JP2015127316A - 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 - Google Patents
加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015127316A JP2015127316A JP2014114900A JP2014114900A JP2015127316A JP 2015127316 A JP2015127316 A JP 2015127316A JP 2014114900 A JP2014114900 A JP 2014114900A JP 2014114900 A JP2014114900 A JP 2014114900A JP 2015127316 A JP2015127316 A JP 2015127316A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hpmcas
- drug
- hot
- melt
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 title abstract description 14
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- -1 hydroxypropoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 32
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 13
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 3
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSZBVAEVPSPFM-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZGSZBVAEVPSPFM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N Carbetapentane citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N [(1r,2s)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 NTCYWJCEOILKNG-ROLPUNSJSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000852 alprenolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003907 antipyretic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N bacampicillin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 IWVTXAGTHUECPN-ANBBSHPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005412 bacampicillin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098391 carbetapentane citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 230000002478 diastatic effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001056 dimemorfan Drugs 0.000 description 1
- KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N dimemorfan Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940073563 dl- methylephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006836 fursultiamine Drugs 0.000 description 1
- JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N fursultiamine Chemical compound C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N JTLXCMOFVBXEKD-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001637 meclofenoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC=CC=C1 CMUHZRATLMUDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000293 pirenzepine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/193—Mixed ethers, i.e. ethers with two or more different etherifying groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
- C08J3/201—Pre-melted polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/32—Cellulose ether-esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/32—Cellulose ether-esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(HPMCAS)と薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物を提供する。また、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物をヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶融温度以上、又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び薬物の共に溶融することになる温度以上の加熱溶融温度で加熱溶融し、押出する工程を少なくとも含む加熱溶融押出成型物の製造方法を提供する。
【選択図】なし
Description
例えば、水難溶性薬物と高分子を加熱溶融押出法(ホットメルトエクストルージョン)により固化させた固体分散体は、薬物が非晶質(アモルファス)の状態で高分子担体中に分子分散し、薬物の溶解性が見かけ上顕著に上昇して生物学的利用能が改善される。また、加熱溶融押出法は溶媒の使用を回避することができるため、水に不安定な薬物に対して適用でき、溶剤回収不要なことによる安全性及び環境への配慮や溶剤回収工程にかかるエネルギーの節約、作業員への安全面での改善といった利点が挙げられる。更に、従来のバッチ生産システムとは異なり、連続的な製造が可能で、時間あたりの生産性、消費エネルギーの面からも着目されている。
ここで、第16改正日本薬局方に収載されているHPMCASの各置換基含有量は、以下の通りに規定されている(非特許文献1)。
また、水難溶性薬物のポサコナゾールとHPMCAS(市販品のAS−MF及びAS−MG;モル置換度0.15〜0.34)を加熱溶融押出法により製剤化する方法(特許文献2)や、水難溶性薬物の脂質阻害剤CETP(コレステロールエステル転送タンパク)阻害剤とHPMCAS(市販品のAS−MF;モル置換度0.15〜0.34)を加熱溶融押出法により製剤化する方法(特許文献3)が提案されている。
更に、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.25、スクシニル基のモル置換度が0.02以上で、かつアセチル基のモル置換度が0.65以上及びアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が0.85以上である0%RHのガラス転移温度が131〜146℃のHPMCASを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法(特許文献4)が提案されている。この他、水難溶性薬物とヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.21以下、メトキシル基のモル置換度が1.45以下で、かつアセチル基とスクシニル基のモル置換度の合計が1.25以上であるHPMCASを用いた固体分散体組成物をスプレードライする方法(特許文献5)も提案されている。
しかし、特許文献1に記載の方法では、水は水難溶性薬物にとって貧溶媒であるため、場合によっては薬物の結晶性を高めて非晶化を妨げたり、熱や湿度によって高温処理時には水難溶性薬物が失活し、高湿度条件下では、薬物やキャリヤが熱と水の影響で加水分解を生じやすくなって失活するという不都合が生じる。
一方、特許文献2及び特許文献3に記載の方法では、加熱溶融温度が、HPMCASのガラス転移温度(Tg)よりも高く、水難溶性薬物及びHPMCASが熱で分解し失活する恐れがある。
特許文献4及び特許文献5に記載の方法では、高温の加熱溶融押し出しのために、HPMCASの熱分解による遊離酸が生じて酸による水難溶性薬物の失活や加熱による水難溶性薬物の熱分解の不都合が生じる。固体分散体の主たる製造方法として従来から知られているスプレードライ法又はスプレーコーティング法では、担体として用いられる高分子のガラス転移温度を下げると、却ってスプレー装置の壁面にHPMCASが付着したり、得られた固体分散体の粉体同士が融着してしまう恐れがあったため、ガラス転移温度を下げる検討は行われていなかった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、従来よりも低い温度で加熱溶融押出することにより、熱等による薬物の失活がなく、過飽和維持性能が高い加熱溶融押出組成物及びスプレードライ法よりも簡便な方法により加熱溶融押出成型物が得られる加熱溶融押出成型物の製造方法を提供する。
従って、本発明は、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上、好ましくはスクシニル基に対するアセチル基の比率(モル比)が1.6〜4.0のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル(HPMCAS)と薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物を提供する。また、本発明は、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上、好ましくはスクシニル基に対するアセチル基の比率(モル比)が1.6〜4.0であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物をヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶融温度以上又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び薬物を共に溶融することになる温度以上の加熱溶融温度で加熱溶融し、押出する加熱溶融押出成型物の製造方法を提供する。
HPMCASのヒドロキシプロポキシ基のモル置換度は、0.40以上、好ましくは0.40〜1.50、より好ましくは0.40〜1.0、更に好ましくは0.40〜0.90である。ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40未満の場合、加熱溶融押出温度が高温となり、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの熱分解により加水分解が生じて一部のエステル基がセルロース骨格から遊離し、酢酸及びコハク酸を生じて薬物との相互作用により薬物を失活させる。
ヒドロキシプロポキシ基をはじめとするHPMCASの置換基含有量は、第16改正日本薬局方第一追補の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により測定できる。
ガラス転移温度(Tg)は、通常、示差走査熱量分析装置(DSC)により、以下のように測定される。即ち、HPMCAS10mgを窒素雰囲気下、室温から10℃/分の昇温度速度で150℃まで上げ、更に10℃/分の降温速度で25℃まで一旦冷却し、再度10℃/分の速度で230℃まで昇温したときに見られた変曲点をガラス転移温度とする。このように絶乾状態でガラス転移温度を測定するのは、試料中の水分がTgの測定値に影響するためである。
HPMCASにおけるアセチル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.40〜0.95である。
HPMCASにおけるスクシニル基のモル置換度も特に限定されないが、好ましくは0.10〜2.50、より好ましくは0.10〜1.00、更に好ましくは0.10〜0.60である。
また、スクシニル基に対するアセチル基の比率(モル比)は、薬物の過飽和状態をより長く維持する観点から、好ましくは1.6〜4.0、より好ましくは1.8〜3.8である。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
消化器系薬物としては、2−[〔3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジル〕メチルスルフィニル]ベンゾイミダゾール及び5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに5−アミノサリチル酸等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、カフェイン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンA、ビタミンB1、フルスルチアミン、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
また、上記の医薬品試験において、水難溶性薬物が解けるということは、薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
HPMCASと薬物の質量比率は特に限定されないが、非晶化状態の保存安定性の観点から、好ましくは1:0.01から1:100、より好ましくは1:0.1から1:10、更に好ましくは1:0.2から1:5である。
可塑剤としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等の多価アルコール、ビーズワックス、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール等のアルキレングリコール、トリアセチン、ジブチルセバセート、グリセリンモノステアレート、モノグリセリンアセテート等の可塑剤が挙げられる。
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ジグリセリド、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ツイン20、60、80)、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、レシチン、タウロコール酸ナトリウム等の天然界面活性剤等が挙げられる。配合量は、保存安定性の観点から、可塑剤はHPMCASに対して30質量%以下、界面活性剤は10質量%以下が好ましい。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、でんぷん等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
まず、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上のHPMCASと薬物に、必要に応じてその他の成分を加えて混合して、加熱溶融押出用組成物を調製する。調製された加熱溶融押出用組成物を加熱溶融押出機により、円形や四角形等の形状の他、柱状やフィルム状の形状等、所望の形状に押出して、成型体を得ることができる。
<HPMCAS−1の合成>
50Lニーダーに氷酢酸12kg秤込み、ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度0.97、メトキシ基のモル置換度1.67のヒプロメロース(HPMC)6kgを加えて溶解した。更に、無水酢酸3.7kg及び無水コハク酸2.0kg、酢酸ナトリウム4.8kgを加えて、85℃で5時間反応を行った。これに精製水6.7kgを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してHPMCASを粒状に沈殿させ、濾過により粗HPMCASを採取した。この粗HPMCASを精製水にて洗浄し、乾燥後、10メッシュ(目開き:1700μm)の篩にて篩過し、最終水分1.2質量%のHPMCAS−1を得た。
得られたHPMCAS−1の各置換基含有量を第16改正日本薬局方第一追補記載の方法により測定したところ、ヒドロキシプロポキシ基24.1質量%(モル置換度:1.00)、メトキシ基16.7質量%(モル置換度:1.67)、アセチル基5.6質量%(モル置換度:0.40)、スクシニル基16.4質量%(モル置換度:0.50)であった。
同様な方法で置換基の含有量が異なる原料HPMCを用いて、無水酢酸と無水コハク酸の添加量を適宜変更して、表2に示す各種HPMCAS−2〜11を得た。
HPMCAS−1〜11のガラス転移温度(Tg)を示差走査熱量分析装置(Bruker社製DSC3200SA)で測定した。即ち、各HPMCAS10mgを窒素雰囲気下、室温から10℃/分の昇温度速度で150℃まで上げ、更に10℃/分の降温速度で25℃まで一旦冷却し、再度10℃/分の速度で230℃まで昇温したときに見られる吸・発熱曲線における変曲点の温度、即ち2度目の昇温時に測定される変曲点の温度をガラス転移温度とした。
予め測定試料中の水分を1質量%未満になるように、乾燥したHPMCAS−1〜11をダイの直径1mm、高さ10mm、押出速度50mm/分の条件で、真空押出機(一軸ピストン型溶融押出装置:東洋精機社製キャピログラフ)より吐出口のダイから押し出した時のHPMCAS−1〜11の最低押出温度を測定した。その結果を表3に示す。
比較例3において押し出すことができなかったHPMCAS−11以外の各HPMCASと、水難溶性薬物であるニフェジピン(融点172℃)を乳鉢により混合(HPMCAS:ニフェジピン=1:0.5質量比)して、180℃にて加熱溶融押出用組成物を調製した。
次に、上記の混合末を用いて、同方向型二軸スクリュー(直径:5/14mm、長さ:109.5mm、スクリュー回転数100rpm、滞留時間5分間)の加熱溶融押出機(サーモフィッシャー社製HAAKE MiniLab)により、180℃での加熱溶融押出しを行い、得られた加熱溶融押出成型物を粉砕機(大阪ケミカル社製ワンダーブレンダーWB−1型)を用いて20000rpmで粉砕し、30メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過して得られた粉末について第16改正日本薬局方に記載の溶出試験を行った。
本粉末270mg(ニフェジピン90mg相当量)から溶出されるニフェジピンの溶出率(質量%)を、第16改正日本薬局方崩壊試験用の第2液(pH6.8)900mL及び日本薬局方溶出試験機(富山産業社製NTR−6100A型)を用いてパドル回転数100rpmにて測定した。ニフェジピンの定量は、UV(波長325nm、光路長10mm)の吸光度を求め、予め既知の濃度で作成した吸光度換算直線から求めた。その結果を表4に示す。
また、加熱溶融押出成型物を卓上小型粉砕機(大阪化学社製ワンダーブレンダーWB−1型)を用いて20000rpmで粉砕し、30メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過して得られた粉末について粉末のX線回折像を測定したところ、X線回折像でニフェジピンの結晶ピークが認められず、ニフェジピン溶出率が著しく高かった。このことから、加熱溶融押出による組成物はニフェジピンが非晶質状態でHPMCAS中に分散している固体分散体を形成していることがわかる。
実施例9と同様にして、水溶性薬物のアスコルビン酸を用い、加熱溶融押出用組成物を調製した。アスコルビン酸の熱分解温度は176℃であり、加熱溶融押出中の熱分解による失活が懸念されるモデル薬物である。
比較例3において押し出すことができなかったHPMCAS−11以外の各HPMCASとアスコルビン酸粉末を乳鉢により混合(HPMCAS:アスコルビン酸=1:0.5質量比)して、加熱溶融押出用組成物を調製した。
次に、上記の混合末を用いて、同方向型二軸スクリュー(直径:5/14mm、長さ:109.5mm、スクリュー回転数100rpm、滞留時間5分間)の加熱溶融押出機(サーモフィッシャー社製HAAKE MiniLab)により、130℃以上での加熱溶融押出しを行い、得られた加熱溶融押出成型物の最低押出温度を実施例1と同様にして測定した。また、得られた加熱溶融押出成型物を粉砕機(大阪ケミカル社製ワンダーブレンダーWB−1型)を用いて20000rpmで粉砕し、30メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過して得られた粉末及び成型前の加熱溶融押出組成物について黄色度指数(YI)をSMカラーコンピューター (スカ試験機社製SM-T)にて測定した。その結果を表5に示す。
Claims (7)
- ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物。
- 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのガラス転移温度(Tg)が、115℃以下である請求項1に記載の加熱溶融押出用組成物。
- 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのスクシニル基に対するアセチル基の比率(モル比)が、1.6〜4.0である請求項1又は請求項2に記載の加熱溶融押出用組成物。
- 前記薬物が、水難溶性薬物である請求項1〜3のいずれか1項に記載の加熱溶融押出用組成物。
- ヒドロキシプロポキシ基のモル置換度が0.40以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと薬物を少なくとも含む加熱溶融押出用組成物を、前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの溶融温度以上、又は前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び前記薬物の共に溶融することになる温度以上の加熱溶融温度で加熱溶融し、押出する工程を少なくとも含む加熱溶融押出成型物の製造方法。
- 前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのスクシニル基に対するアセチル基の比率(モル比)が、1.6〜4.0である請求項5に記載の加熱溶融押出成型物の製造方法。
- 前記加熱溶融温度が、50〜250℃である請求項5又は請求項6に記載の加熱溶融押出成型物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014114900A JP6126555B2 (ja) | 2013-06-03 | 2014-06-03 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013116836 | 2013-06-03 | ||
JP2013116836 | 2013-06-03 | ||
JP2013246178 | 2013-11-28 | ||
JP2013246178 | 2013-11-28 | ||
JP2014114900A JP6126555B2 (ja) | 2013-06-03 | 2014-06-03 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015127316A true JP2015127316A (ja) | 2015-07-09 |
JP6126555B2 JP6126555B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=50842156
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015521450A Active JP6007322B2 (ja) | 2013-06-03 | 2014-06-03 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
JP2014114900A Active JP6126555B2 (ja) | 2013-06-03 | 2014-06-03 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015521450A Active JP6007322B2 (ja) | 2013-06-03 | 2014-06-03 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10016508B2 (ja) |
EP (2) | EP3006049B1 (ja) |
JP (2) | JP6007322B2 (ja) |
KR (2) | KR102228157B1 (ja) |
CN (2) | CN104208713B (ja) |
IN (1) | IN2014DE01467A (ja) |
PT (2) | PT2810660T (ja) |
WO (1) | WO2014196519A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016098179A (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-30 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法 |
JP2018525482A (ja) * | 2015-07-28 | 2018-09-06 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | エステル化セルロースエーテルの分散体を生成するためのプロセス |
EP3381447A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-03 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Injection molding composition containing hypromellose acetate succinate and method for producing same |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104208713B (zh) * | 2013-06-03 | 2018-04-27 | 信越化学工业株式会社 | 用于热熔挤出的组合物以及用其制备热熔挤出产品的方法 |
US10577348B2 (en) | 2014-12-18 | 2020-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations |
BR112017023272A2 (pt) * | 2015-05-15 | 2018-08-07 | Dow Global Technologies Llc | processo para produzir éteres de celulose esterificados de peso molecular muito elevado e baixa viscosidade |
JP6737810B2 (ja) * | 2015-05-15 | 2020-08-12 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 高分子量のエステル化セルロースエーテルを調製するプロセス |
WO2018170083A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Dow Global Technologies Llc | Process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture |
EP3596131B1 (en) | 2017-03-17 | 2021-05-05 | Nutrition & Biosciences USA 1, LLC | Process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture |
JP2020511566A (ja) | 2017-03-17 | 2020-04-16 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法 |
CN109078186B (zh) * | 2017-06-14 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种胃漂浮组合物及其制备方法 |
TR201722852A2 (tr) * | 2017-12-29 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Mesalazi̇ni̇n oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
WO2020131801A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. | A sustained release composition comprising a hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate |
JP7050714B2 (ja) * | 2019-04-04 | 2022-04-08 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング用組成物及び固形製剤の製造方法 |
JP7273691B2 (ja) | 2019-11-01 | 2023-05-15 | 信越化学工業株式会社 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの製造方法 |
JP7252882B2 (ja) * | 2019-11-01 | 2023-04-05 | 信越化学工業株式会社 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの製造方法 |
WO2021118915A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nutrition & Biosciences Usa 1, Llc | Hydroxypropyl alkyl cellulose acetate succinate heteropolymers |
WO2022034232A1 (en) | 2020-08-13 | 2022-02-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Gastro-resistant high-strength formulation containing posaconazole |
JP7399060B2 (ja) | 2020-10-01 | 2023-12-15 | 信越化学工業株式会社 | ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの製造方法 |
EP4091604B1 (en) | 2021-11-25 | 2024-04-03 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Granules containing posaconazole |
CN115581678B (zh) * | 2022-11-04 | 2023-09-12 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法 |
CN115651085B (zh) * | 2022-11-14 | 2023-11-17 | 乳源东阳光药业有限公司 | 一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5461282A (en) * | 1977-10-25 | 1979-05-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Mixed esters of acidic succinate and aliphatic monoacylat of cellulose ether |
JP2004262999A (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | アルカリ溶解性カルボン酸エステル系セルロース誘導体及び該誘導体からなるフィルム |
WO2007029660A1 (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Astellas Pharma Inc. | 腸溶性基剤が表面に吸着した難溶性薬物の微小粒子 |
JP2008501009A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 性能を高めた医薬組成物 |
WO2011159626A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Bend Research, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution |
JP6007322B2 (ja) * | 2013-06-03 | 2016-10-12 | 信越化学工業株式会社 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3852421A (en) | 1970-03-23 | 1974-12-03 | Shinetsu Chemical Co | Excipient and shaped medicaments prepared therewith |
US4226981A (en) | 1977-09-28 | 1980-10-07 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Ether-ester derivatives of cellulose and their applications |
US4266981A (en) | 1978-03-08 | 1981-05-12 | Purdue Research Corporation | Process for recovering and utilizing cellulose using sulfuric acid |
DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
WO2003077827A1 (fr) | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Procede de production de medicament solide en dispersion |
KR100454394B1 (ko) | 2002-03-27 | 2004-10-26 | 이원희 | 맥파검출장치 |
JP5576922B2 (ja) * | 2006-04-20 | 2014-08-20 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 |
JP5070618B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-11-14 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
JP5052051B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-10-17 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
EP2079476B1 (en) * | 2006-10-20 | 2014-05-21 | Dow Global Technologies LLC | Uses of hydroxypropyl methylcellulose for preventing or treating metabolic syndrome |
EP2278957A2 (en) | 2008-04-15 | 2011-02-02 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
KR20110004852A (ko) | 2008-04-15 | 2011-01-14 | 쉐링 코포레이션 | 포사코나졸 및 hpmcas를 바람직하게 포함하는 고체 분산액 중의 경구 약제학적 조성물 |
EP2927720B1 (en) | 2010-02-03 | 2018-10-17 | Tyco Electronics Nederland B.V. | Enclosure assembly for a connector, strain relief element, and method |
MX2013010306A (es) | 2011-03-08 | 2013-12-09 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas. |
US8409560B2 (en) * | 2011-03-08 | 2013-04-02 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Solid dispersion formulations and methods of use thereof |
US20120251588A1 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Miyuki Fukasawa | Coating Composition, Solid Preparation Coated Therewith, and Method for Preparing Solid Preparation |
JP2013116836A (ja) | 2011-12-02 | 2013-06-13 | Sharp Corp | シリコン端材の再利用方法並びに原料シリコン、多結晶シリコン材料及び多結晶シリコン太陽電池の製造方法 |
DE102012010430A1 (de) | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Krohne Ag | Durchflussmessgerät |
MX2015002430A (es) | 2012-08-24 | 2015-06-22 | Dow Global Technologies Llc | Acetato-succinatos de hidroxialquilmetilcelulosa. |
-
2014
- 2014-06-03 CN CN201410242677.6A patent/CN104208713B/zh active Active
- 2014-06-03 US US14/294,258 patent/US10016508B2/en active Active
- 2014-06-03 JP JP2015521450A patent/JP6007322B2/ja active Active
- 2014-06-03 WO PCT/JP2014/064711 patent/WO2014196519A1/ja active Application Filing
- 2014-06-03 KR KR1020157034116A patent/KR102228157B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-03 EP EP14806945.3A patent/EP3006049B1/en active Active
- 2014-06-03 PT PT141708636T patent/PT2810660T/pt unknown
- 2014-06-03 EP EP14170863.6A patent/EP2810660B1/en active Active
- 2014-06-03 KR KR1020140067370A patent/KR101918327B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-03 CN CN201480030211.8A patent/CN105283203B/zh active Active
- 2014-06-03 IN IN1467DE2014 patent/IN2014DE01467A/en unknown
- 2014-06-03 US US14/892,421 patent/US10646573B2/en active Active
- 2014-06-03 JP JP2014114900A patent/JP6126555B2/ja active Active
- 2014-06-03 PT PT148069453T patent/PT3006049T/pt unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5461282A (en) * | 1977-10-25 | 1979-05-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Mixed esters of acidic succinate and aliphatic monoacylat of cellulose ether |
JP2004262999A (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | アルカリ溶解性カルボン酸エステル系セルロース誘導体及び該誘導体からなるフィルム |
JP2008501009A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 性能を高めた医薬組成物 |
WO2007029660A1 (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Astellas Pharma Inc. | 腸溶性基剤が表面に吸着した難溶性薬物の微小粒子 |
WO2011159626A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Bend Research, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution |
JP6007322B2 (ja) * | 2013-06-03 | 2016-10-12 | 信越化学工業株式会社 | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
丹野 史枝 他: "HPMCASを用いた固体分散体からの薬物溶出性に与えるHPMCASの置換基の影響", 第29回 製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集, JPN6014037422, 2012, pages 46 - 47, ISSN: 0003515603 * |
丹野 史枝: "加熱溶融押出法によるHPMCAS固体分散体の検討", 製剤機械技術研究会誌, vol. 19, no. 3, JPN6014037424, 2010, pages 41 - 46, ISSN: 0003515604 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016098179A (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-30 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法 |
JP2018525482A (ja) * | 2015-07-28 | 2018-09-06 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | エステル化セルロースエーテルの分散体を生成するためのプロセス |
EP3381447A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-03 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Injection molding composition containing hypromellose acetate succinate and method for producing same |
JP2018172371A (ja) * | 2017-03-30 | 2018-11-08 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む射出成型用組成物及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6007322B2 (ja) | 2016-10-12 |
EP3006049B1 (en) | 2018-02-28 |
KR20140142173A (ko) | 2014-12-11 |
JPWO2014196519A1 (ja) | 2017-02-23 |
US20160095928A1 (en) | 2016-04-07 |
EP3006049A1 (en) | 2016-04-13 |
US20140357681A1 (en) | 2014-12-04 |
KR101918327B1 (ko) | 2018-11-13 |
EP2810660A1 (en) | 2014-12-10 |
KR20160015234A (ko) | 2016-02-12 |
US10646573B2 (en) | 2020-05-12 |
KR102228157B1 (ko) | 2021-03-17 |
IN2014DE01467A (ja) | 2015-07-24 |
WO2014196519A1 (ja) | 2014-12-11 |
CN105283203A (zh) | 2016-01-27 |
CN104208713A (zh) | 2014-12-17 |
PT2810660T (pt) | 2017-08-16 |
CN105283203B (zh) | 2018-12-28 |
US10016508B2 (en) | 2018-07-10 |
PT3006049T (pt) | 2018-03-20 |
JP6126555B2 (ja) | 2017-05-10 |
EP2810660B1 (en) | 2017-07-26 |
EP3006049A4 (en) | 2017-02-22 |
CN104208713B (zh) | 2018-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6126555B2 (ja) | 加熱溶融押出用組成物及びこれを用いた加熱溶融押出成型物の製造方法 | |
JP6162662B2 (ja) | 加熱溶融押出担体用ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、加熱溶融押出用組成物及び加熱溶融押出成型物の製造方法 | |
KR102315569B1 (ko) | 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 사용한 스프레이 드라이용 용액 및 고체 분산체의 제조 방법 | |
JP6522853B2 (ja) | Somcl−9112固体分散体、その製造方法およびそれを含むsomcl−9112固体製剤 | |
KR102265215B1 (ko) | 용해 상태가 우수한 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 분말 및 그의 제조 방법, 및 고체 분산체용 조성물, 코팅용 조성물, 약물 함유 입자 및 고형 제제의 각 제조 방법 | |
KR20200117883A (ko) | 장용성 코팅용 조성물, 고형 제제 및 고형 제제의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170310 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170310 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170407 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6126555 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |