスペンションは得られ、 2時間で 106. 5nmに到達した。

実施例 4

[0040] 表 2に示すように、塩基性難溶薬物化合物 A 5g に代えて難溶薬物である 3-meth oxy-1.5-bis(4-methoxyphenyl)-lH-l ,2,4-triazole (以下、化合物 Cと略す） 5gを使用した以外は、実施例 2と同様にして実施例 4の微小粒子を得た。

[比較例 6]

[0041] 表 2に示すように、塩基性難溶薬物化合物 A 5g に代えて難溶薬物化合物 C 5g を使用した以外は、比較例 1と同様にして比較例 6の微小粒子を得た。

[比較例 7]

[0042] 表 2に示すように、塩基性難溶薬物化合物 A 5g に代えて難溶薬物化合物 C 5g を使用した以外は、比較例 3と同様にして比較例 7の微小粒子を得た。

[表 2]

！比較 ί列 5 ^施例 3 比蛟例 6 比較例 7 1 施例 4

i PVP IIPMCAS PVP IIPMC ！ ilPMCAS

配 r処 - 配処方配合処方配合処方配 r処方

処化 I 物 'つ g - h 化^物 c ；

pvp - ！ -

HPMし - - I s -

Hi'MCAS - l l g ：ェ酸ナ卜¹ ! > 水物 ' - lg - l g ；

NaOH - Ι)Η6. 3 に調^ HB. 整；

^魁水適量適■ ^: 適 t

ftn l- 100g lOUg 100g 100g I QOg ：

[0043] <試験例 3 :難溶薬物化合物 Cにおける粉砕時間と平均粒子径の関係 >

所定時間湿式粉砕して得られた実施例 4及び比較例 6〜7のサスペンション微小粒子の平均粒子径を、レーザー散乱法粒子径測定器 HORIBA LA-920よって測定し、粉砕時間と平均粒子径の関係を図 3に示した。 PVP配合処方である比較例 6では、粉砕しても 400nm以下の微小粒子のサスペンションは得られなかった。また、 HPM C配合処方の比較例 7は、 2時間の粉砕での平均粒子径が 343nmであったのに対して、 HPMCAS配合処方の実施例 4は平均粒子径 120. 4nmに到達した。

[0044] <試験例 4 :サスペンジョンの日局溶出試験液の第 2液への希釈安定性 >

レーザー散乱法粒子径測定器 HORIBA LA-920 (堀場製作所製)の測定セルに日局溶出試験液の第 2液 (pH6. 8) 11mlを入れ、ブランク散乱光を記憶させた後、 73 0倍希釈となるように実施例 1、実施例 2及び比較例 4で製造したサスペンションをェッペンドルフピペットにより添カ卩し、経時的に粒子径を測定した。表 3に各サスペンシヨンの平均粒子径を示した力 HPMC配合処方である比較例 4は平均粒子径 377. 3nmであったが、日局溶出試験液の第 2液で希釈すると、 60分後には 12549. 7nmに凝集した。一方、 HPMCASや HPMCPを配合した実施例 1及び 2では粒子径は殆ど変化しな力つた。

HPMCASや HPMCPを配合した実施例 1及び 2では、粒子径の小さ!/、薬物粒子を短時間で得られるだけでなぐ経時的な分散安定性にも優れていることが分力つた

[表 3]

[0045] <試験例 5：微小粒子サスペンション乾燥物の再分散性 >

実施例 1で製造した微小粒子サスペンション 2gに乳糖 50mgを添加して溶解後、テフロン (登録商標)シート製のトレイに入れて 40°Cで通風乾燥した。この乾燥物を粉砕後、 500 mの篩で篩過したものを微小粒子サスペンションの乾燥物試料とした。また、乳糖を添加しない乾燥物試料も調製した。これらの試料 10mgを試験管に取り、精製水あるいは第 2液 0. 5mLを添加して、ラボミキサーを用いて再分散し、平均粒子径を測定した。結果を表 4に示すが、乳糖を添加した微小粒子サスペンションの乾燥物は、非常に優れた再分散性を示した。

[表 4] 乳糖の -無乾燥 f¾f-均お,:子径乾燥後平均粒子径

精製水への冉分散後第 2液への μί分散後乳糖無添加 163. 2nm 303. 8nm 15448. 9nm 乳糖添加 170. 7nm 179. 7nm 実施例 5

ー

[0046] HPMCAS (信越化学製 AQOAT AS- LG) lgをクェン酸ナトリウム 2水和物の水溶液に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で pH6. 3に調整した後、この液に塩基性難溶薬物である化合物 A 5g及びラウリル硫酸ナトリウム 0. 02gを分散し、スラリー状混合物 100gを得た。その後、 DYNO MILL MULTI LABバッチ式（WAB社製、スイス）に、 0. 3mm φジルコユアビーズ (株式会社ニツカトー製）を充填密度が 80%になるように充填して、このスラリー状混合物 100gをローター回転速度 9mZsecで 2時間湿式粉砕し、平均粒子径 131nmの微小粒子を得た。

実施例 6

[0047] 表 5〖こ示すよう〖こ、 HPMCAS (信越化学製 AQOAT AS- LG)をクェン酸ナトリウム 2 水和物水溶液で溶解後、水酸ィ匕ナトリウムで pHを 6. 3に調整した溶液 1をホモジナィザを用いて 6000回転で攪拌させた所に、塩基性難溶薬物である化合物 Aおよびラウリル硫酸ナトリウムをエタノールで溶解した溶液 2を添加し、平均粒子計 356. 4n mの微小粒子を析出させることができた。

[表 5]

[サスペンジョン 1の調製]

表 6に示すように HPMC3gを水で溶解した液に塩基性難溶薬物である化合物 A 15g及びラウリル硫酸ナトリウム 0. 15gを分散し、スラリー状混合物 lOOgを得た。その後、 DYNO MILL MULTI LABバッチ式（WAB社製、スイス）に、 0. 3mm φジルコ二ァビーズ (株式会社ニツカトー製)を充填密度が 80%になるように充填して、このスラリー状混合物 lOOgをローター回転速度 9mZsecで 2時間湿式粉砕し、平均粒子径 154nmの微小粒子（サスペンジョン 1)を得た。

[表 6] サスペンジョン 1 化合物 A 1 g

HPMC 3g 処ラウリル硫酸ナトリウム 0. 15g

方

精製水過直

八 +

U π丁 100g 実施例 7

[0049] 20gのサスペンジョン 1に対して、表 7の処方となるように、クェン酸ナトリウム 2水和物水溶液で溶解し水酸ィ匕ナトリウムで pHを 6. 3に調整した HPMCP (信越化学製 H P-55S)を加えて、実施例 7を得た。

実施例 8

[0050] 表 7の処方に示すように、 HPMCP 0. 6gの代わりに HPMCAS (信越化学製 AQ OAT AS-LG) 0. 6gを用いた以外は、実施例 7と同様の方法で実施例 8を得た。

[比較例 8]

[0051] 表 7の処方に示すように、 HPMCP 0. 6gの代わりに HPMCO. 6gを用い、クェン酸ナトリウム 2水和物を添加せず水酸ィ匕ナトリウムで pH調整しな力つた以外は、実施例 7と同様の方法で比較例 8を得た。

[表 7]

[0052] く試験例 6 : HPMCP又は HPMCASを添カ卩したサスペンジョン 1の日局溶出試験液の第 2液への希釈安定性 >

実施例 7、実施例 8及び比較例 8のサスペンション 0. lmLに、日局溶出試験液の第 2液 (pH6. 8) lOOmLを入れて 1000倍に希釈し,経時的に粒子径を測定した。表 8に各サスペンションの平均粒子径を示したが， HPMC単独配合処方である比較例 8では，日局溶出試験液の第 2液で希釈すると、 60分後には 3034. 2nmに凝集した。一方， HPMCPや HPMCASを後で配合した実施例 7および実施例 8では, 日局溶出試験液の第 2液で希釈直後から粒子径の変化は殆どな力つた。

日局溶出試験液の第 2液で希釈することにより凝集しやす、HPMC処方のサスぺンシヨンも、後力もアルカリで溶解した HPMCPまたは HPMCASをカ卩えることにより経時的な分散安定性が向上することが分力た。

[表 8]

産業上の利用可能性

本発明は、特定の腸溶性基剤が難溶性薬物の表面に吸着した難溶性薬物の微小粒子及び更に糖類を含有する微小粒子、並びにそれらの製造法に関する。本発明を用いることにより、人体等において吸収不良性の難溶性薬物の吸収を改善できる微小粒子を効率よく短時間で安全に生産することができるとともに、分散安定性の優れた製剤を提供できる。

Claims

請求の範囲

[1] 難溶性薬物の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径が In m〜1000nmの難溶性薬物の微小粒子。

[2] 難溶性薬物 1重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを 0. 005〜20重量部の割合で含む請求項 1に記載の微小粒子。

[3] 更に、糖及び Z又は糖アルコールを難溶性薬物 1重量部に対して 0. 01〜4000重量部含有してなる請求項 1乃至 2のいずれ力 1項に記載の微小粒子。

[4] 糖及び/又は糖アルコール力乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、オリゴ糖、マン-トール、ソルビトール、マルチトール、マルトース、キシリトール、エリスリトール、還元麦芽糖水ァメ、トレハロース、無水乳糖、及びキシロース力もなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である請求項 3に記載の微小粒子。

[5] 下記（1)乃至（3)より選択された製造法で得られうる請求項 1乃至 4のヽずれか 1項に記載の微小粒子；

(3)難溶性薬物を分散剤の存在下で湿式粉砕して得られた粉砕物に、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒を添加することを特徴とする製造法。

[6] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶解剤力アルカリ性物質又は水中でアルカリ金属イオンあるいはアルカリ土類金属イオンを電離する物質である請求項 5項に記載の微小粒子。

[7] アルカリ性物質又は水中でアルカリ金属イオンあるヽはアル力リ土類金属イオンを電離する物質が、クェン酸ナトリウム，クェン酸カルシウム、クェン酸塩、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化力ルシゥム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールァミン、モノエタノールァミン、ケィ酸マグネシウムアルミニウム、リン酸塩、酸化マグネシゥム、酸化カルシウム、 L-アルギニン、アンモニア水、及びアルギン酸 Naからなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である請求項 5及び 6項に記載の微小粒子。

[8] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをそれらの溶解剤の水又は水溶性有機溶媒と水の混液に溶解又は懸濁させた後、その中に難溶性薬物を分散させ、得られた混合物を更に湿式粉砕法により難溶性薬物の平均粒子径を小さくすることを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の lnm〜 10 OOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法。

[9] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒中に、難溶性薬物が溶解した有機溶媒溶液を添加して、難溶性薬物の微小粒子を析出させることを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の Inn！〜 lOOOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法。

[10] 難溶性薬物を分散剤の存在下で湿式粉砕して得られた粉砕物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとそれらの溶解剤が溶解又は懸濁した溶媒を添加することを特徴とする、難溶性薬物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及び Z又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが吸着した平均粒子径の Inn！〜 lOOOnmである難溶性薬物の微小粒子の製造法。