CN115651085B - 一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物提纯技术领域，具体涉及一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法。本发明将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品溶解到75～85％乙醇水溶液中，将其先加入到冷水中析出再升温除杂的纯化方法，使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品的颜色得到明显改善，将黄色的粗品提纯为白色，杂质乙酸和琥珀酸的总含量大大降低，且使用的溶剂为75～85％乙醇水溶液，试剂温和，易回收，绿色无污染，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物提纯技术领域。更具体地，涉及一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法。
背景技术
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)通常是用羟丙甲纤维素在冰乙酸、无水乙酸钠、乙酸酐和丁二酸酐进行酰化反应后在水中沉析制备得到，由于其具有特殊的PH敏感性，在酸性极低的胃部环境中保持完整，当药物到达肠部时迅速释放，所以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以作为肠溶性包衣材料。但现有的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯颜色都偏淡黄色或黄色，证明其还含有大量的杂质，杂质的存在会使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量及疗效受到影响，若含有的杂质对人体具有强烈的副作用，那还会影响人类身体健康，因此，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为肠溶性包衣材料的应用受限。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯杂质较多的原因是因为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的分子量较大，难以溶解过滤，且结构中含有乙酰基、琥珀酰基、甲氧基、羟丙氧基，这些基团的存在使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯容易发生水解或酯化，上述这些问题都导致醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯纯化困难，而标准中对醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的黏度(2.4～3.6mPa·s)和各基团含量(乙酰基(5.0％～9.0％)、琥珀酰基(14.0％～18.0％)、甲氧基(20.0％～24.0％)、羟丙氧基(5.0％～9.0％)、乙酸和琥珀酸总量(≤1.0％))具有严格要求，因此，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化成了困扰研究学者们的一大难题。如中国专利申请公开了一种纤维素类固体肠溶包衣材料的沉析改进方法，其虽然在一定程度上降低了产品中游离酸的含量，但其在纯化过程中使用了双氧水，双氧水为强氧化剂，具有一定腐蚀性，在操作过程中存在一定的安全隐患，且产品中杂质仍较多，如游离酸(乙酸和琥珀酸)的含量仍有0.34％，颜色仍然为黄色，纯化效果需要进一步提高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯使用的纯化试剂中含有强氧化性物质、纯化效果不好的缺陷和不足，提供一种纯化效果好，能使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的颜色由黄色变为白色，且选用的试剂易回收利用。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法，包括如下步骤：
将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品溶解到75～85％乙醇水溶液中得溶液A，将溶液A先加入到0～5摄氏度冷水中析出，再升温至15～30摄氏度除杂，后处理即得。
申请人研究发现，只有采用浓度为75～85％的乙醇水溶液对醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯进行纯化，当乙醇水溶液浓度低于75％或高于85％时，对醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化效果并不好，不仅纯化后其他杂质(如甲氧基)含量不符合标准，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的颜色仍然为黄色或淡黄色。
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解后先滴加进0～5摄氏度冷水中，可以使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在0～5摄氏度的冷水中析出晶体，析出的晶体不溶于水，再对冷水进行加热，可进一步除去溶于水的杂质，从而提高纯化效果和产率，若直接加入到温水中，没有经过析出晶体的步骤，部分醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯会溶于水中，难以全部析出，导致产品收率降低。
优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品与75～85％乙醇水溶液的添加量之比为1g：(5～10)ml。
优选地，所述乙醇水溶液的浓度为78～82％。
优选地，所述析出的方法为搅拌、超声或震荡。
优选地，所述析出的时间为0.5～1.5小时。
优选地，所述冷水与溶液A的体积比为6～12：1。
优选地，所述溶液A加入的方式为滴加。
优选地，所述升温后的温度为18～28摄氏度。
优选地，所述后处理的方法包括一次过滤，对湿品打浆、二次过滤、对固体干燥。
优选地，所述打浆过程中所用水与乙醇水溶液的体积比为2～4：1。
优选地，所述打浆的时间为3～5小时。
本发明具有以下有益效果：
本发明将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品溶解到75～85％乙醇水溶液中，将其先加入到冷水中析出再升温除杂的纯化方法，使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品的颜色得到明显改善，将黄色的粗品提纯为白色，杂质乙酸和琥珀酸的总含量大大降低，且使用的溶剂为75～85％乙醇水溶液，试剂温和，易回收，绿色无污染，适合大规模生产。
附图说明
图1为实施例1～3及对比例1～4纯化前醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品的图片。
图2为采用实施例1方法纯化后醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的图片。
图3为采用对比例1方法纯化后醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的图片。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品，购自乳源东阳光药业有限公司。
80％乙醇水溶液，将80ml乙醇与20ml去离子水混匀即得。
75％乙醇水溶液，将75ml乙醇与25ml去离子水混匀即得。
85％乙醇水溶液，将85ml乙醇与15ml去离子水混匀即得。
50％乙醇水溶液，将50ml乙醇与50ml去离子水混匀即得。
90％甲醇水溶液，将90ml甲醇与10ml去离子水混匀即得。
丙酮，分析纯，购自广东琪康实业发展有限公司。
冰乙酸，分析纯，购自广州泰翔石化科技有限公司。
实施例1醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯粗品(未纯化之前醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品的外观图片如图1)、100毫升80％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到17.0g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率85％。
实施例2醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、150毫升80％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.5g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率82.5％。
实施例3醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、
200毫升80％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.1g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率80.5％。
实施例4醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、
200毫升80％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在5摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯。
实施例5醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、
200毫升75％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯。
实施例6醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、
200毫升85％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯。
实施例1～实施例3纯化后各杂质的含量及外观状态如表1所示。
表1实施例1～实施例3纯化方法中各杂质的含量及外观状态
| 主要指标 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 黏度(2.4～3.6mPa·s) | 3.5mPa·s | 3.4mPa·s | 3.2mPa·s |
| 干燥失重(≤5.0％) | 1.1％ | 0.8％ | 0.6％ |
| 乙酰基(5.0％～9.0％) | 8.0％ | 7.7％ | 8.0％ |
| 琥珀酰基(14.0％～18.0％) | 17.0％ | 16.6％ | 16.9％ |
| 甲氧基(20.0％～24.0％) | 21.2％ | 21.1％ | 20.6％ |
| 羟丙氧基(5.0％～9.0％) | 6.0％ | 6.1％ | 6.1％ |
| 乙酸和琥珀酸总量(≤1.0％) | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 外观 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
如表1所示：采用实施例1～实施例3的方法纯化之后，乙酰基、琥珀酰基、甲氧基、羟丙氧基的含量均符合标准要求，乙酸和琥珀酸总量甚至未检出，大大提高了醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品的纯度，且纯化后，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的颜色由原来的黄色变成了白色，证明本发明的传化方法不仅可以降低醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品中杂质的含量，还能显著改善其颜色(实施例1纯化后的图片如图2，实施例2和实施例3的颜色与实施例1一致，均为白色粉末)。
采用实施例4～实施例6的方法纯化后，乙酰基、琥珀酰基、甲氧基、羟丙氧基、乙酸和琥珀酸总量的含量也均符合标准要求，颜色为白色粉末，在此不一一列举。
对比例1醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、100毫升50％乙醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.1g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率79.1％。
与实施例1的区别仅在于，将80％乙醇水溶液替换为50％乙醇水溶液，其余试剂、条件、参数均与实施例1一致。
对比例2醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、100毫升丙酮，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.1g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率79.5％。
与实施例1的区别仅在于，将80％乙醇水溶液替换为丙酮，其余试剂、条件、参数均与实施例1一致。
对比例3醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、100毫升冰乙酸，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.8g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率84％。
与实施例1的区别仅在于，将80％乙醇水溶液替换为冰乙酸，其余试剂、条件、参数均与实施例1一致。
对比例4醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的纯化
向反应瓶中加入20.0g外观呈淡黄色的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品、120毫升90％甲醇水溶液，搅拌至完全溶解得溶液A，向另一个反应瓶中加入1200毫升冷水，水温控制在0摄氏度，将溶液A滴加进冷水中，滴加完毕后升温至15摄氏度计时搅拌1小时后过滤，湿品用400毫升水打浆4小时后过滤，将固体干燥，得到16.1g醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，收率79.5％。
与实施例1的区别仅在于，将80％乙醇水溶液替换为90％甲醇水溶液，其余试剂、条件、参数均与实施例1一致。
对比例1～对比例4纯化后各杂质的含量及外观状态如表2所示。
表2对比例1～对比例4纯化方法中各杂质的含量及外观状态
如表2所示：采用对比例1～对比例4的方法纯化后，醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的颜色依旧为黄色，不能将其纯化为白色(对比例1纯化后如图3，对比例2～4也均为淡黄色，在此不一一列举)。且采用对比例1的方法进行纯化，醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯中甲氧基的含量为29.7％，不符合醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的质量标准；采用对比例2的方法进行纯化，醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯中甲氧基的含量为29.4％，不符合醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的质量标准；采用对比例3的方法进行纯化，醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯中乙酰基的含量为12.5％，琥珀酰基的含量为6.9％，甲氧基的含量为25.8％，不符合醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的质量标准；采用对比例4的方法进行纯化，醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯中甲氧基的含量为29.2％，不符合醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯的质量标准。
由上可知，采用对比例的方法进行纯化不能获得纯度较好、白色的醋酸羟丙基纤维性琥珀酸酯，所得产品均不合格。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品溶解到75~85%乙醇水溶液中得溶液A，将溶液A先加入到0~5摄氏度冷水中析出，再升温至15~30摄氏度除杂，后处理即得；
所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粗品与75~85%乙醇水溶液的添加量之比为1g：（5~10）ml；
所述后处理的步骤包括一次过滤，对湿品打浆、二次过滤、对固体干燥。
2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述乙醇水溶液的浓度为78~82%。
3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述析出的方法为搅拌、超声或震荡。
4.根据权利要求3所述纯化方法，其特征在于，所述析出的时间为0.5~1.5小时。
5.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述冷水与溶液A的体积比为6~12:1。
6.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述溶液A加入的方式为滴加。
7.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述升温后的温度为18~28摄氏度。
8. 根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，所述打浆的时间为3 ~ 5小时。
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